塩分は、タンパク質の摂取ではなく、常染色体優性多発性嚢胞腎の進行の加速と関連しています
Mar 03, 2022
Bart J. Kramers1、Iris W. Koorevaar1、Joost PH Drenth2、Johan W. de Fijter3、Antonio Gomes Neto1、Dorien JM Peters4、Priya Vart5、Jack F. Wetzels5、Robert Zietse6、Ron T. Gansevoort1、Esther Meijer1
1オランダ、フローニンゲンのフローニンゲン大学医療センターフローニンゲン腎臓内科。 2オランダ、ナイメーヘンのラドバウド大学医療センターの消化器内科および肝臓内科。 3オランダ、ライデンのライデン大学医療センター腎臓内科。 4オランダ、ライデンのライデン大学医療センターの人間遺伝学科。 5オランダ、ナイメーヘンのラドバウド大学医療センター腎臓内科。 6オランダ、ロッテルダム、エラスムス医療センターロッテルダム内科
キーワード：ADPKD; 塩; バソプレッシン; 尿素
Copyrightª2020、International SocietyofNephrology。 Elsevier Inc.が発行。これは、CCBYライセンスに基づくオープンアクセスの記事です。
通信：多嚢胞性卵巣症候群専門家センター、Esther Meijer肝臓病気、フローニンゲン大学医療センター腎臓内科、PO 30.001,9700 RBフローニンゲン、オランダ。 電子メール：B.J.Kramers@umcg.nl2020年2月14日受信。 2020年4月10日改訂。 2020年4月30日受理。 2020年6月10日にオンラインで公開常染色体優性多発性嚢胞腎肝臓疾患（ADPKD）、病気の進行に対する塩分とタンパク質の摂取の影響に関するデータはほとんどありません。 ここでは、ADPKDの589人の患者の観察コホートを分析することにより、これらの食事要因とADPKDの疾患進行率との関連、および媒介要因とは何かを研究しました。 塩分とタンパク質の摂取量は24-時間の尿サンプルから推定され、血漿コペプチン濃度はバソプレッシンの代理として測定されました。 食事摂取量と推定糸球体濾過率（eGFR）および高さ調整総腎容積（htTKV）の成長の年次変化との関連を混合モデルで分析しました。 重要な関連性の場合、潜在的なメカニズムを解明するために仲介分析が実行されました。 これらの患者（59％の女性）の平均ベースライン年齢は47歳、eGFR 64 mL / min / 1.73m2、htTKVの中央値は880mLでした。 平均推定塩分摂取量は9.1g/日、タンパク質摂取量は84g/日でした。 追跡期間中央値4.0年の間に、eGFRは中央値6回を評価し、24-時間の尿は中央値5回を収集しました。 塩分摂取量は、L {{2 0}}。11（95％信頼区間0。2 0 –L0のeGFRの年間変化と有意に関連していました。 02]塩1グラムあたりmL/min / 1.73m2）でしたが、タンパク質摂取量は塩1グラムあたり（L0.00001 [L0.01 – 0.01] mL / min / 1.73m2）ではありませんでした。
タンパク質）。 eGFR勾配に対する塩分摂取の影響は、血漿コペプチンによって有意に媒介されましたが（粗分析：77％の媒介、および調整された分析：45％の媒介）、収縮期血圧によっては媒介されませんでした。 したがって、より高い塩分ではあるが、より高いタンパク質摂取量は、ADPKDに有害である可能性があります。 血漿コペプチンによる実質的な媒介は、この効果が主にバソプレッシンの塩誘発性上昇の結果であることを示唆している。
慢性的に肝臓疾患（CKD）、塩分制限は病気の進行を遅らせるために提唱されています。1塩分制限は血圧を下げ、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）遮断の腎保護効果を増強します。2CKDの進行を遅らせることにおける食事性タンパク質制限の役割はもっとあります。いくつかのメタアナリシスは、効果は小さいものの、有益であることを示していますが、物議を醸しています。3,4常染色体優性多発性嚢胞腎肝臓 疾患（ADPKD）具体的には、塩分とタンパク質の摂取による腎臓への影響に関するデータはほとんどありません。
多嚢胞性卵巣症候群における放射線画像研究のためのコンソーシアム肝臓 疾患（CRISP）コホート、初期疾患のADPKD患者241人を対象とした観察研究では、尿中ナトリウム排泄量が多い（塩分摂取量が多いことを示す）と、腎臓の容積が急速に増加しました。 多嚢胞性卵巣症候群のHALT進行の事後分析において肝臓疾患（HALT-PKD）研究、後期ADPKDの1044人の患者を対象としたランダム化対照試験、ナトリウム排泄は、後期ADPKDの患者ではより急な推定糸球体濾過率（eGFR）の低下と関連していましたが、初期段階の患者では関連していませんでしたADPKD.5,6 eGFR低下との関連は、非ADPKD CKD.6と同様に、RAAS遮断の腎保護効果を増強する塩制限によって引き起こされる可能性があることが示唆されています。バソプレッシン分泌の刺激によるADPKD。 バソプレッシンは、ADPKDの疾患進行と因果関係があることが知られています。7–9バソプレッシン分泌の主な要因の1つは、塩分摂取後に増加する血漿ナトリウム濃度です10。
HALT-PKD試験では尿中尿素排泄が測定されなかったため、タンパク質摂取量がeGFR低下と関連していたかどうかは不明です6。低タンパク質摂取量がeGFR低下率に及ぼす影響は、低タンパク食を通常の食事と比較し（研究A）、非常に低タンパク食を低タンパク食と比較した（研究B）、腎疾患における食事療法の変更（MDRD）研究。 ADPKDの200人の患者のサブグループでは、どちらのサブスタディにも有意差はありませんでした。 しかし、結果は、とりわけ権力の欠如のために、研究者によって決定的ではないと見なされました。
これらの希少で決定的なデータを考慮して、ADPKDにおける塩分およびタンパク質摂取量と腎機能低下との関係を調査することを目的としました。 この目的に取り組むために、大規模な観察コホートでADPKD患者のデータを分析しました。 また、潜在的な関連がバソプレッシンまたは他の潜在的なメカニズムによって媒介されているかどうかを研究することも目的としました。
図1|疫学における観察研究（STROBE）のフローチャートの報告を強化する。 DIPAK、常染色体優性多発性嚢胞腎の進行を止めるための介入の開発肝臓疾患; eGFR、推定糸球体
濾過率; FU、フォローアップ。
結果
コホートフローの詳細を図1に示します。ベースライン特性を表1に示します。平均年齢は47歳以上- 11歳、参加者の59％は女性、eGFRは64歳以上-24 ml /min/分でした。 1.73 m2で、高さ調整後の総腎臓容積（htTKV）の中央値は880 mlでした（四分位範囲[IQR]：549、1352）。 追跡データが不十分なために除外された205人の患者では、年齢、性別、eGFR、およびhtTKVに有意差はありませんでした。 ナトリウム排泄量はベースラインで156プラス- 65ミリモル/24時間であり、これは9.1プラス- 3。8gの推定塩分摂取量に相当します。 尿素排泄量は390プラス- 132ミリモル/24時間で、84プラス- 25gの推定タンパク質摂取量に相当します。 常染色体優性多発性嚢胞腎の進行を止めるための介入の開発におけるすべての訪問中のナトリウム排泄および尿素排泄肝臓疾患（DIPAK）1件の試験とDIPAK観察コホートを図2に示します。
追跡期間中央値4.0年（IQR：2.6、5。0）の間に、eGFRは6回（IQR：5、14）および24-時間の尿で評価されました。 5回収集されました（IQR：4、7）。 eGFRの平均年間変化は1.73m2/年あたり3.50ml/ minでした（95％信頼区間[CI]：3.70から3.29）。
ナトリウム排泄と尿素排泄
ナトリウム排泄は尿素排泄と強く相関していた（標準化b¼{{0}}。61、非標準化b¼1.8ミリモル尿素/ミリモルナトリウム; 95パーセントCI：1.6から2。0; P < 0。0{{5="" {{6="" 0}}}}="" 1）。="" 混合モデル分析では、ナトリウム排泄はegfrの変化と単変量で関連していました（-="" 0。ナトリウム18ミリモルあたり年間1.73m2あたり.16ml/分;95パーセントci：-0。24から{{=""><0.001）、尿素排泄（- 0。03="" ml="" min="" 1.73="" m2="" 、尿素40="" mmol;="" 95％ci：-="" 0。05〜="" {="" {33}}。001;p¼0.04）。="" 年齢、性別、体表面積（bsa）、ベースラインhttkv、およびdna変異を調整した多変量解析では、ナトリウム排泄とegfrの変化との関連は統計的に有意なままでした（表2）。="" 対照的に、尿素排泄とegfr勾配との関連は、潜在的な交絡因子の調整後に有意性を失いました（表2）。="" 図3は、ナトリウム排泄量と尿素排泄量およびegfr勾配の関係をグラフ化したものです。="" ナトリウムと尿素の排泄に基づいて、塩分とタンパク質の摂取量を推定しました。="" 多変量モデルでは、塩分摂取量とegfrの変化との関連は、塩分1グラムあたり年間1.73m2あたり-="" 0。11ml="" minでした（95パーセントci：-="" 0。20から{{48="" }}。02;p¼0.02）、タンパク質摂取量とegfrの変化との関連は有意ではありませんでした（-="" 0。00001="" ml="" min="" 1.73="" m2/年/グラムタンパク質;95％ci：{{58}="" }="" .01〜0.01;p¼0.9）（補足表s1a）。="" dipak="">
単変量解析では、ナトリウム排泄と尿素排泄の両方がhtTKVの成長と関連していました（{{0}}。ナトリウム18ミリモルあたり年間63％、CI：0。4 {{8} }から{{10}}。87;P<0。001、および40ミリモル尿素あたり年間0.18パーセント; 95パーセントci：0.09から0.28;="" p=""><それぞれ0.001）。>
表1| ベースライン特性
図2| 毎年の訪問時の平均ナトリウム排泄量と尿素排泄量、推定塩分とタンパク質摂取量。 ひげは5％から95％の範囲を示します。 BL、ベースライン。
表2| ナトリウムおよび尿素排泄とeGFR勾配との関連（n [553）
BSA、体表面積; CI、信頼区間; eGFR、推定糸球体濾過率; 推定、推定; htTKV、高さ調整された総腎臓容積; PKD、多嚢胞性肝臓疾患; 参照、参照。 変数と時間の交互作用の推定値とP値が表示されます。 時間との相互作用は、時間の経過に伴うeGFRに対する前述の変数の影響、つまりeGFRの傾きに対する影響を意味します。 モデル1は、ナトリウム排泄とeGFR勾配との関連を示しています。 モデル2は、尿素排泄とeGFR勾配との関連を示しています。 モデル3は、同じモデルでのナトリウムおよび尿素排泄とeGFR勾配との関連を示しています。 すべてのモデルは、時間、年齢、性別、BSA、および時間との相互作用について調整されました。 時間と相互作用しない変数（図示せず）の推定値は、ベースラインeGFR（切片）に対する前述の変数の影響を示します。
感度分析
As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >その参加者の平均クレアチニン排泄量とは30パーセント異なります。 最後に、アルブミン尿を調整する感度分析を行いました。 これらの分析はすべて、本質的に同じ結果をもたらしました。
サブグループ分析
塩分摂取量といくつかのサブグループにわたるeGFRの年間変化との関連の違いをテストしました（図4）。 より高い塩分摂取量は、すべてのサブグループでより急速なeGFR低下または中性eGFRと関連していた。 RAAS遮断の使用と塩分摂取量の間の相互作用項は有意であり（P¼0。0 2）、RAAS遮断を使用しなかった患者ではより強い負の関連がありました。 年齢（P¼0。0 6）およびベースラインeGFR（P¼0。07）との有意な相互作用に向かう傾向がありました。 RAAS遮断薬を使用しなかった患者と比較して、RAAS遮断薬の使用者は同様の塩分摂取量でしたが、年齢が高く、女性であることが多く、eGFRが低く、その他のベースラインの違いがありました（補足表S2）。 若い患者の平均塩分摂取量は、年配の患者よりも有意に高かった（9。0 - 2。7g対8.3 - 2。5g;P¼0.002）。 塩分摂取量は、eGFRが高い患者（8.8 2.8 g）とeGFRが低い患者（8.4 2.5 g;P¼0.07）で同様でした。
血圧、RAAS、またはコペプチンによる仲介
構造方程式モデルを実行して、排泄とeGFR勾配の関連の可能なメディエーターをテストしました。 まず、その効果が血圧への影響によって媒介されるかどうかをテストしました。 このモデルでは、推定の合計効果
eGFRスロープでの塩分摂取量は{{{{10}}}}と推定されました。食卓塩1グラムあたり年間1.73m2あたり13ml/ min（95パーセントCI：-0。23〜 - 0。02;P¼0.03）。 eGFR勾配に対する血圧の直接的な影響は有意でした（1年あたり1.73m2あたり0.02ml/ min
mm Hg; 95パーセントCI：- 0。03から-0。01; P¼0.02）。 ただし、収縮期血圧に対する塩分摂取の直接的な影響はわずかでした（P¼0.3）。 したがって、収縮期血圧による間接的な影響は有意ではありませんでした（推定：- 0。005; 95パーセントCI：
{{0}}。01から0.003; P¼0.3）。 エルゴ、収縮期血圧による有意な仲介はありませんでした。
表3| 推定塩分摂取量およびタンパク質摂取量と年間htTKV成長との関連（n [283）
我々は、eGFRに対する塩分摂取の影響が、RAAS遮断を使用しなかった患者の血漿レニンと血漿アルドステロンによって媒介されるかどうかをテストしました（n¼58）。 これらの患者では、血漿レニンの中央値は1{{10}}。6pg/ ml（IQR：6.5、16.7）であり、血漿アルドステロンの中央値は265 pg / ml（IQR：181、363）でした。 両方の間接効果は有意ではなく（それぞれP¼0.3および0.4）、血漿レニンまたは血漿アルドステロンによる統計的に有意な媒介がなかったことを示しています。
次に、ナトリウム排泄とeGFR勾配の関連がコペプチン（2つの値の平均）によって媒介されるかどうかを調査しました。 2つの血漿コペプチン測定値の間には高い相関関係がありました（スピアマン係数：0 .85;P<0。001）（補足図s1）。 粗モデルでは、egfr勾配に対する塩分摂取の総効果は、1.73あたり-="" 0。16（95パーセントci：-0。23から-="" 0。09）ml/minと推定されました。食卓塩1グラムあたり年間m2（p=""><0.001）。 コペプチンによって媒介される間接効果は、-="" 0。12（95パーセントci：-0。18〜="" -="" 0。08）ml="" min="" 1.73m2/年/グラムと推定されました。食卓塩の（p=""><0.001）。>
この大まかな分析の後、潜在的な交絡因子に対してコペプチンを使用したメディエーションモデルが調整されました。 多変量解析では、ベースラインの年齢、性別、およびeGFRは、推定塩分摂取量に加えて血漿コペプチンと有意に関連していました。 性別およびDNA変異は、塩分摂取量または血漿コペプチンのいずれかに加えて、eGFRの傾きと有意に関連していた。 これらの変数を調整した後、eGFR勾配に対する塩分摂取の合計効果は{{{{1 0}}}}。14（95パーセントCI：-0.23から-0でした。 。04）テーブルソルト1グラムあたり年間1.73m2あたりml/ min（P¼0.004）、間接効果は- 0。06（95パーセントCI：0.10から- 0）でした。 .02;P¼0.004）（図5）。 したがって、調整された分析では、eGFR勾配に対する塩分摂取の影響は、コペプチンによって45パーセント（95パーセントCI：1パーセントから89パーセント）媒介されます。 これらの結果に対する測定されていない交絡の影響の兆候はありませんでした（補足表S3）。
従属変数としてhtTKV勾配を使用してメディエーション分析を繰り返しました。 塩分摂取量がhtTKV勾配に及ぼす影響の合計は、{{0}}。1グラムの食卓塩あたり年間59％のhtTKV成長でした（95％CI：0。33から0。{ {6}};P<0。001）。 収縮期血圧による有意な仲介はありませんでした（p¼0。5）。="" 血漿コペプチンによって媒介される間接効果は、統計的に有意でした（0。食卓塩1グラムあたり年間15パーセントのhttkv成長、95パーセントのci：0.04〜0.25、p¼0.006）。="">
eGFR勾配に対するコペプチンの効果がhtTKVの成長によって媒介されるかどうかを評価するために、探索的媒介分析を実行しました。 htTKVの変化率は、eGFRの変化率と有意に関連していました{{0}}.38パーセント/ml/分/1.73m 2（P<0。0{{19} }="" 1）。=""><0。001）、 httkvの成長による間接効果は0。20（95パーセントci：0。34から0.05;p¼0.008）、エルゴ13パーセント（95パーセントci：3パーセントから23パーセント）調停。="">
Cistancheは腎臓機能を改善することができます
討論
この研究では、タンパク質摂取量ではなく塩分がADPKDの腎機能低下に関連していることを発見しました。 この効果は血漿コペプチンレベルによって有意に媒介され、塩分摂取がバソプレシンの増加によって有害な効果をもたらす可能性があることを示唆しています。
塩分摂取量とeGFRの低下との関連は、以前のほとんどの発見と一致していません。 ナトリウム排泄とADPKD疾患の進行との関連は、CRISPコホートで最初に示され、腎臓容積の増加との有意な関連が見られました。5多変量解析では、eGFRの低下との有意な関連は見られませんでした。 しかし、これは、GFRがまだ低下し始めていない初期のADPKD患者のコホートでした。 このようなコホートでeGFRの低下率との関連を見つけることは困難です。 CRISPコホートのナトリウム排泄量は、私たちのコホートよりも高かった（193 86 vs. 156 65 mmol / 24時間）。 同様に、初期ADPKDの患者を含むHALT-PKD研究Aの事後分析では、塩分摂取量とeGFR低下との関連は有意ではありませんでした（P¼0。09）。 逆に、HALT-PKD研究B（後期ADPKDの患者を含む、平均ナトリウム排泄量は178 80）では、塩分摂取量とeGFR低下との関連は、塩分制限の有益な効果を示していました6。広範囲の腎機能を持つADPKD患者のコホートで発見。 現在のコホート内では、年配の患者よりも若い患者の方が有意に高い平均塩分摂取量（および分散）がありました。 これは、このサブグループ内で塩分摂取量とeGFR低下との間に有意に強い関連性に向かう傾向を見つけることに貢献した可能性があります。
理論的には、タンパク質摂取は糸球体内過濾過を引き起こす血管拡張作用またはバソプレッシンの増加によって有害である可能性があります。13–15私たちの知る限り、ADPKDにおけるタンパク質摂取とeGFR低下との関連を評価した研究は2つだけです。 ナトリウム排泄と同様に、CRISPコホートでは、尿素排泄と腎機能低下との間に有意な関連性は示されませんでした5。MDRD研究の事後分析でも、ADPKDのeGFR勾配に対する低タンパク質食の統計的に有意な効果は示されませんでした。 .12しかし、研究者らは、これは、GFRの急激な低下を引き起こした、タンパク質摂取量の低下による急性の血行動態効果による可能性があることを示唆しています。 この効果は、フォローアップが十分に長くなかったため、GFR低下が遅いというその後の有益な効果を打ち消した可能性があります11。さらに、研究者は、効果を示す力が不足している可能性があることを示唆しています11。研究は、食事療法の急性効果の欠如です。 したがって、急性血行力学的効果は、私たちがとの関連を見つけられなかった理由の説明にはなり得ません腎機能低下。 たんぱく質摂取量とeGFR低下との関連性が見られない理由として、力不足を厳密に排除することはできませんが、潜在的な交絡因子を調整した後、正の関連性に向かう傾向は見られず、その可能性は低くなります。
塩分摂取が病気の進行に及ぼす影響の考えられる媒介メカニズムは、血圧によるものである可能性があります。 塩分に敏感な高血圧はCKDで一般的です。 さらに、HALT-PKD試験では、ADPKDのTKV成長、および最も重篤な疾患の患者のサブグループにおけるeGFRの低下に関して、厳格な血圧管理の有益な効果が示されています16,17。血圧とeGFR低下の間の負の関連。 しかし、塩分摂取量と血圧の間に有意な関連性を示すことはできませんでした。 これらの結果と一致して、メディエーション分析は収縮期血圧による有意なメディエーションを示さなかった。
ADPKD疾患の進行に対する制限された塩摂取の有益な効果の根底にあることが示唆されている別のメカニズムは、RAAS遮断の増強です。拮抗薬ロサルタン（RENTAL）の研究では、食事によるナトリウム摂取量が少ないと、糖尿病性腎症の1137人の患者のRAAS遮断の有益な効果が高まることが示されました18。塩分制限がこれらの薬剤の腎保護効果を高めるという考えは、今日広く受け入れられています。 ただし、RAAS遮断の増強がADPKDの効果のメカニズムである場合、RAAS遮断を使用しなかった患者よりも、RAAS遮断ユーザーの方が塩分制限の有益な効果が強いと予想されます。 図4に示すように、これは当てはまりませんでした。 塩分摂取量との関連は、RAAS遮断を使用しなかった患者で最も顕著でした。 したがって、RAAS遮断の増強は、ADPKDにおける塩分制限の考えられる有益な効果の背後にある主要なメカニズムではないようです。 RAAS遮断を使用しなかった患者では、レニンまたはアルドステロンのいずれかの有意な仲介効果を示すことができませんでした。 しかし、明確な結論を出すのに十分な力がありませんでした。
バソプレッシンの代理マーカーであるコペプチンによる塩分摂取効果の有意な媒介を発見しました。 塩分摂取量の増加は血漿浸透圧の増加を引き起こし、バソプレッシン分泌を誘発することが知られています10。逆に、ADPKDの34人の患者の短期パイロット研究で、Amroら19は塩分と調整された水分摂取量と組み合わせたタンパク質制限は、バソプレッシン分泌の減少につながりました。 一般に、CKDでは、バソプレッシンは潜在的に有害な相対的な糸球体過剰濾過を引き起こす可能性があります20。ADPKDでは、特に、バソプレッシンは嚢胞形成を引き起こし、GFRの低下に関連します19。 9本研究では、htTKV成長によるeGFR低下に対する血漿コペプチン効果の有意な媒介が見られないことは、コペプチンの有害な効果が主に嚢胞成長の結果ではなかった可能性があることを示唆しています。 バソプレッシンによるeGFR低下に対する塩の影響の媒介も、タンパク質摂取の独立した影響を見つけられないことを説明する可能性があります。 実験によると、尿素は血漿中の効果のない浸透圧です。つまり、ナトリウムの注入は、尿素の浸透圧の同等の注入よりもはるかに大きなバソプレッシン分泌の増加を引き起こします。10尿素がバソプレッシンに影響を与えない場合、 ADPKDにおける食事要因の有害な影響は、主にバソプレッシンによるものであり、タンパク質摂取に対する有害な影響は期待できません。
Cistancheは腎臓を強化することができます
この研究には、対処する必要のある制限があります。 標準化された食事が不足しているため、研究中の被験者間で塩分とタンパク質の摂取量にばらつきがあった可能性があり、これにより疾患の進行速度との関連が不明瞭になる可能性があります。 そのため、調査全体で収集されたすべての24-時間の尿の平均値を使用しました。 平均排泄量は、おそらく平均摂取量の合理的な尺度です。 さらに、この研究の観察的性質のために、因果関係に関して決定的な結論はあり得ません。
この研究の主な強みには、頻繁なフォローアップ訪問、正確なeGFR勾配推定、およびゴールドスタンダード測定によるタンパク質と塩分摂取量の推定が含まれます。つまり、複数の24-時間の尿サンプルの収集によるものです。研究期間全体。 以前の研究では、正確な関連付けを取得するには複数の24-時間の収集が必要であることが示され、患者ごとに中央値5（IQR：4、7）のサンプルが取得されました21。最後に、これは関連付けを示す最初の研究です。初期段階の患者と後期段階のADPKDの患者の両方がよく表されているコホートにおける塩分摂取量とeGFR勾配の間。
1gの塩分摂取量がeGFRの1.73m2の年間変化あたり0.11ml / minに関連しているという私たちの発見は、現在のナトリウム制限ガイドラインの順守が末期腎疾患を大幅に延期する可能性があることを示唆しています。 eGFRが1.73m2あたり110ml/ minの30-歳の男性患者が、現在推奨されている1日あたり最大5 gの食卓塩を、9.1 g（このコホートの平均）ではなく遵守する場合、彼は仮に、eGFRの年間変化を1.73m2/年あたり3.50ml/ min（このコホートの平均）から1.73m2/年あたり3.05ml/minに改善します。 この架空の患者は延期します末期腎疾患57歳から61歳までの4歳まで。この仮説は介入研究で確認する必要があります。 このコホートには、推定塩分摂取量が非常に少ない数人の患者が含まれていたため、ナトリウム摂取量の低下による潜在的な影響を調査できず、したがって、現在のガイドラインよりもナトリウム制限を低くすることを推奨できません。 私たちのデータに基づくと、タンパク質制限が有益であるという兆候はありません。 塩分制限の追加の利点は、後期ADPKDとバソプレッシンV2受容体拮抗薬トルバプタンを使用している患者の両方で多尿症の減少である可能性があります。 どちらの場合も、浸透圧排泄は尿濃縮欠陥による尿量の主な決定要因です22。タンパク質摂取量と塩分摂取量が多尿症の減少に同じ影響を与えるかどうかは、今後の研究の対象です。
結論として、この研究は、24-時間の尿中ナトリウム排泄がADPKDのeGFR低下率と関連していることを示しており、塩分制限がADPKDの治療における臨床医の重要な焦点であるべきであることを示唆しています。
方法
この研究では、PKDの自然経過を調査するために設計されたDIPAK観察コホート研究のデータを使用しました。 このコホート研究は、ソマトスタチン類似体ランレオチドの腎保護効果が評価されたDIPAK 1ランダム化比較試験に参加したADPKD患者の追跡調査を継続するために開始されました（n¼305）。 観察コホートへの参加は、外来クリニック（n¼489）からのADPKD患者にまで拡大され、現在も継続中です。 データは、フローニンゲン、ライデン、ナイメーヘン、ロッテルダムの大学医療センターで収集されました。 DIPAK 1試験のデザイン、方法、および主な結果は他の場所で公開されています。 1.73 m2あたり30〜60 ml/minのeGFR。 ベースライン訪問後、患者は4、8、12、48、96、120、および132週目に診察を受け、12週ごとに採血されました。 試験終了後、175人の患者がフォローアップを継続することに同意しました。 観察コホート研究の選択基準は、18歳で、eGFRは1.73m2あたり15ml/分でした。 2017年12月31日まで、4つのセンターのいずれかの外来診療所で診察を受けたすべての適格な患者は、観察研究への参加を求められました。 試験および観察コホートへの参加の禁忌は、ADPKDの自然経過に影響を与える可能性のある併発疾患または薬物使用でした（例、糖尿病または慢性非ステロイド性抗炎症薬の使用）。 現在の分析では、少なくとも2年間のフォローアップ中にeGFR評価の最小数が3であるADPKDの患者を含め、589人の患者を分析に残しました（疫学における観察研究の報告の強化[STROBE]フロー図、図1）。 DIPAK観察研究は、フローニンゲン大学医療センターの倫理委員会によって承認され、調和に関する国際会議-良好な臨床実践ガイドラインに従って実施されました。 書面によるインフォームドコンセントは、すべての患者から得られました。
測定
クレアチニンは、{{0}} Cで保存されたサンプルで、同位体希釈質量分析-追跡可能な酵素法を使用して測定されました。 eGFRは、クレアチニンベースの慢性腎臓病疫学コラボレーション（CKD-EPI）式を使用して推定されました。26空腹時血漿コペプチン濃度は、サンドイッチイムノアッセイ（B‧R‧A‧H‧M‧S、Thermo Fisher Scientific、ベルリン、ドイツ）、すべての患者のベースライン時、およびDIPAK1試験の患者の12週目。 レニン（Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays、Codelet、France）およびアルドステロン（Demeditec Diagnostics GmbH、Kiel、Germany）は、ベースラインでラジオイムノアッセイによって測定されました。 浸透圧は凝固点降下法で測定し、ナトリウムとカリウムの濃度はイオン特異的電極で測定し、尿素は酵素動態アッセイで測定しました。 磁気共鳴画像法は、静脈内造影剤を使用せずに、標準化された磁気共鳴画像法プロトコルを使用して実行された。 TKVは、Analyze direct 9.0ソフトウェア（Ana lyzeDirect、Inc.、カンザス州オーバーランドパーク）を使用してT2-強調冠状磁気共鳴画像を手動でトレースすることによって評価されました。
24-時間尿
ベースラインで24時間の尿サンプルが収集されました。 12、48、96、12 0、および132週目。 DIPAK 1試験中およびその後毎年、治療が早期に終了した場合。 すべての分析で、利用可能なすべての24-時間の尿サンプルの平均値が使用されました。 ナトリウムはイオン特異的電極によって測定され、尿素は酵素反応速度論によって測定されました。 塩分摂取量は、ナトリウム排泄量にナトリウムと塩化物のモル質量の合計を掛けることによって推定されました：塩分摂取量¼ナトリウム排泄量（mol）（22.99þ35.45）。 総タンパク質摂取量は、Maroni et al.27の方法による尿素排泄から推定されました：タンパク質摂取量¼[尿素排泄量（mmol）0。028þ0.031体重（kg）]6.25。
統計分析
統計分析では、線形混合モデル分析の場合、SPSSバージョン23（IBM Corp.、ニューヨーク州アーモンク）またはStata SE 14（StataCorp、テキサス州カレッジステーション）を使用しました。 すべての分析で、2- sided P<>
混合モデルの反復測定分析を使用して、食事摂取量とeGFR勾配の勾配との関連を評価し、利用可能なすべてのeGFR評価を勾配分析に含めました。 ナトリウムと尿素の排泄については、利用可能なすべての24-時間の尿収集の平均値が使用されました。 切片と傾きは、構造化されていない共分散行列を使用してランダムに変化させることができました。 モデルの固定効果は、時間、ナトリウム排泄（または推定塩分摂取量）、BSA、年齢、性別、htTKV、およびDNA変異、ならびにこれらの変数と時間との相互作用でした。 有意な相互作用時間のナトリウム排泄は、毎年のeGFR低下との関連を意味します。 尿素排泄（または推定タンパク質摂取量）についても同様の分析が行われました。 患者はすべてのデータの分析に含まれ、リストごとに利用可能でした（完全なケース分析）。 フォローアップ磁気共鳴画像法は、DIPAK1試験中に実施されました。 htTKVの変化は、log10-変換されたhtTKVを使用して評価されました。
データでは、推定効果の真数は、htTKVの年間変化率を提供するために混合モデル分析から導き出されました。 モデルの検証は、残差プロットの目視検査によって実行されました。 レベル1の残差のヒストグラムと、ランダムな傾きと切片の残差のヒストグラムをプロットしました。 標準化された残差は、予測値と時間に対してプロットされました。
We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >平均とは30パーセント異なります。 最後に、感度分析を実行しました。この分析では、代わりにベースライン24-時間の採尿を使用しました。
平均し、アルブミン尿を調整する感度分析を行いました。
Cistancheは腎臓感染を防ぐことができます
構造方程式モデルを使用して、結果変数としてeGFR勾配を使用したメディエーション分析を実行しました。 曝露としての推定塩分摂取量; 潜在的なメディエーターとしての収縮期血圧、血漿コペプチン、血漿レニン、および血漿アルドステロン。 コペプチンについては、2回の測定の平均をメディエーション分析に使用しました。 コペプチンは自然対数変換されました。 血漿レニンとアルドステロンによるメディエーション分析は、RAAS遮断を使用しなかった患者でのみ実施されました。 eGFRの傾きと切片が潜在変数として追加されました。 縦方向の混合効果モデルとは対照的に、潜在成長構造方程式モデルには、時間構造化データ（つまり、すべての被験者のベースラインから同時に収集されたデータ）が必要です。 したがって、DIPAK観察研究のデータを、DIPAK 1試験のデータと組み合わせることができず、DIPAK1試験中に収集されたデータのみがこの分析に含まれました。 結果変数としてhtTKVの成長を使用して、同じ分析を繰り返しました。
eGFR勾配に対する有意な仲介効果の場合、潜在的な測定および未測定の交絡の役割を調査しました。 潜在的な交絡因子として、年齢、性別、BSA、ベースラインeGFR、ベースラインTKV（log {{0}}変換）、DNA変異（PKD1またはPKD2）、RAAS遮断の使用、および利尿薬の使用を評価しました。 曝露-メディエーター交絡、メディエーター-結果交絡、および曝露-メディエーター交絡を評価しました。 構造方程式モデルを使用して、潜在的な交絡因子とメディエーターおよび結果との単変量の関連を推定しました。 続いて、多変数モデルに単変量で関連付けられたすべての潜在的な交絡因子を追加しました。 後方排除後の多変数分析（P <0.05）の曝露または結果に関連する変数は、構造方程式メディエーションモデルに含まれていました。>
年齢、性別、およびBSAを調整した多変量混合モデルに、サブグループと塩分摂取量（塩分摂取量サブグループ）の間の交互作用項を含めることにより、塩分摂取量とeGFR勾配との関連についてサブグループ分析を実行しました。 相互作用項が重要である場合、サブグループは関連の重要なモデレーターと見なされました。
開示
著者らは、研究者主導のランダム化比較試験（DIPAK 1研究）の共同出資として、Ipsen（ソマトスタチン類似体の製造業者）から無制限の助成金を受け取りました。
謝辞
DIPAKコンソーシアムは、ADPKDを研究し、この疾患の合理的な治療戦略を開発するために設立された、オランダの大学間コラボレーションです。 DIPAKコンソーシアムは、Health Holland、Dutch Kidney Foundation（助成金CP10.12およびCP15.01）、およびオランダ政府（助成金LSHM15018）によって後援されています。 現在の研究は、Dutch Kidney Foundation（助成金18OKG04）によって後援されました。
補足
資料補足ファイル（Word）
図S1。 ベースラインおよび12週目のコペプチン測定の散布図。
表S1。 感度分析：推定GFRの傾きとの関連。
表S2。 RAAS遮断を使用する患者とRAAS遮断を使用しない患者のベースライン特性。
表S3。 感度分析の調停。
参考文献
1.腎臓病：グローバル転帰の改善（KDIGO）CKD作業部会。 慢性腎臓病の評価と管理のためのKDIGO2012診療ガイドライン。 KidneyIntSuppl。 2013; 3：1–150。
2. Humalda JK、Navis G.食事によるナトリウム制限：慢性腎臓病における無視された治療の機会。 Curr OpinNephrolHypertens。 2014; 23：533–540。
3. Kasiske BL、Lakatua JD、Ma JZ、LouisTA。 腎機能の低下率に対する食事性タンパク質制限の影響のメタ分析。 J腎臓Disです。 1998; 31：954–961。
4. Yan B、Su X、Xu B、他。 慢性腎臓病の進行に対する食事性タンパク質制限の影響：系統的レビューとメタ分析。 PLoSOne。 2018; 13：e0206134。
5.トーレスVE、グランサムJJ、チャップマンAB、他。 常染色体優性多発性嚢胞腎の進行に影響を与える潜在的に修正可能な要因。 Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6：640–647。
6. Torres VE、Abebe KZ、Schrier RW、他。 食事による塩分制限は、常染色体優性の多発性嚢胞腎の管理に有益です。 KidneyInt。 2017; 91：493–500。
7. Boertien WE、Meijer E、Li J、他。 アルギニンバソプレシンの代理マーカーであるコペプチンと、常染色体優性多発性嚢胞腎における総腎容積の変化およびGFR低下との関係：CRISPコホートの結果。 J腎臓Disです。 2013; 61：420–429。
8. Torres VE、Chapman AB、Devuyst O、他。 常染色体優性多発性嚢胞腎の患者におけるトルバプタン。 N EnglJMed。 2012; 367：2407–2418。
9. Torres VE、Chapman AB、Devuyst O、他。 後期常染色体優性多発性嚢胞腎におけるトルバプタン。 N EnglJMed。 2017; 377：1930–1942。
10. Zerbe RL、RobertsonGL。 ヒト被験者における喉の渇きとバソプレシン分泌の浸透圧調節：さまざまな溶質の影響。 JPhysiolです。 1983; 244：E607–E614。
11. Levey AS、Greene T、Beck GJ、他。 食事中のタンパク質制限と慢性腎疾患の進行：MDRD研究のすべての結果は何を示していますか？ 腎疾患研究会における食事療法の変更。 J Am Soc Nephrol 1999; 10：2426–2439。
12. Klahr S、Breyer JA、Beck GJ、他。 食事性タンパク質制限、血圧コントロール、および多発性嚢胞腎の進行。 腎疾患研究会における食事療法の変更。 J Am Soc Nephrol 1995; 5：2037–2047。
13. Brenner BM、Meyer TW、HostetterTH。 食事性タンパク質摂取と腎疾患の進行性：加齢、腎切除、および内因性腎疾患における進行性糸球体硬化症の病因における血行動態を介した糸球体損傷の役割。 N EnglJMed。 1982; 307：652–659。
14.ブレナーBM。 血行動態を介した糸球体損傷と腎疾患の進行性。 KidneyInt。 1983; 23：647–655。
15. Banker L、Roussel R、Bouby N.タンパク質および糖尿病によって誘発された糸球体過濾過：グルカゴン、バソプレッシン、および尿素の役割。 J PhysiolRenalPhysiolです。 2015; 309：F2–F23。
16. Irazabal MV、Abebe KZ、Bae KT、他。 常染色体優性多発性嚢胞腎の臨床試験における予後濃縮デザイン：HALT-PKD臨床試験。 ネフロールダイヤル移植。 2017; 32：1857–1865。
17. Schrier RW、Abebe KZ、Perrone RD、他。 初期の常染色体優性多発性嚢胞腎における血圧。 N EnglJMed。 2014; 371：2255–2266。
18. Lambers Heerspink HJ、Holtkamp FA、Parving HH、他。 食事中のナトリウムの適度は、アンジオテンシン受容体遮断薬の腎臓および心臓血管の保護効果を強化します。 KidneyInt。 2012; 82：330–337。
19. Amro OW、Paulus JK、Noubary F、PerroneRD。 常染色体優性多発性嚢胞腎におけるバソプレシン減少のための低浸透圧食と調整された水分摂取量：パイロットランダム化比較試験。 J腎臓Disです。 2016; 68：882–891。
20. Banker L、Bichet DG 常染色体優性多発性嚢胞腎の患者でコペプチンは何を教えてくれますか？ KidneyInt。 2019; 96：19–22。
21. Olde Engberink RHG、van den Hoek TC、vanNoordenneNDなど。 長期のナトリウム摂取量と関連する心血管および腎臓のリスクを推定するための、単一のベースラインと複数年の24-時間の採尿の使用。 サーキュレーション。 2017; 136：917–926。
22. Kramers BJ、van Gastel MDA、Boertien WE、他。 バソプレシンV2受容体拮抗薬トルバプタンを使用したADPKD患者の尿量の決定因子。 J腎臓Disです。 2019; 73：354–362。
23. Meijer E、Drenth JP、D'Angelo H、etal。 DIPAK 1試験の理論的根拠と設計：常染色体優性多発性嚢胞腎における疾患の進行を停止させるランレオチドの有効性を評価するランダム化比較臨床試験。 J腎臓Disです。 2014; 63：446–455。
24. Meijer E、Visser FW、van Aerts RMM、他。 常染色体優性多発性嚢胞腎患者の腎機能に対するランレオチドの効果：DIPAK1ランダム化臨床試験。 ジャマ。 2018; 320：2010–2019。
25. Pei Y、Obaji J、Dupuis A、etal。 ADPKDの超音波診断のための統一された基準。 J Am Soc Nephrol 2009; 20：205–212。
26. Sands JM、Bichet DG、American CollegeofPhysicians。 アメリカ生理学会。 腎性尿崩症。 アンインターンメッド。 2006; 144：186–194。
27. Maroni BJ、Steinman TI、MitchWE。 慢性腎不全患者の窒素摂取量を推定する方法。 KidneyInt。 1985; 27：58–65。
28.今井K、キールL、山本T.因果的仲介効果の識別、推論、感度分析。 国家主義科学。 2010; 25：51–71。