神経疾患におけるパターン認識受容体と微生物叢の役割 パート 1
Aug 16, 2024
抽象的な
近年、腸内細菌叢が神経発達障害や神経変性障害を含む多くの腸管外疾患の発症に関与していることがますます高まっています。
最近の研究では、腸内微生物叢が認知において重要な役割を果たしていることが示されています。記憶力や学習能力に影響を与える可能性があります。ほとんどの人にとって、これは驚くべき概念かもしれません。
腸内マイクロバイオームは、細菌、真菌、ウイルスなどを含むさまざまな微生物で構成される生態系です。これらの微生物は、代謝産物を血液や脳に分泌することによって、私たちの身体的および精神的健康に影響を与える可能性があります。
最近の研究では、腸内微生物叢が人間の行動や認知機能に影響を与える可能性があることが示されています。たとえば、腸内細菌叢が健康であれば、不安、うつ病、気分の不安定さを改善できます。さらに、記憶力と学習能力の強化にも役立ち、学習と仕事の両方に役立ちます。
私たちの腸内細菌叢は、特定の代謝産物が脳を通過できるように血液脳関門の透過性を高めるなど、さまざまな方法で脳に影響を与える可能性があります。この物質は、神経系の可塑性だけでなく、ニューロンの発達とシナプス形成も促進します。
一部の研究では、腸内微生物叢の改善により高齢者の認知機能低下のリスクが軽減される可能性があることも判明しています。さらに、腸内細菌叢の量を増やす方法は非常に実用的で実現可能です。食事やライフスタイルを変え、プロバイオティクスの摂取量を増やすことで、腸での栄養素の再吸収を促進することができ、腸内マイクロバイオームの調節にプラスの影響を与えます。
結論として、幸せで健康な腸内マイクロバイオームは、脳の健康を促進し、学習と記憶を向上させる重要な要素です。学習や仕事でより良いパフォーマンスを達成するには、腸を健康に保つ方法を学ぶ必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止作用があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、それによって健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
この関係の増大にもかかわらず、これらの効果の背後にある正確なメカニズムについての理解は現在不足しています。パターン認識受容体 (PRR) は、上皮、内皮、神経細胞を含む多数の免疫細胞およびその他の細胞の表面および細胞質内に発現する重要な自然免疫タンパク質です。
PRR は 4 つの主要なサブファミリーで構成されます:Toll 様受容体 (TLR)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインのロイシンリッチリピート含有受容体 (NLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子 1- 様受容体、および C タイプレクチン受容体。
PRR による共生細菌の認識は、行動を含む宿主と微生物の相互作用と恒常性を維持するために重要です。
複数の細胞型上で PRR が発現することにより、PRR は宿主微生物シグナル伝達制御の非常に興味深い新規標的となり、腸脳シグナル伝達につながる可能性があります。新たな証拠は、PRR の 4 つの既知のファミリーのうち 2 つ (NLR および TLR) が腸脳軸を介して神経発達障害および神経変性障害の発症に関与していることを示しています。
まとめると、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経疾患の発症におけるこれらの PRR の役割を微生物叢 - 腸脳軸を介して支持する証拠が増えています。
グラフィカルな要約
微生物叢 - 腸 - 脳 (MGB) 軸は、神経発達障害および神経変性障害を含む脳の疾患と、炎症性腸疾患を含む腸の疾患の両方の病因に関与しています。
TLR や NLR などのパターン認識受容体 (PRR) は、一部には腸内細菌叢の異常や免疫応答の変化を介して、これらの複雑な腸脳疾患の発症に関与していると考えられています。
キーワード
消化管;微生物叢;神経変性;パターン認識受容体。
導入
腸内細菌叢の重要性と脳の生理機能の調節におけるその役割についての理解は、近年飛躍的に進んでいます。人間は、体 (皮膚の表面) と体の内部 (胃腸 (GI) 管、鼻、肺) の両方に存在する何百万もの微生物の住処です。
実際、この複雑な役割を考慮すると、腸内細菌叢は現在、それ自体が仮想器官であると考えられています (Baquero &Nombela、2012)。微生物叢の定着は出生時に始まり（Davis、2016）、新生児初期の微生物叢は動的であり、子供の成長に応じて継続的に変化します（Zhuang et al. 2019b）。
例えば、母乳で育てられた乳児は、母乳中に存在する初乳の代謝に関与する種、最も顕著にはビフィズス菌インファンティスの宿主となっている(Jianget al. 2018)。
固形食品を導入すると、幼児のマイクロバイオームはより成人のような組成に移行し、その多様性と複雑さが増加します（Ku et al. 2020）。
さらに、腸内微生物叢は、幼少期から始まる脳（Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018）と免疫系（Schwarzer et al. 2019）の両方の正しい発達に不可欠であることが研究によって判明しています。したがって、自然免疫系による共生細菌の認識は、行動を含む宿主と微生物の相互作用および恒常性を維持するために重要です。
パターン認識受容体
パターン認識受容体 (PRR) は、病理学的損傷後の自然免疫防御の第一線の一部です。これらは複数の免疫細胞（白血球、マクロファージなど）および非免疫細胞（上皮細胞、内皮細胞、ニューロン）上で発現し、ペプチドグリカン（PGN）、リポ多糖（LPS）などのさまざまな細菌およびウイルスのリガンドに応答します。 、二本鎖RNA、CpG DNAなどが挙げられます。
PRR は 4 つの主要なサブファミリーで構成されます:Toll 様受容体 (TLR)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインのロイシンリッチリピート含有受容体 (NLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子1-様受容体 (RLR)、および C型レクチン受容体（Walsh et al. 2013）。
病理学的損傷に応答して、自然免疫応答は、病原体関連分子パターン (PAMP) の結合を介して PRR によって開始され、次に核因子-κB (NF-κB)、インターフェロン調節因子、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼにより、サイトカインとケモカインが生成されます (Fawkner-Corbett et al. 2017)。
このレビューでは、TLR ファミリーと NLR ファミリーに焦点を当てます。消化管の内腔で PAMP に継続的に曝露されているにもかかわらず、腸上皮細胞 (IEC) は通常、共生細菌に反応しません (Round & Mazmanian、2009)。
これは部分的には、細胞内コンパートメントに限定されたPRR発現、またはIECにおける側底発現が管腔PAMPへの曝露を制限していることに起因する。共生細菌は、免疫監視の維持を助けることによって宿主にとって有益です（LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019）。
PRR は、腸と共生微生物叢の間の恒常性相互作用を維持する上で重要であり、病原性微生物と共生微生物を区別することができます。
例えば、細菌の細胞壁成分であるPGNの異なる分子サインは、さまざまな宿主免疫遺伝子パターンを誘発する可能性がある(Bersch et al. 2020)。共生細菌は、TLR刺激を介して骨髄分化一次応答タンパク質88（MyD88）シグナル伝達を駆動し、腸の表面での細菌の定着を制限するパネート細胞による抗菌ペプチドの産生を誘導し、それによって炎症促進性免疫応答を制限することができる（Vaishnava et al. 2011）。 。
他の自然免疫受容体も宿主と微生物叢の間のバランスを維持するのに役立ちますが、これらの研究は、この機能における PRR の重要な役割を強調しています。
腸内細菌叢の組成異常、または腸内細菌叢の破壊は、消化管に影響を与える数多くの疾患（例、炎症性腸疾患（IBD）; Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010）だけでなく、脳の疾患（神経発達および神経変性疾患; Sampson et al. 2016; Hughes et al.2018; Sun & Shen, 2018）、肺（喘息など; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a）および免疫系（例：関節リウマチ（Liu et al. 2013）および多発性硬化症（MS;Cantarel et al. 2015））。
多くの場合、腸内細菌叢異常が原因であるか相関性があるかは不明であるが、胃腸粘膜バリア機能および宿主微生物相互作用への影響により、体の他の部分の免疫恒常性が破壊される可能性がある。
その結果、宿主と微生物の相互作用の変化とそれに続く消化管の病態生理学により、共生微生物叢が周囲の組織にアクセスできるようになり、炎症や損傷を引き起こす可能性がある(Garrett et al. 2010)。
ここで我々は、神経疾患の発症と微生物叢と自然免疫系の交差に関与する 2 つの PRR ファミリー、NLR と TLR の役割について議論します (図 1)。
うなずき様受容体
NLR 受容体ファミリーは 3 つの異なるサブグループに分けることができます：（1）インフラマソーム形成 NLR（すなわち NLRP1、NLRP3）、（2）正の制御性 NLR（すなわち Nod1、Nod2）、および（3）負の制御性 NLR（すなわち NLRx1） 、NLRC3）、それぞれは別個の異なるシグナル伝達経路と下流効果を持っています（Coutermarsh-Ott et al. 2016）（図2）。
NLR のインフラマソーム形成グループは、多タンパク質複合体を形成する NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP4、および NLRC5 で構成されます。これらのNLRタンパク質は、例えばアポトーシス関連斑点様タンパク質やプロカスパーゼ-1と多重化し、炎症誘発性サイトカインの発現を開始します。
NLRP1 および NLRP3 を含むインフラマソーム複合体は、多くの神経障害の発症に関与しており、たとえば、NLRP1 のいくつかの一塩基多型はアルツハイマー病 (AD) に関連しています。
さらに、NLRP1 mRNA は AD 患者のニューロンで上方制御されています (Pontillo et al. 2012)。さらに、アミロイド斑はプリン作動性受容体を刺激してインフラマソームの活性化を開始し、ひいては後期段階の AD に寄与することが示されています (Tan et al. 2014)。 ）。
慢性狭窄損傷誘発性神経因性疼痛のマウスモデルでは、NLRP1インフラマソームが海馬で有意に活性化されました。 NLRP1の下流産物を阻害すると、これらのマウスで観察されたうつ病様行動が減弱した(Li et al.2019)。
AD患者では腸内細菌叢異常が観察されており、脳内のNLRP1と宿主微生物叢との機構および相互接続性を完全に解明するためのさらなる研究の可能性を示唆している。これらの発見と一致して、NLRP3シグナル伝達は、視床下部-下垂体-副腎軸を介して大うつ病性障害の発症にも関与していると考えられています（Inserra et al. 2018）。
パーキンソン病（PD）患者では、血清中のNLRP3レベルが上方制御されており、疾患の重症度の特徴であるα-シヌクレインレベルと相関していることが判明した（Chatterjee et al. 2020）。
さらに、マウスでは、α-シヌクレインがミクログリアのエンドサイトーシスを介してNLRP3を不活性化することが判明した（Zhou et al. 2016）。 NLRP3 インフラマソーム複合体のメンバーであるカスパーゼ-1の欠損は、ミクログリアの活性化を大幅に低下させ、PDの発症におけるNLRP3 インフラマソームの役割の可能性を示しています（Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018）。
総合すると、これは、腸内細菌叢の異常が腸と脳の両方で NLRP シグナル伝達の変化を引き起こし、脳の神経変性を引き起こす可能性があることを示唆しています。
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン (NOD) タンパク質は、多くの細菌の細胞壁内の断片を検出し、炎症誘発性および抗菌反応を引き起こすシグナル伝達経路を活性化する正の制御性 NLR ファミリーです。 NLR ファミリーの最もよく特徴付けられた 2 つのメンバーは、Nod1 と Nod2 です。
これらは、細胞表面またはエンドソーム内の微生物リガンドとは対照的に、宿主サイトゾル内の細菌 PGN を感知するという点で、その機能が独特です。 Nod1 と Nod2 は、受容体と相互作用するセリン/スレオニンプロテインキナーゼ2-に応答して、炎症誘発性サイトカインの発現をもたらす固有の PGN フラグメントに応答する依存性機構を介して、NF-κB 転写の活性化を調節します (Caruso et al. 2014)。
Nod1は、多くの細胞型、主に免疫細胞(Uhlen et al. 2015)、ニューロン、内皮細胞、および多くの臓器の上皮細胞(Caruso et al. 2014)で遍在的に発現される。
Nod2 の発現はわずかに制限されていますが、リンパ球、パネート細胞、および IEC で確認されています (Franci et al. 2009)。重要なことに、研究では、Nod1 受容体と Nod2 受容体の両方が、海馬内を含む脳内でも発現していることが示されています。ニューロン、アストロサイト、ミクログリアなどの複数の細胞型 (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017) は、これらが中枢神経系内で重要な役割を果たしていることが示唆されています。
Nod1 と Nod2 は、特定の細菌性病原体に応答する際に重要な役割を果たします。たとえば、マウスの腸内病原体 Citrobacter robentium は、Nod1- および Nod2- 依存性経路を介して IL-17 応答を誘導します (Rubino et al. 2013)。
Nod1 および Nod2 が欠損しているマウスは、最初に LPS または大腸菌に曝露されると、リステリア菌に感染しやすくなります。この研究の結果は、胃腸管などの微生物刺激に一貫して曝露されている細胞はTLR発現が低いという特徴があり、Nod1およびNod2の非存在下では共生細菌に対して再感作される可能性があることを示唆している(Kim et al. 2008)。
いくつかの研究は、TLRを欠く腸細胞における病原性細菌の認識がNod1に依存していることを示している(Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007)。
Nod1 と Nod2 は PGN によって活性化されるため、感染の非存在下で腸内細菌叢を刺激として免疫系をプライミングすることにより腸恒常性を維持するのにも重要です (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015)。
Nod1とNod2の両方を欠損したマウス（NodDKO）は、ストレス誘発性の不安様行動、認知障害、およびうつ病を示します（Pusceddu et al. 2019）。海馬では、NodDKO マウスはベースラインおよび急性ストレス後に 5- HT の減少を示しました。
特に、IEC上のNod1発現は、ストレス応答およびセロトニン作動性シグナル伝達の調節における特異的因子として同定されたが、この効果の背後にある正確なシグナル伝達機構はまだ完全には解明されていない(Pusceddu et al. 2019)。
多くの研究により、NLR ファミリーが腸内細菌叢によって媒介される神経疾患の発症における重要な PRR として関与していることが示唆されています。しかし、これらの効果の作用機序についてはまだ不明な点が多い。これらの発見を踏まえると、NLRファミリー、特にNod1とNod2は、依然として前述の神経疾患の多くを治療するための治療薬開発の魅力的な標的である。
共生腸内細菌に由来する PGN は、血液脳関門を通過して中枢神経系 (CNS) に入る可能性があり、脳内の PGN レベルは年齢とともに増加します (Arentsen et al. 2017)。
ペプチドグリカン認識タンパク質(PGRP) PRR や NLR などのいくつかの PGN 感知分子は、発達初期の新生児の脳で高度に発現しており、腸内細菌叢の変化に非常に敏感です (Arentsen et al.2017)。
PGN 認識分子 2 (Pglyrp2) のノックアウトは、性特異的に行動の変化と自閉症スペクトラム障害のリスク遺伝子 c-Met の変化を誘導します (Arentsen et al. 2017)。総合すると、これらの発見は、行動とCNS機能の維持におけるPRRの新たな役割を強調しています。
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