SARS-CoV-2 感染に対する免疫療法の安全性と血清変換: 臨床試験の系統的レビューとメタ分析 パート 3
Feb 23, 2024
新しい病原体SARS-CoV-2に対する免疫の訓練に関して、これまでの研究は、特定の病原体に対する免疫学的記憶である適応免疫を訓練する能力を示している[46]。
科学技術の絶え間ない発展と人間社会の進歩に伴い、人々の生活はますますテクノロジーに依存するようになり、人々は健康の重要性を徐々に認識し始めています。 しかし、人類の病気との闘いは続いています。
現在、世界は新たな病原体によって引き起こされる健康危機に直面しています。 この病原体は新規かつ強力であり、深刻な死傷者と経済的損失を引き起こします。 人々はこの新しい病原体にどう対処するかを考えなければなりません。
この状況では免疫が特に重要になります。 免疫は体の自己保護メカニズムであり、外部の病原体と戦う能力です。 強い免疫力は体をより健康にし、さまざまな病原体の侵入に効果的に抵抗します。 免疫力が低下すると、人はさまざまな病気にかかりやすくなります。 したがって、免疫力の維持と強化は非常に重要です。
では、免疫力を高めるにはどうすればよいのでしょうか？ まず第一に、良い生活習慣を維持する必要があります。 健康的な食事をとり、さまざまな栄養素を適量摂取する。 よく眠り、十分な睡眠時間を確保する。 適切に運動して体を鍛え、抵抗力を高めます。 また、ワクチン接種などにより免疫力を強化し、体の抵抗力を高めることもできます。
新しい病原体と戦うためには、私たちは積極的に身を守る必要があります。 強い免疫力を維持することは個人的な行動であるだけでなく、誰もが果たすべき社会的責任でもあります。 この困難な瞬間を一緒に乗り越えるためには、科学的手法と確固たる自信を使用する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
そうは言っても、獲得免疫における免疫学的記憶は、存在する場合にのみ存在するというパラダイムは、ほとんどの多細胞生物で進化的に保存されており、自然免疫を介して感染性微生物を特異的に認識できるパターン認識受容体（PRR）の存在により、常に挑戦されてきました。細胞[47]。
独断的な概念の反例として、PRR媒介経路が関与する自然免疫記憶は、自然免疫細胞におけるエピジェネティックな再プログラミングを介して無関係な病原体から人体を交差保護することが報告されている[48]。
その結果、異種免疫は、薬剤やワクチンなしで人間にとって重大な脅威となる新規病原体に対して予防的な役割を果たします。 この役割は訓練された自然免疫としても知られています[49]。 BCG 予防接種は、もともと罹患率と死亡率が高い感染症である小児結核のために設計されたもので、最も普及しているワクチンの 1 つです [9]。
BCGワクチン接種による非特異的防御の誘導は、いくつかのランダム化対照試験(RCT)[52,53]を含む動物およびヒトの研究[50,51]の両方で実証されている。
例えば、BCGワクチン接種は、TおよびBリンパ球非依存性経路が関与し、重症複合型免疫不全(SCID)マウスを播種性カンジダ症から30%から100%の生存率で交差防御することが示されている[50]。
BCGワクチン接種したSCIDマウスで誘導された交差防御は、先天性受容体ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質2（NOD2）の活性化と、TLR-4プロモーター領域のヒストン3リジン4トリメチル化（H3K4me3）部位におけるエピジェネティックな変化によって誘導されたさらに、BCGワクチン接種は、ヒト単球のゲノム全体にわたるエピジェネティックな再プログラミングを誘導し、ヒトの研究において黄熱病ウイルス感染によって引き起こされるウイルス血症に対してIL-1を産生することも示唆されている[51]。
このようなシナリオでは、エピジェネティックな再プログラミングは、H3K4 メチル化や H3K27 アセチル化などのヒストン修飾による遺伝子活性化を制御することにより、自然免疫を訓練して免疫学的記憶を発達させる重要な機構であると考えられます。 同様に、いくつかのRCTは、結核以外の感染症に苦しむ小児だけでなく、乳児の罹患率と死亡率の低下に対するBCGワクチン接種誘発の異種免疫学的効果を支持している[52,53]。
したがって、BCGワクチンで実現される異種免疫は、SARS-CoV-2感染の予防手段と治療手段の両方として考慮されてきました[54]。
不活化ワクチンまたは不活化ワクチンとは、病気を引き起こす能力を失ったものの、抗原提示細胞（APC）、主に樹状細胞（DC）によって貪食および消化できる複数の抗原からなる全体または部分構造を保持している病原体をワクチンに注射することを指します。皮下または筋肉内投与後の適応免疫を実現します。
次に、主要組織適合性複合体 II (MHC II) 分子を介して抗原を積んだ APC が二次リンパ器官に移動してナイーブヘルパー T (Th) 細胞を刺激し、抗原を持つ B 細胞が記憶 B 細胞または短命形質細胞に分化するのを助けます。最初に IgM を分泌し、次に抗体のクラススイッチを受けて IgG を産生します。 IgM の半減期は約 2 日であるため、アイソタイプを IgG に切り替えると約 20 日の延長された半減期が保証され、感染時の防御効果が確実になります [55]。 複数の抗原を提供することに加えて、不活化ワクチンまたは不活化ワクチンは安定で安全ですが、アジュバントサプリメントで効率的かつ広範な防御免疫を誘発するには数回の投与が必要です[56]。
そうは言っても、不活化ワクチンまたは不活化ワクチンの欠点には、ワクチン接種中に依然として免疫応答を下方制御する免疫監視を逃れるために、偶然不活化病原体が進化した表面成分を持っていることが含まれます[57]。 全体として、不活化ワクチンまたは不活化ワクチンは、新興病原体、たとえば SARS-CoV-2 に対する能動免疫の潜在的な候補と考えられています。
不活化ワクチンのサブタイプとしてのサブユニットワクチンには、アジュバントを加えた複数回の皮下または筋肉内投与後に、感染症に対するAPC媒介T細胞およびB細胞の記憶を引き起こすように設計された病原体の免疫原性ペプチドが含まれています。
能動免疫を誘導する対応するプロセスは、不活化ワクチンまたは活性化ワクチンのプロセスと同様です。 サブユニット ワクチン内の候補抗原は、通常、ウイルス ベクターや組換え DNA ワクチン用の生細菌ベクターなどの遺伝子操作されたベクターによって送達されます。
コロナウイルスの場合、サブユニットワクチンと中和抗体の両方の候補抗原としてのSタンパク質は、宿主細胞受容体ACE2のウイルス病原体への結合を媒介し、Sタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）はSARS-CoVと類似している{{ 3}} と SARS-CoV。
具体的には、Sタンパク質は2つのサブユニット、S1およびS2を含む。 S1 サブユニットはアミノ末端ドメインと RBD から構成されます。
RBD は宿主細胞の標的受容体として ACE2 に結合し、感染プロセスを開始します。 したがって、サブユニットワクチンは、Sタンパク質を標的とする抗原特異的中和抗体を誘導することができるため、ウイルスの蔓延を防ぐことができます。
FDA 承認の臨床試験で提示されたこれらの抗原は、通常、直接投与されるか、アデノウイルスなどのウイルスベクター、またはプロバイオティクスなどの細菌ベクターを使用して投与されます。 さらに、検証された呼吸器ウイルス用のナノ粒子ベースのワクチン[58]も登録臨床試験で評価されており、脂質で構成されたナノ粒子に含まれるS抗原にコードされたmRNAは、接種後に機能的なS抗原に直接翻訳される可能性がある。
各ワクチンの設計には長所と短所があります。 例えば、DNAワクチンはmRNAやタンパク質ベースの製品ほど免疫原性がありません[59]が、mRNAワクチンはDNAワクチンほど安定ではありません。
ウイルスベクターワクチンは通常、他のベクターを使用するワクチンよりも免疫原性が高いが、ウイルスベクターはベクターに対する既存の免疫により有効性の低下を引き起こす可能性がある[60]。 サブユニット ワクチンは、宿主細胞上の ACE2 に結合する重要なウイルス タンパク質である S タンパク質に焦点を当てており、弱毒化生ワクチンより安全で、不活化ワクチンより特異的であると考えられています。
発表された研究による血清学的証拠に基づくと、ほとんどのタンパク質ワクチン、RNA ワクチン、および不活化ワクチンでは、OR が 100 を超える強力なレベルの血清変換を得るには 2 回の投与が必要ですが、ウイルスベクターワクチンは、比較的強力なレベルの血清変換に達するのに 1 回の投与のみで済みます (表 3 および表 3)。図3)。 プロテイン ワクチン、DNA ワクチン、および不活化ウイルス ワクチンの保管要件には、約 2 ～ 8 °C (36 ～ 46 °F) の温度が含まれますが、RNA ワクチンの保管要件は、(1) 2 ～ 8 °C (36 ～ 46 °F) など、製品によって異なる場合があります。即時使用の場合は 46 °F)、mRNA-1723 の長期保存の場合は -20 °C (-4°F)、および (2) BNT162b1 の場合は -80 °C (-112 °F)。
ウイルスベクターワクチンは、即時使用の場合は 2 ～ 8 °C (36 ～ 46 °F)、長期保存の場合は -20 °C (-4°F) で保存することが推奨されています (表 3) [61]。
受動免疫は体液性免疫の転移を指し、特に関与する防御免疫グロブリン、IgGは免疫を持つ個体に由来し、非免疫レシピエントの病原体を中和する[62]。
人工的に獲得された受動免疫に基づくワクチンは、感染症の予防と治療のために承認されており、特にこれらの疾患は「時間との勝負」であるため、長期持続する能動免疫を目的としたワクチンが好まれない場合に当てはまります[63]。 例えば、A型インフルエンザウイルスやエボラウイルスなどの重篤なウイルス感染症患者の死亡率を低下させることが示されているワクチンには、回復した患者またはワクチン接種者の回復期血漿から分離した防御抗体を静脈内注射することが含まれる[64,65]。
同様に、回復期血漿移入は、直接中和や免疫調節などの手段を通じた重症 新型コロナウイルス-19患者の即時治療の候補と考えられており、後者は(1) サイトカインまたは補体の遮断、(2) DC の予防に関与します。成熟、または (3) 制御性 T 細胞発生の誘発 [66-68]。
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