重症の新型コロナウイルス-19患者における無症候性急性腎障害の早期発見における尿腎ストレスバイオマーカーの役割Ⅲ
Apr 23, 2024
4。討議
入院時、患者の大部分に次のような潜在的な兆候があった。腎機能障害それはまだAKIを構成する。 その後の数日間で、AKI は患者の一般的な合併症となり、入院中の 49% が罹患しました。 この頻度は以前の研究で観察された頻度と同様であり、ICUにいる新型コロナウイルス患者の50%でAKIが報告されている-19[2]。 [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 以上が AKI の危険因子であることがわかりました。 さらに、生存率分析では、[TIMP-2] × [IGFBP7] が高い個体では AKI までの時間が有意に短いことが示されました。 私たちの知る限り、新型コロナウイルス感染症の重症患者における AKI 発症の予測におけるバイオマーカーの性能を調査した研究はほとんどありません-19。 小規模な研究では、新型コロナウイルス関連の AKI と [TIMP-2] × [IGFBP7] のレベルが高い患者は、AKI はあるが [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]。 我々の所見は、敗血症性ショック患者における死亡、透析、重篤なAKIへの進行など、さまざまな臨床状態における有害転帰の予測因子として[TIMP-2] × [IGFBP7]レベルの上昇を説明する以前の報告と一致している。 [17]; 大手術後の患者における AKI [18]。 重症患者における AKI の差し迫ったリスク [7]。 ICUでプラチナ治療を受けた患者におけるAKI[19]。 提案されているメカニズムは、初期ダメージ、IGFBP7 および TIMP-2 は尿細管細胞で発現されます。 IGFBP7 は p53 と p21 の発現を直接増加させ、TIMP-2 は p27 の発現を刺激し、一時的な G1 細胞周期停止を引き起こし、損傷した細胞の分裂を防ぎます [5]。 したがって、G1 細胞周期の停止は尿細管損傷に対する一般的な反応であるため、これらのバイオマーカーは病因に関係なく損傷をよりよく反映している可能性があります。 TIMP-2 は遠位尿細管起源の細胞によって優先的に発現および分泌されますが、IGFBP7 は尿細管細胞の種類を問わず同等に発現しますが、近位尿細管起源の細胞によって優先的に分泌されます。 ヒト腎臓組織では、近位尿細管細胞のサブセットの内腔刷子縁領域で IGFBP7 の強い染色が観察され、遠位尿細管の細胞内で TIMP-2 が染色されました [20]。 AKI 誘発尿 [TIMP-2] × [IGFBP7] は、両方の分子の濾過の増加、尿細管再吸収の減少、および近位尿細管細胞の尿漏出にも起因すると考えられています [21]。
シスタンシェが機能するまでどのくらい時間がかかりますか?
[TIMP-2] × [IGFBP7] の組み合わせが最高のパフォーマンスを発揮しましたAKI予想0.2 (ng/mL)2/1000 を超える値。 このカットオフは、ここで研究された患者におけるバイオマーカーの全体的な挙動に基づいていました。 ただし、これらのバイオマーカーの異なるカットオフ値が他の研究で報告されているため、特定の患者グループでは、AUC、感度、特異度、PPV、NPV、精度のそれぞれの値に基づいて最適なカットオフ値を特定する必要がある場合があります。 カットオフ値は、AKI の重症度によって影響を受ける可能性があります。 つまり、AKI 患者ではより高いカットオフ値が見られる可能性があります。ステージ2と3、以下のカットオフ値は以下の患者で見つかる可能性があります。AKIステージ1または潜在性AKI。さらに、AKI は一連の複雑な細胞経路および分子経路が関与する複雑な症候群であり、異なるカットオフは AKI のさまざまな病因間の機構の違いを反映している可能性があります [5]。 新型コロナウイルス感染症-19におけるAKIの病態生理学的メカニズムは、ウイルス感染、全身組織の低酸素症、腎灌流の低下、内皮損傷、SARS-CoVによる直接上皮感染によって誘発される全身性の免疫反応や炎症反応などの多因子性であると考えられています。 -2 [22]。
私たちのコホートでは、NGAL が 45 ng/mL 以上の個人では、AKI までの時間が有意に短かった。<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23].
私たちの発見に反して、最近のコホート研究では、尿中NGAL > 150 ng/mLが、AKIおよび急性尿細管損傷の診断、期間、重症度、さらには急性COVID患者の入院、透析、ショック、死亡を予測することが判明した。 -19 [24]。 対照的な結果は、その研究の一部の患者は尿サンプル採取時におそらく AKI を患っていたが、我々は尿サンプル採取時に AKI を持たなかった患者のみを対象としたという事実によって説明されるかもしれない。 したがって、AKI グループの NGAL の中央値 (50.2 ng/mL) と選択されたカットオフ値 (45 ng/mL) は、我々の患者では無症候性 AKI があったためはるかに低かったです。 さらに、患者の大半が翌日に AKI ステージ 1 を発症した一方で、患者のより高い割合が AKI ステージ 2 およびステージ 3 を発症したかどうかは不明です。 この研究では尿中 NGAL レベルと AKI 重症度との相関関係も報告されているため、これは関連性があります。 別の最近の研究では、NGALが新型コロナウイルス患者におけるAKIの独立した危険因子であることも判明した-19が、その研究には、尿サンプルの採取時にすでにAKIを患っていた患者も含まれていた[25]。 したがって、新型コロナウイルス-19患者では、より高いNGALカットオフ値はAKIの進行の予測には有用であるが、AKIの発症の予測には有用であると思われることを示唆する。 しかし、私たちの研究の患者数は確かに少なかったので、おそらくより多くの患者を追加することで明らかになったかもしれないNGALの独立した予測値の可能性を否定するつもりはありません。 選択したカットオフ値に関係なく、我々の発見は、入院後7日以内にAKIのステージ1から3を発症した、発症時にはAKIの証拠がない新型コロナウイルス患者においてNGALレベルが有意に高いことを報告した研究と一致している-19。 AKIを発症しなかった人々と比較した[26]。 私たちの発見とは対照的に、[TIMP-2] × [IGFBP7]ではなく尿NGALは、非代償性肝硬変患者のコホートにおけるAKIを独立して予測し、異なる患者グループでは異なるバイオマーカーを使用する必要があることを示唆している[27]。 。
生存率分析では、入院中に持続性 AKI を発症した患者では死亡率が高いことが示されました。 AKI の説明では重症度だけでなく時間も考慮されるべきであるという概念は、病気の重症度を調整した後、手術後の AKI の期間が病院死亡率と独立して関連していることを報告した研究で実証されました [28]。 一過性の AKI は構造的損傷を伴わない腎機能の一時的な低下を反映している可能性がありますが、持続性 AKI は構造的尿細管損傷を反映していると考えられます [29]。 これらの観察に基づいて、持続性 AKI はその後の研究で関連するエンドポイントとなり、一貫して死亡率と関連付けられています [30]。
私たちはベースラインで腎機能が正常な患者を研究したため、この研究の結論は急性から慢性の腎機能障害のある患者には適用できない可能性があります。 残念ながら、これは腎バイオマーカーの欠点であり、腎バイオマーカーは、以前は無傷だった腎臓を持つ患者の進行中の AKI について優れた予測を提供しますが、既存の腎疾患を持つ患者では価値が限られています。 バイオマーカーの使用にはいくつかの制限があり、AKI の予測におけるバイオマーカーの価値は重篤な患者に限定されることを考慮する必要があります。 リスクの低い患者に使用すると、偽陽性率が増加する可能性があります。 有害な曝露が起こる前に使用した場合、この検査は AKI を予測しません。 同様に、損傷後は長期間検査で陽性が維持されない可能性があります[3]。 陽性結果が得られた場合は、他の臨床因子と併せて検査を解釈し、腎臓内科への受診を考慮する必要があります。 適切に使用すれば、バイオマーカーに基づく介入は AKI の予防に役立ちます。 これは、心臓手術を受ける尿中[TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3として定義される高リスク患者を含む臨床試験で実証されました。 その研究では、体積状態と血行力学の最適化、腎毒性薬の回避、および高血糖の予防、標準治療と比較して、AKIの発生率の絶対リスクが16.6%減少した[31]。
私たちの研究の重要な制限は、サンプルサイズが小さいことでした。 もう1つの研究の限界は、臨床ファイルが不完全な患者やICUベッドの不足により他の病院に転院した患者が研究に含まれていないことであり、これは選択バイアスを表している可能性がある。 AKIの標準化された定義がsCrと尿量[32]に基づいていることを考慮すると、尿量はAKIの診断に使用されていないため、COVID-19領域に限定された看護記録にアクセスできないことは、研究の重要な制限となる。 、sCrは流体バランスについて調整されていませんでした。 両方のグループが同様のベースライン sCr 中央値を持っていたことは言及に値しますが、グループ間の違いは、AKI グループでは sCr 値がより分散しており、四分位範囲がより広く、個人の方が高齢でした。 AKI 患者の尿素レベルは高かったが、このグループの体積減少を除外することはできませんでした。 ベースライン sCr 値は推定値であるため、病院前のベースライン sCr 測定値が欠如していることも研究の限界でした。 さらなる研究の制限の 1 つは、私たちの研究が、不釣り合いに多くの重度の COVID 患者を受け入れている国立呼吸器疾患紹介センターで実施されたことであり、これが紹介バイアスの潜在的な原因となっています。
5。結論
尿中[TIMP-2] × [IGFBP7]の値の上昇はAKIの危険因子であり、持続性AKIは死亡の危険因子でした。 これらのバイオマーカーは、臨床情報と併せて、重症の新型コロナウイルス-19患者における無症状性AKIの特定に役立ちました。 重症の新型コロナウイルス-19患者におけるAKIの早期検出における追加のバイオマーカーの役割とその可能な組み合わせは、大規模な臨床試験でまだ調査されていない。 予防可能な AKI の原因は減らす必要があります。
著者の寄稿: Conceptualization、GC-A。 方法論、LF-H。 ソフトウェア、RO-O。 検証、MC-L。 形式的分析、IL-R。 調査、NC-D。 リソース、AP-P。 データキュレーション、MG-N。 原稿作成、CA-dlB、PF-C。 執筆、レビューおよび編集、CA-dlB。 視覚化、DE-I.、YL-V.、EP-I.、CA-dlB、S.Á.-R. 監督、PMDR-E。 プロジェクト管理、GC-A。 資金調達、S.Á.-R. すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。 資金提供: この研究はメキシコ政府からの資金によって支援されました (Programa Presupuestal P016、Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación)。 治験審査委員会の声明: この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、国立呼吸器疾患研究所の治験審査委員会によって承認されました（承認番号 C26-20、2020 年 5 月 21 日）。 インフォームドコンセント声明：研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。 データの利用可能性に関する声明: この研究中に生成および分析されたすべてのデータは、補足資料ファイル (S1 ファイル生データ) に含まれています。 利益相反: 著者は利益相反が存在しないことを宣言します。
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