神経疾患におけるパターン認識受容体と微生物叢の役割パート 2
Aug 16, 2024
トール様受容体
TLR は、PAMP および組織損傷に応答して下流シグナル伝達の開始を担う膜貫通型 PRR の高発現ファミリーです。
膜貫通とは、細胞外から細胞内にシグナルを伝達できる細胞膜上のタンパク質のクラスを指します。記憶とは人間に特有の認知能力です。これにより、情報を受け取った後に保存および処理できるようになり、環境によりよく適応できるようになります。
膜貫通と記憶の正確な関係はまだ完全には理解されていませんが、膜貫通タンパク質と記憶の間に一定の関係がある可能性があることを示す研究が増えています。
膜貫通タンパク質は脳内に広く分布しており、記憶に関連する多くの生物学的プロセスに関与します。たとえば、それらはシナプスの伝達効率に直接的または間接的に影響を及ぼし、それによって記憶形成に影響を与える可能性があります。さらに、それらは神経発達中の神経細胞の成長と生存を調節することもでき、それによって記憶の発達に影響を与えます。
さらに、いくつかの研究では、膜貫通タンパク質がニューロンの機能状態と外部刺激に対する反応に影響を及ぼし、それによって私たちの情報処理能力に影響を与える可能性があることも判明しています。このように、膜貫通タンパク質は記憶を制御する重要な分子となっている。
もちろん、膜貫通タンパク質がすべて記憶に関するものであると単純に考えることはできません。人間の記憶は、環境要因、個人の経験、遺伝的要因など、多くの要因の影響を受けます。しかし、いずれにせよ、膜貫通タンパク質は記憶制御における重要な要素の1つです。
つまり、膜貫通タンパク質と記憶との正確な関係はまだ完全には理解されていませんが、それらの間に一定の関係がある可能性があるという証拠は増えてきています。したがって、将来の研究では、膜貫通タンパク質と記憶の関係に焦点を当て、人間の記憶の謎をさらに探究することができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
各TLRの局在により、細胞膜上で発現するもの（TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR11）と細胞質および細胞小器官内で発現するもの（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）の2つのグループに分類できます（図3）。
現在までに、11 のヒトと 13 のマウスの TLR が特徴付けられています (Akira & Takeshi, 2004)。特異的な PAMP 認識後の各 TLR の活性化は、受容体の構造変化を引き起こし、適切な下流シグナル伝達アダプターの動員を可能にし、次に特定の転写因子を活性化し、その後の自然免疫応答を活性化します (Takeuchi & Akira、2001)。
4 つのアダプタータンパク質が同定されており、それぞれが特定の免疫応答を担っています。例えば、ユニバーサルアダプタータンパク質MyD88は、NF-κBおよび活性化タンパク質1(AP-1)の活性化を誘導し、腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症性サイトカインの発現を誘発することが知られている。
あるいは、TLR3およびTLR4は、アダプタータンパク質Toll/IL-1受容体ドメイン含有アダプター誘導インターフェロン(TRIF)を介してシグナルを送り、I型インターフェロン(IFN)を活性化することができる(Fitzgerald et al. 2003)。
これらの応答の制御は、グリコシル化(Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011)やユビキチン化(Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch、2004; Shembade et al. 2014、Kinsella et al. 2018）およびネガティブフィードバックを通じて。
TLRの活性化または成熟の中断は、免疫応答の調節不全を引き起こす可能性があります（Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018）。
腸管腔内で TLR リガンドに継続的に曝露されているにもかかわらず、IEC は低レベルの TLR を発現します。病原性細菌の導入により、一部のTLR、すなわちTLR2、TLR4、TLR5、およびTLR9の上方制御が引き起こされるが(Muzio et al. 2000;Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007)、他のTLRは病原性細菌に反応して差次的に発現される。
TLR は、胃腸管における宿主と微生物の相互作用と粘膜免疫の維持において重要な役割を果たします。
TLRとAD、PD、MSなどの神経変性疾患との新たな関係を浮き彫りにする研究が発表されている。腸内細菌叢に関連する炎症とアルツハイマー病における脳アミロイドーシスとの間の関連性が示されており、細菌性アミロイドは炎症性サイトカインの発現を開始することができる(Nishimori et al. 2012)。
アルツハイマー病の脳では、より高い細菌性LPS負荷が観察され(Zhan et al. 2016)、マウスへのLPSの投与は、アミロイド欠損および認知障害の長期にわたる上昇をもたらした(Kahn et al. 2012)。さらなる研究では、腸内細菌叢の変化とともにマウスの脳におけるアミロイドの増加が観察された(Kaji et al. 2010)。
ADマウスではLPS依存性のTLR4シグナル伝達が減少しており、TLR4が疾患の発現に役割を果たしている可能性があることが示唆されている(Go et al. 2016)。 PD患者では、ミスフォールドα-シヌクレインタンパク質がTLR2を介してミクログリアを活性化し、MyD88-依存性のNF-κBシグナル伝達を活性化し、次にTLRの発現を増加させます。 TLR4 には、β-シヌクレインとの相互作用が観察され、TLR の遺伝子ノックアウトもあり、マウスを神経変性から保護します (Stefanova et al. 2011)。
前頭前皮質におけるTLR4の活性化につながる腸管透過性の増加と細菌の転座が、抑うつ行動をとったマウスで観察されています（Martin-Hernandez et al. 2016）。最後に、TLR2発現は、MS患者と実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルの両方で上方制御されている(Fujiwara et al. 2018)。
関与するシグナル伝達経路はよく理解されていないが、TLR2ノックアウトマウスは弱毒化したEAEを発症し、TLR2の役割が示唆されている(Fujiwara et al. 2018)。研究により、MS患者の微生物叢がTLR2の調節不全とその後の病理における役割に直接関与していることが判明した(Wasko et al. 2020)。
総合すると、これらの研究は、複数の神経障害の発症におけるTLRシグナル伝達の重要性を示し、それらを治療するための新しい治療戦略を提示しています。神経障害とその発達における腸内微生物叢の重要性についての私たちの理解は、新たな治療標的とともに拡大し続けています。特定されてる。
特に PRR は、病原体に対する防御の第一線としての機能と、多くの疾患病理における調節不全により、魅力的な標的となり得る (Mullen et al.2015)。
MSのマウスモデルにおけるTLR2耐性の増加によるTLR2シグナル伝達の標的化は、CNSの再ミエリン化を有意に増強した(Wasko et al. 2019)。 TLR4遺伝子の機能喪失変異は、インビトロ研究でアルツハイマー病のアミロイドペプチドによるミクログリアおよび単球の活性化を抑制することが示された(Walter et al. 2007)。
メラトニン治療は、部分的にはミクログリア活性化の減少を介して、LPS誘発性うつ病様行動後のNLRP3インフラマソーム活性化を軽減するのに有益でした(Arioz et al. 2019)。多くの疾患の治療および予防において、より多くの標的を特定するには、これらのPRRが調節するメカニズムのさらなる研究が必要です。神経変性障害および神経発達障害。
他の病気における PRR
PRR は、神経疾患における役割だけでなく、自己免疫疾患などの他の疾患の発症にも関与していると考えられています。 Nod1 と Nod2 の両方の多型は、末梢神経系を攻撃する自己免疫疾患であるギラン・バレー症候群に対する感受性の増加と関連しています (Kharwar et al. 2016)。
さらに、稀な自己免疫疾患であるフォークト・小柳・原田症候群の病因において、Nod1 および Nod2 の発現増加が注目されています (Deng et al.2016)。さらに、NLRファミリーの多型はIBD発症のリスクを高め、Nod1およびNod2欠損マウスはDSS誘発性大腸炎の重症度の増加を示し(Natividad et al. 2012)、Nod2変異はIBD患者の腸内細菌叢異常と相関する(Aschard et al. 2012)。 2019）。
NLRP3 の下流の染色体 1q44 に位置する一塩基多型 (SNP) は、クローン病 (CD) に対する感受性の増加に関与していることが以前から示唆されていました (Villani et al. 2009) が、中国の漢族患者集団を対象としたより最近の研究 (Zhang et al. 2014)および英国の患者パネル（Lewis et al. 2011）は、NLRP3 遺伝子内の SNP が CD よりも潰瘍性大腸炎 (UC) とより密接に関連していることを示しています。
それにもかかわらず、CD患者における機能喪失型CARD8変異はNLRP3活性化の増加をもたらし、CDの発症においてNRLP3が役割を果たしている可能性があることを示している(Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018)。 NLRP3-/- マウスは、より高い感受性のトオキサゾロン誘発性大腸炎を示し、これは、UCにおけるインフラマソームの保護的役割を示している(Itani et al. 2016)。
TLR の場合、腸内での受容体の活性化とその後の NF-κB シグナル伝達は、腸の運動性を担う腸ニューロンの生存に重要です。ノックアウトマウスモデルは、TLR4が腸管運動に重要であり、硝酸化性ニューロンの数の減少に関連してGI運動性が遅延することを示している(Anitha et al. 2012)。
予備研究では、多系統萎縮症 (MSA) の発症における TLR4 の役割が示唆されており、PD と同様に、MSA 患者は健康な対照者と比較した場合、結腸 S 状結腸粘膜における密着結合タンパク質が破壊され、TLR4 の発現が高いことが判明した (Engen etアル。2017）。総合すると、これらの発見は、NLR が複数の疾患経路で重要な役割を果たしていることを示しており、正常な生理機能の維持における NLR の可能性を強調しています。
結論
PRR、特に NLR および TLR ファミリーは、多くの複雑な神経疾患の発症における新規シグナル伝達機構として関与しており、おそらく他の多くのシグナル伝達経路と協調して作用していると考えられています。
多くの組織、特に消化管での高レベルの発現により、腸内微生物叢とそのヒトの健康および腸脳機能の発達への影響のさらなる研究にとって魅力的な標的となっています。
資金調達
この研究は、NIH 1R01AT009365-01 (MGG へ) によって支援されました。
バイオグラフィー
Ciara Keogh は、2018 年にアイルランドのダブリンにあるダブリン市立大学で遺伝学の学士号 (優等学位) を取得しました。University College Dublin で博士号を取得している間、エオイン・カミンズ博士の指導の下、炎症性シグナル伝達に対する二酸化炭素の影響について研究しました。
シェセンはカリフォルニア大学デービス校の獣医学部に移り、そこでメラニー・ガロー博士の監督のもと、新生マウスの微生物叢、腸、脳軸のシグナル伝達における抗生物質の役割を研究しました。
参考文献
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