神経変性疾患におけるコネキシンの役割 (総説)
Apr 25, 2023
概要
神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などの進行性の神経変性を特徴とする神経疾患です。 これらの疾患によって引き起こされるニューロンの損傷は、グリア内のコネキシンの異常な変化に関連している可能性があります。
アルツハイマー病およびパーキンソン病に対するカンクサ抽出物をクリックしてください
これらの変化により、グリアはニューロンを支持および保護する能力を失い、ニューロン周囲のイオンや代謝産物（カルシウムイオン、グルタミン酸、ATPなど）のレベルの異常な増加を引き起こす可能性があります。 これらのプロセスは最終的にニューロン死につながります。 この総説では、コネキシンの異常な発現と神経変性疾患におけるその主な役割を調査しました。
1 はじめに
神経変性疾患は、筋骨格痛、慢性身体痛（中枢または内臓）、変動関連痛、口腔顔面痛、神経根痛などの痛みに関連した症候群や症状を引き起こす可能性があり、世界中で大きな医療負担となっています。 神経変性疾患の有病率と発生率は年齢とともに増加します (1～3)。
したがって、神経変性疾患の患者を助け、苦痛を軽減する効果的な治療計画が必要です。 中枢神経系はニューロンとグリア細胞で構成されています。 グリア細胞には、アストロ サイト、ミクログリア、稀突起膠細胞が含まれます (4)。 グリアはニューロンの支持細胞とみなされており、グリア細胞は中枢神経系上のニューロン損傷やその他の損傷などの病理学的刺激によって活性化される可能性があります。
これらのプロセス中に、Ca2 プラスやグルタミン酸などのイオンや代謝産物が放出され、ニューロンの活動に悪影響を及ぼします (5-7)。 コネキシンはグリア細胞およびニューロンで発現され、神経細胞の表現型の性質に応じてコネキシン、パネキシン、イネキシンなどのさまざまなタイプのこのタンパク質が存在します (5、8、9)。
コネキシンはギャップ結合を形成することができます。 これらのタンパク質は脊椎動物と無脊椎動物で異なります。 脊椎動物では、ギャップ結合タンパク質はコネキシンと呼ばれますが、無脊椎動物のギャップ結合タンパク質はイネキシンと呼ばれます(10)。 コネキシンは、ヘミチャネルとギャップ結合で構成されるタンパク質です (9)。 それは人体の生理学的状態と病理学的状態の両方において重要な役割を果たします。
さらに、コネキシンは、細胞損傷（機械的刺激）、pH およびイオン濃度の変化、虚血の誘発などの病理学的状態に反応して開きます (11,12)。 ヘミチャネルが開くと、小分子が細胞内部から細胞外空間に放出され、そこで炎症誘発性および細胞死促進性メンバーのシグナル伝達に関与します(13,14)。 神経細胞の損傷と死は、神経変性疾患の病理学的特徴です。 コネキシンと神経損傷との間の潜在的な関連性を考慮して、本レビューは神経変性疾患におけるコネキシンの役割に焦点を当てた。
2. ギャップ結合とヘミチャネルを介したコミュニケーションの役割
In the human genome, >多重遺伝子コネキシンファミリーには 20 のコネキシンメンバーが存在します (15)。 コネキシンは、Cx43、Cx30、Cx36、Cx45、Cx50 のように、kDa 単位の分子量に従って名前が付けられます。 コネキシンは、4 つのらせん膜貫通ドメインと 2 つの細胞外ループ (図 1) で構成されており (図 1)、これらはファミリー メンバー間で高度に保存されています (9)。 N 末端と C 末端、および細胞内ループは細胞質にあります (16)。
コネキシンは、コネクソンまたはヘミチャネル（コネキシン六量体）にオリゴマー化されます。 ヘミチャネルは互いにドッキングしてギャップ結合チャネル (17-19) を形成します。 体が適切に機能するには細胞コミュニケーションが必要です。 その結果、いくつかの通信メカニズムが開発されました。 ギャップ結合は、細胞間の最も直接的かつ最速の通信チャネルです (16,20)。
ギャップ結合チャネルの開閉は、コネキシン、細胞内 Ca2+ レベル、pH の変化、リン酸化および脱リン酸化反応などのさまざまな機構によって制御されます (10)。 ギャップ結合は細胞間の小分子とイオンの拡散を媒介し、細胞の増殖と発達、神経細胞間のシグナル伝達、ホルモン分泌などの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします (9,21)。
ギャップ結合は、隣接する細胞間の電気的結合および代謝的結合を促進し、隣接する細胞間の情報伝達に寄与します (21)。 電気的結合は、興奮性組織、特に心臓において重要です。 細胞間の電流の移動は、ギャップ結合チャネル(22)を介して行われます。 ギャップ結合は受容体を認識する必要がなく、化学シナプスよりも速くシグナルを伝達できます。 これにより、複数のニューロンが同時に活性化されるため、ギャップ結合が豊富になり、逃避機構などの迅速な応答を必要とする機構を活性化することができます(20,23)。
ギャップ結合とは対照的に、ヘミチャネルの構造と機能に関する情報は比較的限られています。 細胞膜上のヘミチャネルは一般に閉じていますが、細胞外 Ca2+ 濃度の低下、膜の脱分極、機械的膜ストレス、代謝阻害などの病理学的条件下では開くことがあります (24-26)。 さらに、以前の研究では、細胞内 ATP がヘミチャネルを介して放出されることが示されています (27-29)。
細胞内 ATP の放出は、主要なエネルギー源、シナプス伝達の調節、翻訳後修飾、補因子代謝などの幅広い生理学的プロセスに関連しています (30,31)。 特定の神経変性疾患では、ニューロンの死滅と損傷がヘミチャネルのコネキシンの開口に直接関連している可能性があります。 たとえば、パーキンソン病 (PD) では、シヌクレインはコネキシン ヘミチャネルの開口を誘導します (32)。
高レベルのヘミチャネル活性により、ニューロンは活性酸素の生成によって引き起こされる損傷に対してより敏感になります(33)。 ヘミチャネル活性化の有害な影響は、長期にわたる Ca2+ 流入に関連しており、Ca2+ 依存性加水分解酵素の活性化と ATP の枯渇につながります (34)。
3. PDにおけるコネキシンの役割
PD は一般的な神経変性疾患であり、1817 年に英国の医師ジェームス・パーキンソンによって初めて詳細に説明されました (35)。 2001年から2014年の間、40歳以上の女性におけるPDの全体的な発生率は100人あたり37.55人、000人/年、40歳以上の男性では61.21人でした。 、ヨーロッパ、北アメリカ、オーストラリア、南アメリカで (36)。
PD の病変は主に黒質に位置し、ドーパミン作動性ニューロンの変性により発生します (37,38)。 ドーパミンは線条体に作用し、視床下核、淡蒼球、皮質に直接作用します。 PD はこれらの領域でのドーパミン入力の喪失に関連しており、これによりこれらの核の異常発火が引き起こされる可能性があります (39)。
ドーパミンは、直接経路と間接経路の有棘突起ニューロンの興奮性を示差的に調節します。 直接経路におけるドーパミン 1 (D1) 受容体の活性化は興奮性シナプスの増強を促進しますが、間接経路における D2 受容体の活性化は興奮性シナプスの抑制を促進します (40)。
したがって、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性は、淡蒼球内部と黒網状質の過剰な興奮を引き起こし、その後視床の活動を抑制し、大脳皮質への視床の興奮性投射を減少させ、PD を引き起こします (41,42)。 ）。 ‑シヌクレインのミスフォールディングと凝集は、PD 症例の大部分と密接に関連しているようです (43)。 ‑シヌクレインはアストロサイトの反応性を誘導し、アストロサイトのシナプス容量を増加させることができます(44)。
ギャップ結合は、扁桃体、海馬、小脳などのいくつかの脳領域におけるニューロン活動の同期を仲介します (45,46)。 アストロサイト間には豊富なギャップ結合が存在し、アストロサイトはニューロンの支持細胞とみなされ、ニューロンの活動、シナプス伝達および可塑性を調節することができます。
これらの生物学的プロセスは、脳生理学研究においてかなりの注目を集めている(47)。 神経星状細胞のシグナル機能不全は、神経因性疼痛やPDなどのさまざまな神経疾患や神経変性疾患の発症に関連しています(48-50)。 アストロサイトとニューロンの間のギャップ結合の変化または脱共役は、カリウムイオンまたはグルタミン酸の過剰な放出につながります(51)。
前述したように、-シヌクレインはアストロ サイトのシナプス容量を増加させます (44)。 受容体シグナルの認識は必要ないため、アストロサイトまたはニューロンアストロサイト間の電気シナプスは化学シナプスよりも速く伝導します(52)。 ‑シヌクレインのレベルが増加すると、電気シナプスの伝導とニューロンの同期活動が増加し、その結果、PD が発症します (53,54)。
ニューロンの死は、PD の重要な病理学的メカニズムです (55)。 ロテノンによって誘導されたラット PD モデルでは、ドーパミン ニューロンまたはその末端領域を含む大脳基底核領域でアストロ サイト マーカー Cx43 の発現レベルが大幅に増加することが報告されています (32)。 ‑シヌクレインは、PD マウスの大脳皮質におけるアストロ サイト Cx43 ヘミチャネルの開口の誘導に寄与し、アストロ サイトにおける ATP とグルタミン酸の放出を活性化します (56,57)。 Cx32 ヘミチャネルは、ミクログリアから放出されるグルタミン酸のもう 1 つの供給源です (58)。
大量のグルタミン酸の放出は神経興奮毒性を誘発し、ニューロン死につながります(38,59)。 さらに、シヌクレインは Cx32 に結合し、その翻訳後修飾を強化します。 これは、-シヌクレインが Cx32 に結合することによってドーパミン作動性ニューロンのギャップ結合を調節していることを示しています (60)。 したがって、グルタミン酸の放出における Cx43 と Cx32 の関与は、それらが PD において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
さらに、以前の研究では、-シヌクレイン オリゴマーの Cx32 への結合が、ニューロンおよび希突起膠細胞におけるタンパク質の取り込みと輸送を促進することがわかっています (61)。 したがって、Cx43 および Cx32 は、PD の治療介入の新規標的と考えられる可能性があります。 メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) は、黒質のドーパミン作動性ニューロンを破壊し、PD を誘発する効果的な神経毒です (62)。
以前の研究では、MPTP で治療したマウスでは Cx30 の発現レベルが上方制御される一方、Cx30 発現のノックアウトにより MPTP 誘発性のドーパミン作動性ニューロンの喪失が促進されることが実証されました (63)。 合計で 2 つの異なるタイプの反応性星状膠細胞が同定されており、それらは有害な A1 と保護的な A2 と呼ばれています (64)。 以前の研究では、MPTP マウスモデルにおいて Cx30 の欠損により防御 A2 レベルが低下することが示されています (63,65)。 したがって、A2の保護にCx30が必要であるという事実に基づいて、Cx30はアストロサイトをPDの発症から保護する可能性があります。
4. アルツハイマー病（AD）におけるコネキシンの役割
アミロイド (A) タンパク質の沈着と脳ニューロンの喪失によって形成される神経斑は、AD 病状の兆候と考えられています。 神経症性プラークは、AD の最も独特な病理学的特徴です (66)。 アミロイド仮説は、A が脳内で形成され、細胞内カルシウム濃度の増加などの病理学的影響を引き起こし、直接的または間接的にニューロン死につながることを示唆しています (67)。
A は脳の老化の原因ではなく結果であるため、ミトコンドリア カスケード仮説は、A が脳の老化の兆候であることを示唆しています。 アルツハイマー病の発症中に、アミロイド前駆体タンパク質の発現とプロセシング、および A タンパク質の蓄積がミトコンドリア機能の影響を受けることが提案されています (68)。 コネキシンは、正常な記憶、学習、認知機能において重要な役割を果たします (69,70)。
アルツハイマー病におけるコネキシンの役割は広く注目されています。 以前の研究では、APP/PS1 マウス モデルからのサンプルでは、アストロ サイトの Cx43 および Cx30 の発現レベルが A プラーク付近で増加していることが示されています (71,72)。 アルツハイマー病の発症におけるコネキシンの関与は、ミトコンドリアの機能不全および活性酸素種の生成と関連しています。 人間の脳は体重の 2% しか占めていませんが、他の臓器よりも酸化ストレスの影響を受けやすくなっています (73,74)。
酸化ストレスは、AD の発症に関与する重要なメカニズムです。 脳内の酸化還元不均衡は、高レベルの多価不飽和脂肪酸と少量のグルタチオン (GSH) を含むニューロンの酸化ストレスに対する感受性を高めます (75,76)。 GSH は、脳細胞による過酸化物の処理と、活性酸素種によって誘発される細胞損傷からの保護に関与しています (77)。
反応性星状膠細胞の増殖を含む脳領域の GSH 含有量は、ニューロンを含む脳領域の GSH 含有量と比較して高くなります (78)。 星状細胞における GSH の放出は、神経細胞の GSH の合成と脳内の酸化状態に特定の影響を及ぼします。 具体的な影響としては、神経保護作用のある GSH の減少、ニューロンのエネルギーと酸化還元の不均衡、その他の影響が挙げられます (79)。
ニューロンによる GSH 合成が不十分な場合、酸化ストレスと年齢依存性のニューロン変性が発生します (80)。 ニューロンの GSH 合成の量は星状細胞よりも低いですが、酸化ストレスにより GSH の量が大幅に増加します (81)。 GSH はコネキシン ヘミチャネルから放出されることが報告されています (82)。 以前の研究では、A がグリアとニューロンのヘミチャネル活性を増加させることも判明しました (83)。
したがって、A は GSH の放出を刺激するだけでなく、コネキシン ヘミチャネルの活性を高めることによってグルタミン酸と一緒に GSH の放出も増加させます。 前述したように、グルタミン酸が大量に蓄積すると興奮毒性が引き起こされます。
5. 筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるコネキシンの役割
ALS は、上部ニューロンと下部ニューロンの変性を引き起こす神経変性疾患です。 その発症は筋力低下や筋肉のけいれんなどの軽度の症状を特徴とし、最終的には麻痺や死に至る(84)。 ALSの素因はまだ不明です。 遺伝子変異、興奮毒性、酸化ストレスなどのいくつかの病理学的原因が、既存の研究に基づいて特定されています(85-87)。
これらのプロセスの大部分は、Ca2 と恒常性の不均衡を伴います (88)。 さらに、ミスフォールドタンパク質の蓄積と神経炎症も ALS の一般的な特徴です (89)。 神経炎症は、ALS 患者および ALS マウスモデルの脳幹および脊髄で発生する可能性があります。
また、多数の活性化された星状細胞およびミクログリアの蓄積も伴います (90)。 アストロサイトとミクログリアはニューロンの変性に寄与し、グリア細胞間のギャップ結合とヘミチャネルを介してこの効果を発揮します(91)。 ALS患者およびマウスモデルではCx43の発現レベルが増加しており、これが運動ニューロンの変性に寄与していることが以前に示されている(92)。
大量の ATP が Cx43 を介してアストロサイトから放出されます。 その後、ATP は P2X 受容体に結合し、カルシウムシグナル伝達を増加させます (93)。 ATP による刺激の前に、星状膠細胞を Cx43 模倣ペプチド Gap26 とインキュベートすると、カルシウムシグナルが減少します (92)。 これは、Cx43 ギャップ結合とヘミチャネルがカルシウムシグナルの伝達に寄与していることを示しています。 Cx43 の異常な発現は、カルシウムシグナルの異常な伝達を引き起こします。
細胞内 Ca2+ レベルの変化は、ニューロンを含むさまざまな種類の細胞におけるニューロンの遊走と分化、シナプス形成、シナプス可塑性などの基本的な細胞機能の調節において顕著な役割を果たします (94)。 ニューロンでは、Ca2plus は脱分極シグナルの伝達にも関与します。 Ca2+ レベルの変化は、神経変性において重要な役割を果たします (95)。
したがって、Cx43 ギャップ結合とヘミチャネル媒介カルシウムシグナル伝達は、ALS において重要な役割を果たします。 さらに、ALS では脊髄ニューロン上の Cx36 発現の遅延減少が見出されています。 Cx36 発現は、後期 ALS (神経変性がすでに起こっているとき) では下方制御されます (96)。
このダウンレギュレーションの遅れの理由は、Cx36 発現ニューロンの一次および二次死である可能性があります (96,97)。 ニューロンのこの部分は、ニューロン全体の損傷の構成要素です。 Cx36 ギャップ結合チャネル遮断薬の投与は、ALS 関連のニューロン死を防ぎます (96)。 したがって、Cx36 は将来の ALS 治療の重要なターゲットでもあります。
6. ハンチントン病 (HD) におけるコネキシンの役割
1872 年、ジョージ ハンティントンは、現在 HD として知られている遺伝性舞踏病に関する報告書を書きました (98)。 しかし、舞踏病はこの病気にみられる唯一のジスキネジアの特徴ではありません。 HD は、舞踏病や顔、胴体、四肢の急速な不随意運動など、一連のジスキネジアの特徴を引き起こす可能性があります (99,100)。
以前の研究では、HD 患者の脳の大脳基底核の尾状核と淡蒼球で神経細胞死が最も顕著であることが実証されました (101)。 近年、神経系におけるグリア細胞の重要な役割についての認識が高まっていることが注目されています(102)。 グリア細胞とギャップ結合は、活動しているニューロンの周囲のカリウムイオンの緩衝と、グルタミン酸毒性からの神経の保護に関与しています(59)。
通常の条件下では、グルタミン酸の持続的な増加はニューロン内の N-メチル-D-アスパラギン酸受容体型グルタミン酸受容体に作用し、その結果、ニューロンの興奮毒性が引き起こされます (103)。 したがって、アストロサイト間のギャップ結合の異常は、HD における神経細胞死につながる可能性があります。 HD におけるコネキシンの役割を調査した研究はほとんどありません。
しかし、ある研究では、Cx43の発現が尾状核で異常に増加しているのに対し、HDの発症に伴ってCx43の密度が増加していることが実証されました(101)。 コネキシンギャップ結合の変化により、アストロサイトが正常なニューロン活動を維持できなくなり、これがHDにおけるニューロン死の要因となる可能性がある(101)。 したがって、HD におけるコネキシン ギャップ結合の重要な役割に基づいて、コネキシンは HD の病因と病因の研究において重要な追加物であると考えられる可能性があります。
7. 結論
神経変性疾患は、運動ニューロンの損傷と変性を伴います。 コネキシンのギャップ結合とヘミチャネルを阻害すると、イオンと代謝物の恒常性の悪影響からニューロンを保護できることが示されています。 神経変性疾患におけるコネキシンギャップ結合とヘミチャネルの役割を理解することは、神経変性疾患の潜在的な治療戦略の開発に新たな研究の方向性を提供する可能性があります。
シスタンケはアルツハイマー病とパーキンソン病をどのように治療しますか?
カンクサは、アルツハイマー病やパーキンソン病を含むさまざまな神経疾患の治療に中国医学で伝統的に使用されてきました。 現在の研究は、Cistancheがシナプス可塑性を改善し、酸化ストレスと炎症を軽減し、神経細胞の生存を促進することによって、これらの症状に利益をもたらす可能性があることを示唆しています。
ある研究では、カンカ抽出物を使用すると、海馬のシナプス可塑性が高まり、アルツハイマー病マウスの記憶力と学習能力が向上することが示されました。 別の研究では、Cistancheがパーキンソン病マウスの脳の酸化ストレス、炎症、細胞死を軽減し、運動と協調性の改善につながることが示唆されました。
レファレンセス
1 Checkoway H、Lundin JI、および Kelada SN: 神経変性疾患。 IARC Sci Publ: 407‑419、2011。
2. Blanchet PJ および Brefel-Courbon C: パーキンソン病における慢性疼痛と疼痛処理。 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200‑206、2018。
3. de Tommaso M、Arendt‑Nielsen L、Defrin R、Kunz M、Pickering G、Valeriani M: 神経変性疾患における疼痛評価。 行動ニューロル 2016: 2949358、2016。
4. Nayak D、Roth TL、McGavern DB: ミクログリアの発生と機能。 Annu Rev Immunol 32: 367‑402、2014。
5. Zuchero JB および Barres BA: 哺乳類の発生と疾患におけるグリア。 開発 142: 3805‑3809、2015。
6. Subhramanyam CS、Wang C、Hu Q、Dheen ST: 神経変性疾患におけるミクログリア媒介神経炎症。 Semin Cell Dev Biol 94: 112‑120、2019。
7. Skaper SD: ミクログリア上のイオン チャネル: 神経保護の治療標的。 CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44‑56、2011。 8. Rash JE、Yasumura T、Dudek FE、および Nagy JI: コネキシンの細胞特異的発現と、グリア細胞間およびニューロン間の制限されたギャップ結合結合の証拠。 J Neurosci 21: 1983～2000、2001。
9. Beyer EC および Berthoud VM: ギャップ結合遺伝子およびタンパク質ファミリー: コネキシン、インネキシン、およびパネキシン。 Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5‑8、2018。
10. Nielsen MS、Axelsen LN、Sorgen PL、Verma V、Delmar M、および Holstein-Rathlou NH: ギャップ接合。 Compr Physiol 2: 1981-2035、2012。
11. Gomes P、Srinivas SP、Van Driessche W、Vereecke J、および Himpens B: ATP は角膜内皮細胞のコネキシン ヘミチャネルを介して放出されます。 Invest Ospheremol Vis Sci 46: 1208‑1218、2005。
12. Li H、Liu TF、Lazrak A、Peracchia C、Goldberg GS、Lampe PD、および Johnson RG: 培養細胞の原形質膜におけるギャップ結合ヘミチャネルの特性と制御。 J Cell Biol 134: 1019‑1030、1996。
13. Rhett JM、Fann SA、Yost MJ: 異物反応の初期炎症事象におけるプリン作動性シグナル伝達: 人工インプラントおよび組織を実現する技術としての細胞外 ATP の調節。 組織工学パート B Rev 20: 392‑402、2014。
14. Rhett JM および Yeh ES: コネキシン ヘミチャネルが炎症反応の制御を通じて乳がんの進行を促進する可能性。 Int J Mol Sci 19: 1043、2018。
15. Merrifield PA および Laird DW: 骨格筋の発達と疾患におけるコネキシン。 Semin Cell Dev Biol 50: 67‑73、2016. 16. Hervé JC: ギャップ結合タンパク質によって形成される膜チャネル。 Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1‑4、2018。
17. Martins‑Marques T、Ribeiro‑Rodrigues T、Batista‑Almeida D、Aasen T、Kwak BR、および Girao H: 細胞間コミュニケーションを超えたコネキシン 43 の生物学的機能。 トレンド Cell Biol 29: 835‑847、2019。
18. Laird DW: ヒトの病気に関連する常染色体優性コネキシン-26 およびコネキシン-43 変異体のギャップを埋める。 J Biol Chem 283: 2997‑3001、2008。
19. Vinken M: コネキシンヘミチャネル: 毒性の新規メディエーター。 Arch Toxicol 89: 143‑145、2015。 20. Hervé JC および Derangeon M: ギャップ接合を介した細胞間通信。 細胞組織研究 352: 21‑31、2013。
21. Meda P: ギャップ結合タンパク質は内分泌機能の重要な推進力です。 Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124‑140、2018. 22. Harris AL: 電気結合とそのチャネル。 J Gen Physiol 150: 1606‑1639、2018。
23. Traub RD、Whittington MA、Gutiérrez R、および Draguhn A: 海馬ニューロン間の電気的結合: 主要な細胞ギャップ結合と介在ニューロン ギャップ結合の対照的な役割。 細胞組織研究 373: 671‑691、2018。
24. Srinivas M、Calderon DP、Kronengold J、および Verselis VK: 一価カチオンによるコネキシン ヘミチャネルの制御。 J Gen Physiol 127: 67‑75、2006。
25. Contreras JE、Sáez JC、Bukauskas FF、Bennett MV: コネキシン 43 (Cx43) ヘミチャネルのゲーティングと制御。 Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388‑11393、2003。
26. Quist AP、Rhee SK、Lin H、および Lal R: ギャップ結合ヘミチャネルの生理学的役割。 細胞外カルシウム依存性等浸透圧容積調節。 J Cell Biol 148: 1063‑1074、2000。
27. スタウト CE、コスタンチン JL、ナウス CC、およびチャールズ AC: コネキシン ヘミチャネルを介した ATP 放出を介した星状細胞における細胞間カルシウムシグナル伝達。 J Biol Chem 277: 10482‑10488、2002。
28. 樽野A：ATP放出チャネル。 Int J Mol Sci 19: 808、2018。
29. Xing L、Yang T、Cui S、およびChen G: アストロサイトのコネキシンヘミチャネル: CNS障害における役割。 Front Mol Neurosci 12: 23、2019。 30. Khakh BS: P2X 受容体とシナプスにおける ATP シグナル伝達の分子生理学。 Nat Rev Neurosci 2: 165‑174、2001。
31. Rogne P、Andersson D、Grundstrom C、Sauer‑Eriksson E、Linusson A、Wolf‑Watz M: カチオン-π相互作用による活性化構造変化の核形成。 生化学 58: 3408‑3412、2019。
32. Kawasaki A、Hayashi T、nakachi K、Trosko JE、Sughara K、Kotake Y および Ohta S: ロテノン誘発パーキンソン病モデルにおけるコネキシン 43 の調節。 神経科学 160: 61‑68、2009。
33. Sáez JC、Shalper KA、Retamal MA、Orellana JA、Shoji KF、および Bennett MV: 生細胞および死細胞におけるコネキシン ヘミチャネルを介した細胞膜透過性。 Exp Cell Res 316: 2377‑2389、2010。
34. Delvaeye T、Vandenabeele P、Bultynck G、Leybaert L、および Krysko DV: コネキシン チャネルの治療的標的化: 新しい見解と課題。 トレンド Mol Med 24: 1036‑1053、2018。
35. パーキンソン J: 震え麻痺に関するエッセイ。 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223‑236、Discussion 222、2002。
36. Hirsch L、Jette N、Frolkis A、Steeves T、および Pringsheim T: パーキンソン病の発生率: 体系的レビューとメタ分析。 神経疫学 46: 292‑300、2016。
37. Jankovic J: パーキンソン病: 臨床的特徴と診断。 J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368‑376、2008。
38. Maatouk L、Yi C、Carrillo‑de Sauvage MA、Companion AC、Hunot S、Ezan P、Hirsch EC、Koulakoff A、Pfrieger FW、Tronche F、他：アストロサイトのグルココルチコイド受容体は、コネキシンヘミチャネル活性を介して中脳のドーパミン神経変性を制御する。 細胞死は異なる 26: 580‑596、2019。
39. DeLong MR と Wichmann T: パーキンソン病における神経調節の標的としての大脳基底核回路。 JAMA Neurol 72: 1354‑1360、2015。
40. Gerfen CR と Surmeier DJ: ドーパミンによる線条体投影システムの調節。 Annu Rev Neurosci 34: 441‑466、2011。
41. ブリオワ J、スキーン NG、ハンセン TF、コーゲルマン LJA、ワトソン HJ、リュー Z; 精神医学ゲノミクスコンソーシアムの摂食障害ワーキンググループ。 国際頭痛遺伝学コンソーシアム; 23andMe調査チーム; Brueggeman L, et al: 脳の複雑な形質の根底にある細胞型の遺伝的同定により、パーキンソン病の病因についての洞察が得られます。 Nat Genet 52: 482‑493、2020。
42. Orieux G、Francois C、FégerJ、Yelnik J、Vila M、Ruberg M、Agid Y、および Hirsch EC: パーキンソン病のラットモデルにおける視床下核への興奮性筋膜傍および脚橋入力の代謝活性。 神経科学 97: 79-88、2000。
43. ハウザー RA: ‑パーキンソン病におけるシヌクレイン: 問題の核心に迫る。 ランセット ニューロール 14: 785‑786、2015。
44. DinizLP、MatiasI、AraujoAPB、GarciaMN、Barros‑Aragão FGQ、Alves‑Leon SV、de Souza JM、Foguel D、Figueiredo CP、Braga C、他: ‑シヌクレインオリゴマーは、TGF‑1シグナル伝達を介してアストロサイト誘導性のシナプス形成を増強するパーキンソン病モデルで。 J Neurochem 150: 138‑157、2019。
45. Singh‑Bains MK、Waldvogel HJ、およびFaull RL: ハンチントン病におけるヒト淡蒼球の役割。 Brain Pathol 26: 741‑751、2016。
46. Kim IS、Ganesan P、および Choi DK: Cx43 は、ミトコンドリア アポトーシス経路の調節を介して、SH-SY5Y 神経芽腫細胞における MPP プラス誘発アポトーシスに対する耐性を媒介します。 Int J Mol Sci 17: 1819、2016。
47. Wu A、Green CR、Rupenthal ID、および Moalem‑Taylor G: 慢性疼痛におけるギャップ結合の役割。 J Neurosci Res 90: 337‑345、2012。
48. Pérez‑Alvarez A と Araque A: 三者シナプスにおけるアストロサイトとニューロンの相互作用。 現在の薬物ターゲット 14: 1220‑1224、2013。
49. Hertz L、Hansson E、Rönnbäck L: 脳機能および機能不全時のニューロングリア単位におけるシグナル伝達と遺伝子発現: 追悼ホルガー・ハイデン。 Neurochem Int 39: 227‑252、2001。
50. Jiang BC、Cao DL、Zhang X、Zhang ZJ、He LN、Li CH、Zhang WW、Wu XB、Berta T、Ji RR、および Gao YJ: CXCL13 は、CXCR5 を介して脊髄星状膠細胞の活性化と神経因性疼痛を促進します。 J Clin Invest 126: 745‑761、2016。
51. ダーキー CA とアラク A: アストロサイトニューロンコミュニケーションの多様性と特異性。 神経科学 396: 73‑78、2019。
52. Szczupak L: 感覚および運動ネットワークにおける電気シナプスの機能的寄与。 現在の意見ニューロビオール 41: 99‑105、2016。
53. Halje P、Brys I、Mariman JJ、da Cunha C、Fuentes R、Petersson P: 皮質大脳基底核回路の振動: パーキンソン病およびその他の神経学的および精神医学的状態への影響。 J Neurophysiol 122: 203‑231、2019。
54. Adamchic I、Hauptmann C、Barnikol UB、Pawelczyk N、Popovych O、Barnikol TT、Silchenko A、Volkmann J、Deuschl G、Meissner WG、他: パーキンソン病に対する協調的リセット神経調節: 概念実証研究。 Mov Disord 29: 1679‑1684、2014。
55. Dauer W および Przedborski S: パーキンソン病: メカニズムとモデル。 ニューロン 39: 889‑909、2003。
56. Díaz EF、Labra VC、Alvear TF、Mellado LA、Inostroza CA、Oyarzún JE、Salgado N、Quintanilla RA、Orellana JA: コネキシン 43 ヘミチャネルとパネキシン 1 チャネルは、シヌクレイン誘発性のアストロ サイトの機能不全と死に寄与しています。 。 グリア 67: 1598‑1619、2019。
57. Sarrouilhe D、Dejean C、および Mesnil M: 神経炎症および脳神経障害におけるコネキシン 43 およびパネキシンベースのチャネル。 フロント Mol Neurosci 10: 320、2017。
58. 竹内 H、Jin S、Wang J、Zhang G、川之口 J、久野 R、園部 Y、水野 T、鈴村 A: 腫瘍壊死因子αは、自己分泌的に活性化ミクログリアのヘミチャネルからグルタミン酸放出を介して神経毒性を誘発します。 J Biol Chem 281: 21362‑21368、2006。
59. Lu C、Meng Z、He Y、Xiao D、Cai H、Xu Y、Liu X、Wang X、Mo L、Liang Z、他: マンガン曝露によって誘発されるアストロサイト障害におけるギャップ結合の関与。 Brain Res Bull 140: 107‑113、2018.
60. Sung JY、Lee HJ、Jeong EI、Oh Y、Park J、Kang KS、および Chung KC: α-シヌクレインの過剰発現は、ドーパミン作動性神経芽腫細胞におけるギャップ結合の細胞間コミュニケーションを低下させます。 Neurosci Lett 416: 289‑293、2007。
61. Reyes JF、Sackmann C、Hoffmann A、Svenningsson P、Winkler J、Ingelsson M、および Hallbeck M: ‑シヌクレイン オリゴマーの Cx32 への結合は、ニューロンおよび希突起膠細胞におけるタンパク質の取り込みと輸送を促進します。 Acta Neuropathol 138: 23‑47、2019。
62. Hare DJ、Adlard PA、Doble PA、および Finkelstein DI: 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの神経毒性の金属生物学。 メタロミクス 5: 91‑109、2013。
63. 藤田 A、山口 H、山崎 R、崔 Y、松岡 Y、山田 KI、吉良 JI: コネキシン 30 欠損は A2 アストロ サイト応答を弱め、1-メチル-4-フェニル-1,2,3 神経細胞における重度の神経変性を誘発します。 、6-テトラヒドロピリジン塩酸塩パーキンソン病動物モデル。 J 神経炎症 15: 227、2018.
64. Liddelow SA、Guttenplan KA、Clarke LE、Bennett FC、Bohlen CJ、Scirmer L、Bennett ML、Münch AE、Chung WS、Peterson TC、他: 神経毒性反応性アストロサイトは活性化されたミクログリアによって誘導されます。 ネイチャー 541: 481‑487、2017。
65. Pannasch U、Freche D、Dallérac G、Ghézali G、Escartin C、Ezan P、Cohen‑Salmon M、Benchanene K、Abudara V、Dufour A、他: Connexin 30 は、アストログリアのシナプス侵入を制御することでシナプス強度を設定します。 Nat Neurosci 17: 549‑558、2014。
66. Evin G と HinceC: アルツハイマー病の治療標的としての BACE1: 理論的根拠と現状。 ドラッグ・エイジング 30: 755‑764、2013。
67. ハーディ JA とヒギンズ GA: アルツハイマー病: アミロイド カスケード仮説。 サイエンス 256: 184‑185、1992。
68. Swerdlow RH、Burns JM、および Khan SM: アルツハイマー病ミトコンドリア カスケード仮説: 進歩と展望。 Biochim Biophys Acta 1842: 1219‑1231、2014。
69. Jammal L、Whalley B、Barkai E: シナプス可塑性に対する神経グリア伝達の影響の学習誘発性調節。 J Neurophysiol 119: 2373‑2379、2018。
70. Walrave L、Vinken M、Albertini G、De Bundel D、Leybaert L、および Smolders IJ: コネキシン 43 ヘミチャネルの阻害は、空間作業記憶には影響を与えずに、空間短期記憶を低下させます。 フロントセル神経科学 10: 288、2016。
71. Nagy JI、Li W、Hertzberg EL、および Marotta CA: アルツハイマー病のアミロイド斑部位におけるコネキシン 43 免疫反応性の上昇。 Brain Res 717: 173‑178、1996。
72. Mei X、Ezan P、Giaume C、および Koulakoff A: アストログリアのコネキシン免疫反応性は、アミロイド前駆体タンパク質/プレセニリン 1 マウスのアミロイド斑で特異的に変化します。 神経科学 171: 92‑105、2010。
73. ソコロフ L: 神経組織における機能活性化のエネルギー学。 Neurochem Res 24: 321‑329, 1999. 74. Tholey G および Ledig M: 神経細胞および星状膠細胞の可塑性: 代謝の側面。 Ann Med Interne (パリ) 141 (補足 1): S13‑S18、1990 (フランス語)。
75. 布村 A、Castellani RJ、Zhu X、Moreira PI、Perry G、および Smith MA: アルツハイマー病における酸化ストレスの関与。 J Neuropathol Exp Neurol 65: 631‑641、2006。
76. Pocernich CB および Butterfield DA: アルツハイマー病の治療戦略としてのグルタチオンの上昇。 Biochim Biophys Acta 1822: 625‑630、2012。
77. ドリンゲン R: 脳内のグルタチオンの代謝と機能。 Prog Neurobiol 62: 649‑671、2000。
78. Ong WY、Hu CY、Hjelle OP、Ottersen OP、および Halliwell B: カイニン酸を注射されたラットの海馬におけるグルタチオンの変化: ニューロンの枯渇およびグリアにおける上方制御。 Exp Brain Res 132: 510‑516、2000。
79. Bolaños JP: ニューロン活動に対する星状細胞の生体エネルギー学と酸化還元適応。 J Neurochem 139 (補足 2): S115‑S125、2016。
80. Aoyama K、Suh SW、Hamby AM、Liu J、Chan WY、Chen Y、および Swanson RA: EAAC1 欠損マウスにおける神経グルタチオン欠乏症と年齢依存性神経変性。 Nat Neurosci 9: 119‑126、2006。
81. ホーンホルト MC およびドリンゲン R: 過酸化水素への短時間の曝露は、培養ニューロンからの持続的なグルタチオン輸出を誘導します。 Free Radic Biol Med 70: 33‑44、2014。
82. Rana S および Dringen R: 培養ラット星状細胞からのギャップ結合ヘミチャネル媒介グルタチオン放出。 Neurosci Lett 415: 45‑48、2007。
83. Orellana JA、Shoji KF、Abudara V、Ezan P、Amigou E、Sáez PJ、Jiang JX、Naus CC、Sáez JC、Giaume C: ニューロンにおけるアミロイド誘発死には、グリアおよびニューロンのヘミチャネルが関与します。 J Neurosci 31: 4962‑4977、2011。
84. Hardiman O、Al‑Chalabi A、Chio A、Corr EM、Logroscino G、Robberecht W、Shaw PJ、Simmons Z、およびvan den Berg LH: 筋萎縮性側索硬化症。 Nat Rev Dis Primers 3: 17071、2017。
85. Riva N、Agosta F、Lunetta C、Filippi M、Quattrini A: 筋萎縮性側索硬化症の最近の進歩。 J ニューロール 263: 1241‑1254、2016。
86。 Ohta Y、Nomura E、Shang J、Feng T、Huang Y、Liu X、Shi X、nakano Y、菱川 N、Sato K、他: 筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおける酸化ストレスの増強とエダラボンによる治療。 J Neurosci Res 97: 607‑619、2019。
87. Holecek V および Rokyta R: 筋萎縮性側索硬化症の考えられる病因と治療。 神経内分泌レット 38: 528‑531、2018。
88. Tedeschi V、Petrozziello T、Secondo A: 筋萎縮性側索硬化症におけるカルシウム失調症とリソソーム Ca2 プラス機能不全。 セル 8: 1216、2019。
89. Mandrioli J、D'Amico R、Zucchi E、Gessani A、Fini N、Fasano A、CaponnettoC、Chiò A、Dalla Bella、LunettaC、他: 筋萎縮性側索硬化症に対するラパマイシン治療: 第 II 相ランダム化ダブル治療のプロトコル盲検、プラセボ対照、多施設共同臨床試験 (RAP‑ALS 試験)。 医学 (ボルチモア) 97: e11119、2018。
90. McGeer PL および McGeer EG: 筋萎縮性側索硬化症における炎症過程。 筋神経 26: 459‑470、2002。
91. Spitale FM、Vicario N、Rosa MD、Tibullo D、Vecchio M、Gulino R および Parenti R: 脊髄運動ニューロン喪失のマウス モデルにおけるコネキシン 43 の発現の増加。 エイジング (ニューヨーク州アルバニー) 12: 12598‑12608、2020。
92. Almad AA、Doreswamy A、Gross SK、Richard JP、Huo Y、Haughey N、およびMaragakis NJ: アストロサイトのコネキシン 43 は、筋萎縮性側索硬化症における運動ニューロン毒性に寄与します。 グリア 64: 1154‑1169、2016。
93. Hamilton N、Vayro S、Kirchhoff F、Verkhratsky A、Robbins J、Gorecki DC、および Butt AM: 白質星状細胞における ATP およびグルタミン酸媒介カルシウムシグナル伝達のメカニズム。 グリア 56: 734‑749、2008。
94. Sheng L、Leshchyns'ka I および Sytnyk V: ニューロンにおける細胞接着と細胞内カルシウムシグナル伝達。 セルコミューンシグナル 11: 94、2013。
95. Brini M、Calì T、Ottolini D、Carafoli E: 神経細胞のカルシウムシグナル伝達: 機能と機能不全。 Cell Mol Life Sci 71: 2787‑2814、2014。
96. Belousov AB、西村 H、Denisova JV、および Fontes JD: 筋萎縮性側索硬化症の病因におけるニューロン コネキシン 36 の潜在的な役割。 Neurosci Lett 666: 1‑4、2018.
97. Decrock E、Vinken M、De Vuyst E、Krysko DV、D'Herde K、Vanhaecke T、Vandenabeele P、Rogiers V、および Leybaert L: 細胞死におけるコネキシン関連シグナル伝達: 生きるか死なせるか? 細胞死は異なる 16: 524‑536、2009。
98. McColgan P および Tabrizi SJ: ハンチントン病: 臨床レビュー。 Eur J Neurol 25: 24‑34、2018。
99. Goetz CG: パーキンソン病の歴史: 初期の臨床的説明と神経学的治療。 コールドスプリングハーブパースペクトメッド1：a008862、2011。
100. Wichmann T および Dostrovsky JO: 運動障害における病理学的大脳基底核の活動。 神経科学 198: 232‑244、2011。
101. Vis JC、Nicholson LF、Faull RL、Evans WH、Severs NJ、およびGreen CR: ハンチントン病のヒトの脳におけるコネキシンの発現。 Cell Biol Int 22: 837‑847、1998。
102. Allen NJ と Lyons DA: 中枢神経系の形成と機能の設計者としてのグリア。 Science 362: 181‑185、2018. 103. Scheefhals N および MacGillavry HD: シナプス後グルタミン酸受容体の機能的構成。 Mol Cell Neurosci 91: 82‑94、2018。
