2023年に銅イオンと腎線維症のメカニズムに関する研究が進展
Feb 21, 2024
慢性腎臓病 (CKD) は、さまざまな原因によって 3 か月以上続く腎臓の構造または機能の異常です。 原因に関係なく、CKD は進行性のネフロン喪失、微小血管損傷、再生能力の低下、炎症、酸化ストレス、代謝変化を特徴とし、最終的には腎不全や末期腎疾患につながります。 疫学調査によると、1990 年から 2019 年にかけて、CKD の有病率は 6.7% から 10.6% に大幅に増加しました。 このうち、CKD患者の10～15％は末期腎不全に進行し、生涯透析治療が必要となり、社会や家族に多大な被害をもたらした。 重い荷物をもたらします[1-2]。 腎線維症は CKD の一般的な病理学的特徴であり、最終的な症状です。 その形態学的特徴には、糸球体硬化症、尿細管萎縮、間質性慢性炎症、および瘢痕形成が含まれます。 コラーゲンをはじめとする細胞外マトリックス成分の過剰な沈着によって引き起こされます。 【2～3】へ。 腎線維症に関する研究は、CKD 研究において常に注目を集めており、毎年 50% 以上の研究が腎線維症に焦点を当てています。
銅は生物にとって必須の微量金属元素です。 酵素の補因子または構造成分として、細胞フリーラジカル消去、結合組織合成、色素形成、免疫調節、ニューロメジン合成などのさまざまな生命活動に関与します [4 ~ 5]。 銅には、体内での厳密な吸収、分布、代謝メカニズムがあります。 細胞外銅イオンは Cu (II) の形で存在し、二価金属トランスポーター 1 に直接結合できますが、これらの銅イオンは細胞によって直接利用することができません [6]。 一般に、異なる細胞タイプでも同様の銅取り込み経路があると考えられています。 ヒト前立腺 6- 膜貫通上皮抗原 2 および 3 の 2 つのレダクターゼは、哺乳動物細胞の表面にある Cu (II) を Cu (I) に還元する役割を果たします。 ）[7]。 その後、Cu(Ⅰ)は銅トランスポーター1(CTR1)に結合して細胞内に輸送されます。
銅イオンを細胞内小器官に輸送する 3 つの主要なタンパク質: (1) スーパーオキシド ジスムターゼ 1 銅シャペロン。銅を SOD1 に輸送できます。 (2) シトクロム c オキシダーゼ銅シャペロン (COX17)、細胞質とミトコンドリアの間を往復し、2 つの経路で銅をシトクロム オキシダーゼに輸送します。 1つは銅イオンをシトクロムオキシダーゼ欠損タンパク質1または2に輸送し、両方のタンパク質はミトコンドリアの内膜に位置し、銅イオンをシトクロムCオキシダーゼサブユニット2の銅A部位に輸送します。 もう一方は、シトクロム c オキシダーゼ アセンブリ タンパク質であるシトクロム c に転移します。オキシダーゼ アセンブリ タンパク質は、銅イオンをシトクロム c オキシダーゼ サブユニット 1 の銅 B 部位に送達することができます [8]。 研究により、銅イオンを細胞質からミトコンドリアに輸送するタンパク質は未確認の銅アニオンタンパク質であることが報告されています[9]。 (3) 銅トランスポーター抗酸化タンパク質 1 は、CTR1 によって送達された銅イオンを受け取り、ゴルジ体に輸送することができます。 ゴルジに入った銅イオンは、銅イオン輸送ATPアーゼペプチドおよび主にチロシナーゼ[10]およびスーパーオキシドジスムターゼ3[11]、LOX[12]を含む銅イオン輸送ATPアーゼペプチドを介して、ゴルジ内にある銅酵素に銅を提供します。細胞内に銅イオンが多すぎる場合、銅イオン輸送ATPアーゼペプチド/銅イオン輸送ATPアーゼペプチドは細胞膜に移動して、過剰な銅イオンを細胞から排出し、細胞内の銅恒常性を維持することができます[13]。
銅イオンは、さまざまな臓器における線維症の発生と進行に関係しています。 さまざまな臓器の線維化において、組織の銅イオンが増加します。 王ら。 は、銅イオンの過剰負荷がミトコンドリアの活性酸素種の生成を引き起こし、線維症関連遺伝子の発現と筋線維芽細胞の分化を促進することを発見しました[14]。 心筋細胞のミトコンドリアにおける銅の蓄積は、ミトコンドリア損傷、チトクロム c 放出、および細胞アポトーシスを誘発し、さらに心臓損傷を引き起こし、心臓線維症を悪化させます [15]。 ウィルソン病では、銅イオンがミトコンドリアに異常に蓄積します。 銅キレート剤のペニシラミンまたはメサネクチンを使用すると、ミトコンドリアの構造と機能が大幅に改善され、肝線維化が軽減されます[16]。 腎不全患者では血漿銅イオンが大幅に増加しており、腎機能が低下すると銅イオンが体内にある程度蓄積されることが示されています[17]。 同様に、ラット糖尿病モデルでは、選択的二価銅イオンキレート剤を使用すると、異常なトランスフォーミング成長因子 1 (TGF- 1) の活性化を阻害し、腎線維症を改善できます [18]。 しかし、銅イオンが腎機能障害や腎線維化を引き起こすメカニズムは不明です。
私たちの研究グループの研究は、主に腎線維症における銅イオンの役割とその関連経路に焦点を当てています。 以前の研究では、腎不全患者では血漿銅イオンが大幅に増加していることが判明しており、腎機能が低下すると銅イオンが体内にある程度蓄積されることが示されています[17]。 私たちはこれについて予備調査を実施しました。 私たちは、片側性尿管閉塞によって引き起こされる腎線維症のラットモデルにおいて、腎臓組織内の銅含有量が大幅に増加していることを発見しました。 CTR1 の発現は、線維症モデルと腎線維症患者の腎臓組織の両方で増加しました。 同様の結果が、TGF- 1-処理した尿細管上皮細胞および線維芽細胞でも見られました。 機構的には、CTR1 の上方制御は TGF- 1- Smad3 シグナル伝達経路に依存しており、クロマチン免疫沈降の結果からも、Smad が腎線維芽細胞の CTR1 プロモーターに結合できることが証明されました。 CTR1 の上昇により、銅の細胞内流入が増加します。 細胞内銅イオンの上昇はリシルオキシダーゼ (LOX) を活性化し、コラーゲンとエラスチンの架橋結合を強化し、それによって腎線維症を促進します。 銅イオンキレート剤テトラチオモリブデン酸アンモニウムを使用するか、CTR1 を下方制御して細胞内銅イオンを減少させると、片側尿管閉塞によって誘発される腎線維症を改善し、TGF- 1 によって誘発される腎線維芽細胞の活性化を阻害できます。 要約すると、細胞内の銅の蓄積は LOX を活性化し、コラーゲンとエラスチンの架橋を促進し、腎線維症の増加につながります。 細胞内銅過剰の抑制は、腎線維症を軽減する潜在的な方法である可能性があります [5]。 しかし、腎線維症では細胞内の銅イオンの分布は不明です。
2022 年 3 月 17 日、ある研究者が銅の死に関する研究論文を一流の国際学術誌サイエンスに発表しました [19]。 この研究は、銅依存性細胞死が既知の細胞死メカニズムとは異なる新しいタイプの細胞死であることをヒト細胞で確認しました。 既知の細胞死方法 (アポトーシス、パイロトーシス、フェロトーシスなど) がブロックされたり、壊死したりした場合でも、銅イオンは依然として細胞死を誘導する可能性があります。 研究チームはこの細胞死の方法を「銅死」と名付けました。 研究チームはさらに、銅の死のメカニズムを明らかにしました。 この銅依存性の細胞死は、ミトコンドリア呼吸におけるトリカルボン酸回路の脂肪酸アシル化成分への銅イオンの直接結合によって起こり、脂肪酸アシル化タンパク質の凝集を引き起こし、その後、鉄硫黄クラスタータンパク質が下方制御され、タンパク質毒性を引き起こします。ストレスが発生し、最終的には細胞死が起こります。
ミトコンドリアは重要な銅の貯蔵庫であるだけでなく、細胞内の銅を利用する主要な細胞小器官でもあります。 なぜなら、尿細管細胞は体液と酸塩基のバランスを維持するために大量のATPを必要とするからです。 したがって、腎臓にはミトコンドリアが豊富にあります。 これまでの研究では、アポトーシスを起こした尿細管上皮細胞がパラクリン前線維化因子または免疫応答を介して腎線維化を促進する可能性があることが示されています。 アポトーシスは内因性経路と外因性経路に分けられ、ミトコンドリアは細胞の内因性アポトーシスプロセスにおいて中心的な役割を果たします。 腎尿細管上皮細胞のミトコンドリアにおける銅過剰と、ミトコンドリア機能、細胞アポトーシス、腎線維症との関係は報告されていません。 ミトコンドリアにおける銅の恒常性の役割と調節機構を解明する必要がある。
私たちが最近発表した研究では、銅イオンの蓄積がミトコンドリア呼吸鎖複合体 IV の活性に影響を及ぼし、細胞損傷を引き起こし、腎線維症を悪化させることが証明されています [20]。 ミトコンドリア構造は、TM キレーターによる治療後に改善できます。 この研究は、ミトコンドリア内の銅イオン過負荷によって媒介されるミトコンドリア損傷に焦点を当てており、線維化条件下でのミトコンドリア内の銅イオンの蓄積が、呼吸器官の活動を阻害することによってミトコンドリアの構造的および機能的損傷、細胞アポトーシス、および腎線維化に関与する具体的なメカニズムを解明しています。チェーンコンプレックス IV. 分子機構。 同時に、この研究は、ミトコンドリア内の過負荷の軽減における高発現銅輸送体 COX17 の重要な役割を調査し、腎線維症の初期代償機構の理解を広げます。
銅イオンの増加はさまざまな形や程度の細胞損傷を引き起こす可能性がありますが、細胞の適度な銅死が線維芽細胞の活性化を阻害することで肺線維症を軽減できることが研究で証明されていることに注目する価値があります[21]。 したがって、銅イオン過剰と腎線維症との関係と影響メカニズムは、さらに調査する価値があります。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケは、腎臓病を含むさまざまな健康状態の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 これは、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物であるCistanche desserticolaの乾燥した茎に由来します。 シスタンケの主な有効成分はフェニルエタノイド配糖体、エキナコシド、アクテオシドであり、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態です。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
