健康な成人におけるAS03-アジュバントSARS-CoV-2組換えタンパク質ワクチン（CoV2 PreS DTM）の安全性と免疫原性：第2相、無作為化、用量設定、多施設共同研究からの中間所見

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概要

バックグラウンド

私たちは私たちを評価しましたSARS-CoV -2異なるアジュバントを含む、アジュバントを含まない、前のフェーズ1〜2の研究での1回注射および2回注射の投与スケジュールでの融合前スパイク組換えタンパク質ワクチン（CoV2 preS dTM）。 その研究からの中間結果に基づいて、我々はさらなる臨床開発のために2回の注射スケジュールとAS03アジュバントを選択しました。 しかし、特に高齢者では予想よりも低い抗体反応が見られ、2回目のワクチン接種後に予想よりも高い反応原性が観察されました。 現在の研究では、AS03でアジュバント添加されたCoV2 preS dTMの最適化された製剤の安全性と免疫原性を評価して、第3相臨床試験への進行を通知しました。

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メソッド

この第2相無作為化並行群間用量設定試験は、既存の病状のある人、免疫不全の人（最近の臓器移植を受けた人を除く）を含む成人（18歳以上）で実施されました。または化学療法）、および重度のリスクが潜在的に増加しているものCOVID -19、米国とホンジュラスの20の臨床研究センターで。 妊娠中または授乳中の女性、または妊娠の可能性がある女性の場合、避妊または禁欲の効果的な方法を使用していない女性、およびCOVID-19ワクチンを受けた女性は除外されました。 参加者は、インタラクティブな応答技術システムを使用してランダムに割り当てられ（1：1：1）、年齢（18〜59歳および60歳以上）、迅速な血清診断テスト結果（陽性または陰性）、および高-病状のリスク（はいまたはいいえ）、5 µg（低用量）、10 µg（中用量）、または15 µg（高用量）の2回の注射（1日目と22日目）を受け、AS03含有量が固定されたCoV2 preSdTM抗原。 すべての参加者と結果評価者は、グループの割り当てにマスクされました。 ワクチンの準備に関与したマスクされていない研究スタッフは、安全性の結果の評価に関与していませんでした。 アッセイを実施するすべての実験室スタッフは、治療のためにマスクされました。 安全性の主な目的は、各候補ワクチン製剤について、すべての参加者の安全性プロファイルを説明することでした。 安全性エンドポイントは、研究ワクチン（安全性分析セット）の少なくとも1回の投与を受けたすべてのランダム化された参加者について評価され、中間研究期間（43日目まで）のためにここに提示されます。 主要な免疫原性の目的は、2回目のワクチン接種の14日後（36日目）にD614G変異体に対する中和抗体価を説明することでした。SARS-CoV -2両方の注射を受け、1日目と36日目にサンプルを提供し、プロトコルの逸脱がなく、36日目までに認可されたCOVID -19ワクチンを受けなかったナイーブ。中和抗体は、偽ウイルス中和アッセイを使用して測定され、提示されますここでは、2回目の投与から14日後までです。 二次免疫原性の目的として、非ネイティブ参加者の中和抗体を評価しました。 この試験はClinicalTrials.gov（NCT04762680）に登録されており、ここで報告されたコホートの新規参加者は参加できません。

調査結果

2021年2月24日から2021年3月8日までの間に登録およびランダムに割り当てられた722人の参加者のうち、721人が少なくとも1回の注射（低用量=240、中用量=239、および高用量=242）を受けました。 ）。 ワクチン接種後の最初の7日間に少なくとも1つの要請された副作用（注射部位または全身性）を報告した参加者の割合は、治療群間で類似していた（低用量群の238のうち217 [91％]、213 [90％]中用量群の237、高用量群の239の218 [91パーセント]）; これらの副作用は一過性であり、ほとんどが軽度から中等度の強度であり、2回目のワクチン接種後にはより高い頻度と強度で発生しました。 4人の参加者は、即時の一方的な有害事象を報告しました。 2つ（低用量群と中用量群にそれぞれ1つ）は研究者によってワクチン関連であると見なされ、2つ（低用量群と高用量群にそれぞれ1つ）は無関係であると見なされました。 5人の参加者が7つのワクチン関連の医学的に参加した有害事象を報告しました（低用量群で2つ、中用量群で1つ、高用量群で4つ）。 ワクチン関連の重篤な有害事象および特に関心のある有害事象は報告されていません。 ナイーブな参加者の間でSARS-CoV -236日目に、低用量群の162人中158人（98パーセント）、中用量群の168人中166人（99パーセント）、および高用量群の166人中163人（98パーセント）に少なくともベースラインからのD614G変異体に対する中和抗体価の2倍の増加。 ナイーブな参加者の36日目の中和抗体の幾何平均力価（GMT）は、低用量群で2189（95％CI 1744–2746）、中用量群で2269（1792–2873）、2895（2294）でした。 –3654）高用量群の場合。 GMT比（36日目：1日目）は、低用量群で107（95％CI 85–135）、中用量群で110（87–140）、高用量群で141（111–179）でした。用量群。 1回の注射から21日後の非ネイティブ成人の中和抗体価は、ナイーブな成人の2回の注射後の力価よりも高くなる傾向があり、非ネイティブの参加者の1回の注射から21日後のGMTは3143（95％CI 836– 11 815）は低用量群、2338（593–9226）は中用量群、7069（1361 – 36 725）は高用量群です。

Saranya Sridhar、Arnel Joaquin、Matthew I Bonaparte、Agustin Bueso、Anne-Laure Chabanon、Aiying Chen、Roman M Chicz、David Diemert、Brandon J Essink、Bo Fu、Nicole A Grunenberg、Helene Janosczyk、Michael C Keefer、Doris M Rivera M 、Ya Meng、Nelson L Michael、Sonal S Munsiff、Onyema Ogbuagu、Vanessa N Raabe、Randall Severance、Enrique Rivas、Natalya Romanyak、Nadine G Rouphael、Lode Schuerman、Lawrence D Sher、Stephen R Walsh、Judith White、Dalia von Barbier、 Guy de Bruyn、Richard Canter、Marie-Helene Grillet、Maryam Keshtkar-Jahromi、Marguerite Koutsoukos、Denise Lopez、Roger Masotti、Sandra Mendoza、Catherine Moreau、Maria Angeles Ceregido、Shelly Ramirez、Ansoyta Said、Fernanda Tavares-Da-Silva、Jiayuan Shi、Tina Tong、John Treanor、Carlos A Diazgranados *、Stephen Savarino *

サノフィパスツール、レディング、英国（S Sridhar DPhil）; チャールズRドリュー医科学大学、ロサンゼルス、カリフォルニア、米国（A Joaquin MD）; サノフィーパスツール、ペンシルベニア州スウィフトウォーター、米国（MI Bonaparte Ph.D.、A Chen Ph.D.、B Fu Ph.D.、H Janosczyk MA、Y Meng PhD、N Romanyak PharmD、D von Barbier MS、G de Bruyn MD、R Canter BSc、D Lopez MSc、R Masotti MS、CA Diazgranados MD、S Savarino MD）; デメディカ、サンペドロスラ、ホンジュラス（A Bueso MD）; サノフィパスツール、リヨン、フランス（AL Chabanon PharmD、MH Grillet MD）; サノフィパスツール、ケンブリッジ、マサチューセッツ、米国（RM Chicz Ph.D.）; ジョージワシントン医学健康科学部、ワシントンDC、米国（D Diemert MD）; Meridian Clinical Research、米国ネブラスカ州オマハ（BJ Essink MD）; Fred Hutchinson Cancer Research Center、Seattle、WA、USA（NA Grunenberg MD、S Ramirez MS）; ロチェスター大学、医学歯学部、ニューヨーク州ロチェスター、米国（MC Keefer MD、SS Munsiff MD）; INVERIME、テグシガルパ、ホンジュラス（DM Rivera M MD）; Walter Reed Army Institute of Research、Silver Spring、MD、USA（NL Michael MD）; エール大学医学部、ニューヘブン、コネチカット、米国（O Ogbuagu MD）; ニューヨーク大学グロスマン医学部、ニューヨーク、ニューヨーク、米国（VN Raabe MD）; Synexus Clinical Research Limited、米国アリゾナ州テンペ（R Severance MD）; サノフィパスツール、シウダッドデメキシコ、メキシコ（E Rivas MD）; エモリー大学医学部、ジョージア州アトランタ、米国（Prof NG Rouphael MD）; GlaxoSmithKlineワクチン、Wavre、ベルギー（L Schuerman MD、M Koutsoukos MS、MA Ceregido PhD、F Tavares-Da-Silva MD）; ペニンシュラリサーチアソシエイツ、ローリングヒルズエステーツ、カリフォルニア、米国（LD Sher MD）; ハーバードメディカルスクール、マサチューセッツ州ボストン、米国（SR Walsh MDCM）; Synexus、米国フロリダ州オーランド（J White MD）; National Institute of Health（NIH）、Rockville、MD、USA（M Keshtkar-Jahromi MD）Sanofi Pasteur、Bogota、Colombia（S Mendoza BSc）; Sanofi Pasteur、Marcy l'Etoile、フランス（C Moreau MSc、A Said BSc）; TechData Service Company、米国ペンシルベニア州キングオブプラシャ（J Shi MS）; 米国国立アレルギー感染症研究所、NIH、ロックビル、メリーランド州、米国のワクチントランスレーショナルリサーチブランチ（T Tong DrPH）; Biomedical Advanced Research and Development Authority、Washington、DC、USA（J Treanor MD）連絡先：Dr Saranya Sridhar、Sanofi Pasteur、Reading RG61PT、UK

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解釈

CoV2 preS dTM-AS03の2回の注射は、許容できる安全性と反応原性、および成人の強い免疫原性を示しました。SARS-CoV -2ナイーブと非ナイーブ。 これらの結果は、一次ワクチン接種の場合は10 µgの抗原用量、追加免疫ワクチン接種の場合は5 µgの抗原用量の第3相評価への進行を裏付けました。

資金調達

サノフィパスツールおよび生物医学先端研究開発局

序章

COVID -19世界中で前例のない罹患率と死亡率をもたらし、出現以来2年以上にわたって世界の健康と経済を荒廃させ続けています1,2。COVID-19ワクチンの開発、製造、流通における並外れた努力により、いくつかのワクチンが緊急使用指定3または完全承認を付与。 世界的な需要に応え、多様な集団に最適化されたベネフィットリスクプロファイルを備えた代替ワクチンの選択肢を提供し、新たな変異体に対するより広範な保護を提供するために、ワクチンを開発するための継続的な努力が依然として必要です。

サノフィパスツールは、GlaxoSmithKlineと共同で、アジュバント添加剤を開発しましたSARS-CoV -2安定化された発現のためのバキュロウイルス発現ベクターシステムを使用した組換えタンパク質ワクチンSARS-CoV -2融合前スパイク（S）タンパク質（CoV2 preS dTM）4。アジュバント添加ワクチン製剤の使用は、用量節約と保護の幅の拡大という利点を提供します。5フェーズ1〜2の研究では、CoV2preSdTM候補ワクチンの安全性と免疫原性AS03（CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline）またはAF03（Sanofi Pasteur）を2つの抗原用量（低用量で5 µg、高用量で15 µg）でアジュバント添加したものを、18歳以上の健康な成人で評価しました。その研究からのデータは、さらなる臨床開発のために2回の注射スケジュールとAS03アジュバントの選択を可能にしました。 しかし、特に高齢者（60歳以上）では、予想よりも低い抗体反応と、2回目のワクチン接種後の予想よりも高い反応原性が観察されました。 テストされた第1〜2相臨床試験製剤の抗原濃度は予想よりも低く（低用量で1・3 µg、高用量で2・6 µg）、これが抗体応答の低下に寄与していると仮定しました。 反応原性の増加は、ワクチン製剤中の予想よりも高い宿主細胞タンパク質含有量によって引き起こされると仮定されました4。この研究では、CoV2 preS dTM-AS03の3つの最適化された製剤の安全性、反応原性、および免疫原性を評価することを目的としました。 。

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メソッド

研究デザインと参加者

これは進行中の第2相、無作為化、修正二重盲検、並行群間、用量設定試験であり、米国とホンジュラスの20の臨床研究センターで約13か月の計画期間で実施されています。 ここでは、2回目のワクチン接種から3週間後の43日目までの暫定的な安全性と反応原性のデータ、および36日目までの免疫原性のデータを示します。

18歳以上の成人は研究に含める資格がありました。 妊娠中または授乳中の女性、または出産の可能性がある女性の場合、最初の投与の少なくとも4週間前から2回目の投与の少なくとも12週間後まで、避妊または禁欲の効果的な方法を使用していない女性、およびCOVIDを受けた女性{ {3}}ワクチンは除外されました。 高リスクグループ、既存の病状のある個人、免疫不全の人（過去180日間に固形臓器または骨髄移植または過去90日間に化学療法を受けた人を除く）でのワクチンの性能を評価できるようにするため、および重度のCOVID -196のリスクが潜在的に増加している患者は、研究への参加資格がありました。 包含基準と除外基準、および重度のCOVID -19のリスク増加に関連すると考えられる病状のリストは、付録（p 4）に完全に記載されています。

この研究は、医薬品規制調和国際会議のガイドラインとヘルシンキ宣言の原則に準拠して行われました。 プロトコルと修正は、地域の規制に従って、該当する独立した倫理委員会の機関審査委員会と規制当局によって承認されました。 研究手順が行われる前に、書面によるインフォームドコンセントが参加者から得られた。

ランダム化とマスキング

ランダム化リストは、登録開始前に、計画されたランダム化と組み込みのインタラクティブ応答テクノロジーシステムを備えた独立したグループによって生成されました。 ランダム化には、年齢層（18〜59歳および60歳以上）、ベースラインSARS-CoV -2迅速血清診断検査陽性（COVID -19免疫グロブリンによる陽性または陰性）を含む3つの層別化要因がありました。 [Ig]GおよびIgMRapidTestカセット;HealgenScientific、ヒューストン、テキサス州、米国）、および高リスクの病状（はいまたはいいえ）。 各層内で、参加者は1：1：1の比率でランダムに割り当てられ、ブロックサイズは6で、5 ug（低用量）、10 ug（中用量）の2回の注射（1日目と22日目）を受けました。 、または15 ug（高用量）のCoV2 preS dTM抗原、固定用量のAS03アジュバント。 SARS-CoV -2迅速血清診断検査で陰性と判定された参加者のサブセットは、年齢と研究グループによってさらに層別化され、細胞性免疫と粘膜抗体の評価のためのサンプルを提供するためにランダムに割り当てられました。

すべての参加者と結果評価者は、グループの割り当てにマスクされました。 ワクチンの準備に関与したマスクされていない研究スタッフは、安全性の結果の評価に関与していませんでした。 さらに、研究のためのアッセイを実施するすべての実験室スタッフは、治療の割り当てにマスクされました。

手順

組換えタンパク質抗原CoV2preSdTMは、前述のように、Wuhan-Hu -1（D614）参照株からのSタンパク質配列に基づいて、SanofiPasteur独自の昆虫細胞バキュロウイルス発現ベクターシステムを使用して生成されました。 .4 AS 0 3アジュバントシステム（GlaxoSmithKline Vaccines、Rixensart、ベルギー）は、11・86mgのトコフェロールと10・69mgのスクアレンを含む水中油型エマルジョンです。 0・5mLワクチン用量。4,7CoV2preS dTM-AS03ワクチン製剤は、AS03を含む複数回投与バイアル（10回投与に十分）と3つの抗原投与溶液の1つを含む単回投与バイアルの2つの別々のバイアルで提供されました。 等量のアジュバントエマルジョンを抗原を含むバイアルに加え、注射前に混合した。 ワクチン接種（1用量あたり0・5mL）は、上腕の三角筋領域への筋肉内注射により、資格のある訓練を受けた研究担当者によって投与されました。

参加者が過去または現在のSARS-CoV-2感染（ナイーブまたは非ナイーブ）を持っているかどうかを確認するために、各ワクチン接種の前に血液サンプルと鼻咽頭スワブを収集しました。 参加者は、抗S抗体（Elecsys Anti-SARS-CoV -2 S）を検出するためのElecsysエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイを使用した血液サンプルの評価により、1日目と22日目または1日目または22日目にナイーブまたは非ネイティブに分類されました。アッセイ;ロシュ、インディアナポリス、インディアナ州、米国）研究1日目および抗ヌクレオカプシド抗体（Elecsys Anti-SARS-CoV -2 N;ロシュ）の検出のための研究1日目および22日; 研究日に核酸増幅検査（NAAT; Abbott RealTimeSARS-CoV-2アッセイ;AbbottMolecular、Des Plaines、IL、USA）を使用した鼻咽頭スワブ中のSARS-CoV-2核酸の検出1および22。分析は製造業者の指示に従って行われた。 参加者を、研究1日目に抗S抗体、および抗ヌクレオカプシド抗体とSARS-CoV -2核の両方について陰性であるとテストした場合、研究1日目と22日目にSARS-CoV-2にナイーブであると定義しました。 1日目と22日目の酸; 研究日1、22、またはその両方で3つのテストの少なくとも1つで陽性とテストされた場合、参加者を非ネイティブと定義しました（付録p5）。

免疫原性評価のために、387日目までのすべての研究訪問で参加者から血液サンプルが収集されます。 1日目、22日目、および36日目の免疫原性評価をここに示します。 D614Gバリアントおよびベータ（B.1.351）バリアントに対するSARS-CoV -2中和抗体価は、HIV -1偽ウイルスイオンを使用して、偽ウイルス中和アッセイで測定されました。モノグラムバイオサイエンスラボコープ（サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、米国）のそれぞれのバリアント8。 偽ウイルス中和アッセイは付録p6に詳細に記載されています。中和抗体価は、50％の中和をもたらす血清希釈の逆数として計算されました。 結合抗体プロファイルは、前述のように、間接ELISA（Nexelis、Laval、Canada）を使用してSARS-CoV -2抗Sタンパク質IgG抗体を測定することにより評価しました。4参照標準（006 / GCN4 / Std / 01 / 2020）は、感染後少なくとも14日で症状のない患者からのCOVID -19回復血清（ケベック、カナダ）の4つの5mLサンプルをプールすることによって準備されました。 我々は、69の有効な検量線からの最大有効濃度の半分（EC50）の幾何平均に基づいて、1142 EU / mLの任意の濃度として、EU/mLでの結合を確立しました。 中和抗体およびD614Gへの結合抗体反応は、1日目、22日目、および36日目にすべての参加者で測定されました。

ベータ変異体に対する中和抗体反応を36日目に測定しました。TruCultureシステム（Rules-Based Medicine、Austin）を使用して、SARS-CoV -2 S抗原（スパイク-GCN4; Nexelis）で全血サンプルをexvivoで刺激しました。 、TX、USA）前述のとおり。4ミクロスフェアベースのマルチプレックスイムノアッセイ（TruCulture OptiMAPアッセイ、ルールベースの医学）を使用して、インターフェロン（IFN）、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン（IL）の特定の濃度を評価しました{検証済みのサイトカインプロファイリングパネルでの{9}}、IL -4、IL -5、およびIL-13。 反応プレートをLuminexプラットフォーム（Luminex Corporation、オースティン、テキサス、米国）で分析し、サイトカイン濃度を標準曲線を使用して適合ソフトウェア（Rules-Based Medicineプレートリーダーバージョン2.1.5.8;プレートビューアーバージョン5.1.1.2）で計算しました。各時点での特定のサイトカイン産生について。

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >注射紅斑および腫れの場合は100mm。 または発熱の場合は39・0度以上]）、治験責任医師が治験ワクチンの重症度と関連性を評価しました。 規制活動のための医療辞書（MedDRA）システムの臓器クラスと優先用語は、未承諾の有害事象について記録されました。 ワクチンに関連すると考えられる有害事象は、副作用として記録されました。

結果

安全性の主な目的は、各候補ワクチン製剤について、すべての参加者の安全性プロファイルを説明することでした。 この中間分析では、43日目（2回目の注射から21日後）までの主要な安全性エンドポイントについて説明します。これには、各注射から30分以内の一方的な全身性有害事象、要請された注射部位反応（痛み、紅斑、腫れ）が含まれます。各注射後7日までの全身反応（発熱、頭痛、倦怠感、筋痛、関節痛、悪寒）、最後の注射から21日後までの未承諾の有害事象、および医学的に参加した有害事象、SAE、および研究を通して特別な関心。 特に関心のある有害事象には、アナフィラキシー反応、全身性けいれん、血小板減少症、および潜在的な免疫性疾患が含まれます。 11}}感染。

主要な免疫原性の目的は、SARS-CoV -2未経験の参加者における2回目のワクチン接種の14日後（36日目）のD614G変異体に対する中和抗体反応を説明することでした。 二次免疫原性の目的には、ナイーブな参加者の結合抗体反応と、ナイーブでない参加者の結合抗体および中和抗体反応の評価が含まれていました。 抗体反応は、中和抗体の幾何平均力価（GMT）または結合抗体の幾何平均濃度（GMC）に基づいて説明されました。 ワクチン接種後（36日目）とワクチン接種前（1日目）のGMT比（GMTR）とGMC比（GMCR）を計算し、ワクチン接種後の各時点でベースラインから抗体価が少なくとも2倍または4倍上昇した参加者の割合を計算しました。 、およびレスポンダーの割合。 ベースラインで中和抗体価が定量下限（LLOQ）を下回った参加者のうち、レスポンダーは、ワクチン接種後、1日目と比較して力価が少なくとも2倍増加した参加者と定義されました。ベースライン力価がLLOQよりも高い参加者、レスポンダーは、ワクチン接種後、1日目と比較して力価が少なくとも4倍増加したものでした。アッセイのLLOQ（1:40）を下回るワクチン接種前の力価には、LLOQの半分の値が割り当てられました。

細胞性免疫応答（探索的目的）の場合、1日目から36日目および1日目から22日目の個々のサイトカインの上昇倍率は、22日目または36日目の測定値を1日目の測定値で割ることによって計算されました。 サイトカインペア（例えば、IFN対IL -4）の上昇倍率とそれらの95パーセントCIを計算しました。 中和抗体と結合抗体の比率の評価や粘膜抗体反応の評価など、他の探索的免疫原性の目的は他の場所で提示されます。 また、探索的目的として、ベータ変異体に対する36日目の中和抗体反応を評価しました。

事後分析では、中和抗体およびD614G変異体に対する結合抗体応答を、ヒト回復血清サンプルのパネルで測定しました（Sanguine Biobank、米国マサチューセッツ州ウォルサム; iSpecimen、米国マサチューセッツ州レキシントン; PPD、ウィルミントン、 NC、USA; 79サンプル）参加者の血清サンプルで使用されたものと同じアッセイを使用し、同じ実験室で、同時期の時間枠内で、経時的なアッセイの変動を最小限に抑えます。 回復期のサンプルは、COVID -19から回復し（臨床的重症度は軽度から重度の範囲）、前述のようにサンプル収集時に無症状であったドナーから得られました。回復期の血清力価は、年齢グループごとに、各抗原投与グループについて計算されました。

統計分析計画されたすべての分析は記述的でした。 グループあたりSARS-CoV-2にナイーブな160の評価可能な参加者のサンプルサイズは、真のGMTRを想定して、ワクチングループ間で観察された最小のGMTR 0・73を可能にすると推定されました。 1のSDおよび0・67のSD（疑似ウイルス中和アッセイで推定）、95％の確率。 離職率を15％と仮定し、SARS-CoV -2迅速血清診断テストで陽性となる人の割合を調査対象集団の20％に制限すると、合計720人の参加者（各グループで240人）の調査サイズになります。計画されています。

安全性エンドポイントは、安全性分析セットで評価されました。これには、研究ワクチンの少なくとも1回の投与を受け、実際に受けたワクチンに従ってデータが分析された、ランダムに割り当てられたすべての参加者が含まれました。 免疫原性は、両方の注射を受け、1日目と36日目に血液サンプルを提供し、事前に指定されたプロトコルの逸脱がなく、以前に承認されたCOVID -19ワクチンを受けなかった参加者で構成される、プロトコルごとの分析セットで評価されました。 36日目; データは、参加者がランダムに割り当てられたワクチングループに従って分析されました。

完全な分析セットには、少なくとも1回の研究注射を受けたすべての参加者が含まれていました。 細胞性免疫は、プロトコルごとの分析セットのランダムに選択されたサブセットで分析されました。 特定のエンドポイントを持つ参加者の割合を計算するために、そのエンドポイントで利用可能なデータを含む分析セットからの参加者の数が分母として使用されました。 主な安全性パラメーターの事前定義されたサブグループ分析は、年齢グループ（18〜59歳および60歳以上）、ベースラインSARS-CoV -2ナイーブステータス（1日目はナイーブ、1日目は非ナイーブ）ごとに行われました。 1）、およびリスクの高い病状（はいまたはいいえ）。

免疫原性サブグループ分析は、年齢層および高リスクの病状によって行われました。 GMT、GMC、GMTR、およびGMCRの95％CIは、対数変換された力価の正規近似を使用して計算されました。 少なくとも2倍または4倍に増加した参加者またはレスポンダーの割合の95％CIは、Clopper-Pearson法を使用して計算されました。10

少なくとも2倍または4倍の増加があり、応答者の比率の差の95％CIは、連続性補正なしのNewcombe-Wilsonスコア法を使用して計算されました。10統計分析は、SASバージョン9.4以降を使用して行われました。

結果

2021年2月24日から2021年3月8日までの間に3つの研究グループの1つに登録され、ランダムに割り当てられた722人の参加者のうち、721人が少なくとも1回の注射を受けました（低用量グループ240、中用量グループ239、および高用量グループ242）。 合計22人のランダムに割り当てられた参加者が43日目までに研究を中止しましたが、有害事象のために研究を中止した人はいませんでした（図1）。 安全性分析セットの参加者は18〜95歳（18〜59歳の360歳、60歳以上の361歳）でした。 ベースラインの人口統計学的特性は、治療群（表1）と年齢層（付録pp 7–8）の間でバランスが取れていました。 全体として、721人の参加者のうち437人（61パーセント）が少なくとも1つの高リスクの病状を持っていました（完全な分析セット;付録p9）。

ワクチン接種後の最初の7日間に少なくとも1つの要請された有害反応（注射部位または全身性）を報告した参加者の割合は、どの強度でも、治療群間で類似していた（低用量群の238の217 [91パーセント]、213中用量群の237のうち[90％]、高用量群の239の218 [91％]）およびグレード3の強度（低用量群の238の52 [22％]、49 [中用量群の237のうち21パーセント]、および高用量群の239の45[19パーセント];付録pp10–12）。 最も頻繁に報告された要請された注射部位反応は注射部位の痛みであり（図2A）、最も頻繁に報告された要請された全身反応は倦怠感、頭痛、および筋肉痛でした（図2B）。 グレード3の要請された反応は一過性であり、ほとんどがワクチン接種の当日または翌日に発生し（付録pp 28–31）、医師の診察を必要とせずに2日以内に解決しました。

全体として、4人の参加者で4つの即時の一方的な有害事象が報告されました（付録pp 10–12）：2つはワクチン関連であると研究者によって評価されました（低用量群のグレード1リンパ節腫脹および中用量群のグレード1寄生虫症） 、注射部位と同じ側）および2つは無関係である（低用量群ではグレード1の前失神、高用量群ではグレード3の高血圧）。 リンパ節腫脹の症例は5日以内に投薬で解決しましたが、他の有害事象は1日以内に自然に解決しました。

ワクチン接種後21日までに少なくとも1つの未承諾の有害事象（または有害反応）を報告した参加者の割合は、抗原投与群間で類似していた（付録pp 10–12）。 グレード3の未承諾の有害事象は、高用量群で最も頻繁に報告されました（241の19 [8％]対低用量群の240の5 [2％]および中用量の240の6 [3％]グループ）、グレード3の未承諾の副作用（1つ[<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

高用量群の6人の参加者と低用量群の1人は、MedDRAの好ましい条件である血圧上昇、収縮期血圧上昇、本態性高血圧症、または高血圧症を伴う未承諾の有害事象を報告しました。 これらの未承諾の有害事象は、ワクチン接種の直後に発生し、1〜2日以内に自己解決し、1例を除いて他の関連する症状なしに発生しました。 グレード3の高血圧症の1人の参加者は、黄斑の発疹と頭痛（すべて研究ワクチンに関連していると評価された）と不安（無関係であると評価された）を持っていました。 医学的に参加した有害事象は、721人の参加者のうち62人（9％）で報告され、治療群間で明確な違いはありませんでした（付録pp 10–12）。 これらのうち、7つのグレード3の有害事象（5人の参加者によって報告された）がワクチンに関連していると研究者によって評価されました（低用量グループで2つ、中用量グループで1つ、高用量グループで4つ）。 ）および3つ（関連なし）は重篤であると評価されました（中用量群で2つ、高用量群で1つ）。 グレード3の医学的に参加した有害事象は、低用量群（240の4 [2％]）および中用量群（2 [2]]よりも高用量群（241の8 [3％]）でより頻繁である傾向がありました。<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

プロトコルごとの分析セットの611人の参加者のうち、598人（98％）が1日目と22日目のSARS-CoV-2のナイーブ状態を判断するのに十分な情報を持っていました。 ）ナイーブではありません。 ナイーブ参加者と非ナイーブ参加者の数は、治療グループ間でバランスが取れていました。低用量グループの201人の参加者のうち168人（84パーセント）、中用量グループの207人のうち177人（86パーセント）、および176人です。高用量群の203のうち（87％）はナイーブであり、低用量群では28（14％）、中用量群では26（13％）、高用量群では23（11％）でした。用量群はナイーブではなかった。

プロトコルごとの分析セットの参加者のうち、SARS-CoV -2ナイーブであり、2回目の注射の14日後（36日目）のD614G変異体に対する中和抗体GMTは2189（95パーセントCI 1744–2746）でした。低用量群、中用量群で2269（1792–2873）、高用量群で2895（2294–3654）。 36日目と1日目を比較したGMTRは、低用量群で1 0 7（95パーセントCI 85–135）、中用量群で11 {{7 0}}（87–140）でした。用量群、および高用量群では141（111–179）。 162人の参加者のうち158人（98％）は、低用量群ではレスポンダー（中和抗体価がベースラインから2倍以上増加）でしたが、中用量群では168人中166人（99％）、163人（98％）でした。高用量群の166の（表2）。 2回目の注射（36日目）後の中和抗体価は、若い年齢層では抗原投与量とともに増加する傾向がありましたが、高齢者では増加しませんでした。 力価は、各用量群内の高齢者よりも若い成人の方が高かったが（図3A）、中和抗体価が少なくとも2倍または4倍上昇した参加者の割合は、年齢グループ間で類似していた（表2）。 事後分析では、36日目の中和抗体価の大きさは、回復期の血清パネルで観察された力価（2140、95パーセントCI 1543–2967;表2）と同様であり、ワクチン誘発中和抗体価の比率がありました。低用量、中用量、および高用量の場合、若年成人では1・38、1・85、および2・40、高齢者では0・76、0・65、および0・81の回復力価パネルの力価に-それぞれ用量群。 最初の注射後22日目に、中和抗体価は、抗原投与群に関係なく、両方の年齢層でベースラインからの最小の増加を示しました（図3A;付録p20）。

少なくとも1つの高リスクの病状を伴うSARS-CoV-2ナイーブであった参加者の間で、D614G変異体に対する中和抗体価は、両方の年齢層の抗原投与群間で類似していた。 高リスクの病状がなくナイーブだった参加者の中で、抗原投与量の増加に伴う中和抗体価の上昇が若年成人で観察されました。 2回の投与後、高リスク状態のないものの中和抗体価は、特に若い年齢層において、中用量および高用量群で少なくとも1つの高リスクの病状のあるものよりも高かった。 この所見は、低用量群では観察されませんでした（付録p21）。

プロトコルごとの分析セットのナイーブ参加者の2回目の注射から14日後（36日目）の結合抗体反応は、抗原投与群全体で高く、1回目の注射（21日目）後に観察された増加は最小限であり、各抗原投与群の高齢者よりも若い年齢層（付録pp 22–23;図4A）。

1日目または22日目、あるいはその両方で非ネイティブであったプロトコルごとの分析セットの参加者の間で、中和抗体価（図3B;付録pp 24–25）およびD614G変異体への結合抗体濃度（図4B）が増加しましたすべての抗原投与群で単回注射の21日後（22日目）に両方の年齢層で10回以上、各抗原投与群で非ネイティブの参加者の22日目の力価は参加者の到達した力価よりも高かった。 2回の投与後（36日目）はナイーブでした。 より高い力価およびより大きな増加が、より古い年齢層よりも若い年齢層で観察された。 GMTは、2回目の注射後、程度は低いもののさらに増加し​​、各グループのほぼすべての参加者が36日目までに中和抗体価と結合抗体濃度の少なくとも4倍の上昇を達成しました（付録pp 22–25）。

ベータ変異体に対する中和抗体反応は、36日目でのみ評価されました（付録pp 26、32）。 プロトコルごとの分析セットのナイーブな参加者では、GMTは低用量群と中用量群の間で類似しており、高用量群ではわずかに高く、力価はD614G変異体の約10分の1でした。 年齢とともにベータ変異体に対する中和抗体反応のパターンは、D614G変異体に対する反応で観察されたものと類似しており、高齢者よりも若い成人の方が力価が高かった。 ナイーブでない参加者では、ベータバリアントGMTも低用量群と中用量群の間で類似しており、高用量群では力価が高かった（付録pp 26および32）。

細胞性免疫の評価のためにランダムに割り当てられた120人の参加者のうち、104人のサブセットのデータが利用可能でした：低用量グループの36人の参加者、中用量グループの31人、および高用量グループの37人。 Th1およびTh2サイ​​トカインの増加はワクチン接種後に観察され、2回目の注射後のサイトカインの増加は最初の注射後よりも高かった（付録p27）。 ワクチン接種前から22日目および36日目までのIFN、IL -2、およびTNFサイトカインの増加は、IL -4、IL -5、およびIL-13の増加よりも大きかった。 、Th1：Th2サイ​​トカインの比率が1より大きい場合、細胞性応答にTh 2-細胞の偏りがないことを示唆しています（付録pp 33–34）。

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討論

この研究では、AS03-アジュバント添加SARS-CoV-2組換えタンパク質ワクチンCoV2preS dTM-AS03の2回の注射で、許容できる安全性と反応原性プロファイル、および好ましい中和抗体と細胞性免疫応答が示されました。 SARS-CoV -2ナイーブおよび非ナイーブの成人、3つの抗原投与グループすべて、およびより若い（18〜59歳）およびより古い（60歳以上）年齢層の両方。

中間研究期間中、安全上の懸念は確認されませんでした。 現在の研究では、局所的および全身的な要請反応は、2回目の注射後およびより若い年齢層でより頻繁に報告され、以前の観察4および他のCOVID -19ワクチンと一致しました。11–14要請された副作用はより少なく報告されました他のワクチンからの報告とは対照的に、現在の研究では、前の第1〜2相試験でテストされた製剤よりも、最適化された製剤の方が頻繁に軽度でした4。 AS 03-アジュバントワクチンは、パンデミックインフルエンザワクチン17および以前のフェーズ1で調査したCoV2 preS dTM製剤について、対応するアジュバントなしワクチンと比較して、一貫して反応原性の増加を示しています。 2研究4。注目すべきことに、2回のワクチン投与後に局所的および全身的な副作用を示した参加者の割合はhでした。 私たちの研究では、AS 03-アジュバント添加パンデミックインフルエンザワクチン18,19で以前に観察されたものよりも、AS03-アジュバント添加SARS-CoV-2ウイルス様粒子ワクチン14およびASの第1相試験でより重要です。 03- CHO細胞で産生されたアジュバント組換え完全長Sタンパク質ワクチン;13しかし、その比率は、SARS-CoV -2mRNA-1273ワクチンの臨床研究で観察されたものと同様でした。私たちの研究には、反応原性の報告に影響を与える可能性のあるプラセボ群は含まれていませんでしたが、これらの観察結果は、アジュバントと抗原の組み合わせが候補SARS-CoVの反応原性プロファイルに寄与することを示唆するためにまとめられました{{ 33}}ワクチン。 症状とは関係のない高血圧の一過性の自己解決イベント（1人の参加者を除く）がワクチン接種直後に観察されました。これは、ワクチン接種前後の手順に関連したノルアドレナリン作動性放電と一致する可能性があります。

SARS-CoV -2ナイーブであったほぼすべての（97％以上）参加者は、年齢層に関係なく、36日目にD614G変異体に対する中和抗体価の4倍の上昇を達成しました。 -リスクのある病状、または抗原の投与量。 ナイーブ研究集団で36日目に観察された中和抗体応答の大きさは、ヒト回復期血清のパネルで観察されたものと類似していた。 他の候補SARS-CoV-2ワクチンの初期段階の研究でも、ワクチン誘発抗体価と回復性血漿サンプルで測定されたものについて同様の結果が示されました23–26。 ただし、異なる研究所と異なるアッセイが使用されたため、現時点では他のSARS-CoV-2ワクチンと直接比較することはできません。

私たちの研究で非ネイティブであった成人の間で、1回の注射はD614G中和抗体力価をナイーブで回復期の血清で測定されたものを超えた成人での2回の注射後に観察された濃度よりも高い濃度に増加させました。 私たちの発見は、SARS-CoV-2血清陽性の患者にBNT162b2またはmRNA-1273SARS-CoV-2ワクチンを単回投与した後に以前に観察された強力な抗体反応と一致しています。16 、27–29潜在的に以前の感染とプライミングの変動、および感染とワクチン接種の間の期間の変動のために、非ネイティブであった参加者の初回投与後の反応の変動に注目することは興味深い。 保護の相関関係に関する情報は不足しています。30

しかし、最近の研究では、ワクチン接種者の中和抗体反応と回復期血清の比率と、観察されたワクチン有効性との相関関係をモデル化して、アッセイと回復期血清の違いを説明しています31,32。これらのモデルでは、1の比率がワクチン有効性と相関しています。 8 0 – 9 0パーセントと0・8の比率は、70–80パーセントのワクチン有効性と相関しています。 これらのモデルは、中和抗体の応答と、相同変異体、またはドリフトが小さい変異体に対する有効性に基づいていました。 現在の研究では、回復期の血清に対する中和抗体価の比率は、ナイーブな若年成人ではグループ全体で1・38から2・40の範囲であり、ナイーブであった高齢者では0・65から0・81の範囲でした。

他の認可または調査中のCOVIDワクチンからのデータと一致する、私たちの研究で見られたベータ変異体に対するより低い反応33-35は、中和抗体力価および異種変異体に対する予測ワクチン有効性がより低い可能性が高いことを示唆しています32。それらは探索的であり、この研究で使用された回復性血清のドナーに関する情報がほとんどないため、注意して解釈してください。 ここで説明する中間データに基づいて、CoV2 preS dTM-AS03候補ワクチンは第3相有効性評価（NCT04904549）に進みました。 反応原性と安全性のプロファイルは抗原用量群間で類似していたため、フェーズ3の有効性評価に進むための抗原用量の選択は、ナイーブな成人で観察された免疫原性プロファイルに大きく依存していました。 一価ワクチンに10µgのS抗原投与量を選択すると、5 µgの投与量を超えると、ナイーブな個人の変異株に対してより高い交差反応性抗体価が得られるため、変異体循環の潜在的な影響が軽減される可能性があります。ベータ変異体との明確な用量反応関係を観察します。

予測されたワクチン有効性曲線の上記のモデルに基づいて、抗原用量グループ間のワクチン保護の潜在的な違いは制限されると予想されます。 さらに、パンデミックの状況では、より低い抗原用量はワクチン供給の実質的な増加につながるでしょう。 第3相試験では、5 µgのD614G抗原と5 µgのベータ抗原を含む2価のAS03-アジュバントワクチンが評価されています。 この研究のナイーブ集団における5µgの用量は、回復期の血清と同様の中和抗体反応を示したため、二価ワクチンのベータ成分によって同様の同種反応が誘発されると予想されます。

用量の分割は、世界的なワクチン需要を満たすための重要な戦略として提案されており36、特に追加ワクチンについてはそうです。 SARS-CoV-2非ナイーブの参加者に5µgの抗原投与製剤を単回注射した後に観察された強力な中和抗体反応は、AS03アジュバントを含む5 µgのCoV2preSdTM抗原の単回投与が以前にプライミングされた個人を後押しするのに十分です。 この第2相試験は、追加ワクチンとして5 µgの抗原単回投与を評価するために以前にワクチン接種された個人のコホートを含むように修正されました。

この研究の参加者の数は、まれなSAEと特に関心のある有害事象の評価を制限しましたが、継続的なフォローアップとその後の第3相研究のために採用された大きなサンプルサイズは、さらなる安全性評価のための堅牢なデータセットを提供します。 研究を設計した時点で懸念されていた主要な変異株であるベータ変異株に対する中和抗体反応を報告していますが、その後優勢となったデルタ変異株またはオミクロン変異株に対する中和抗体反応を評価していないことを認めます。懸念される循環型変異株。 その他の制限には、免疫応答の持続性に関する情報がこの中間分析から入手できないこと、およびプライミングされた個体を後押しするために興味深い可能性がある5 µg未満の抗原用量がここで評価されなかったことが含まれます。

要約すると、CoV2 preS dTM-AS03ワクチン候補の2回投与は、SARS-CoV -2にナイーブな成人において、許容できる安全性プロファイルと強力な免疫原性を示しました。病状を危険にさらす。 これらの結果に基づいて、CoV2 preS dTM-AS03ワクチン候補の2つの製剤、一価のD614G、および二価のD614Gとベータ変異型ワクチンが第3相試験で有効性評価を受けています。 さらに、以前のSARS-CoV -2感染の証拠がある参加者で観察された単回ワクチン投与後の高い中和力価と許容可能な安全性は、より低い抗原用量の製剤を開発する可能性と単回ワクチン接種戦略を示しています、以前にプライミングされた大人のためのブースターとして使用するため。

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