腎臓の健康と病気におけるサーチュインⅣ
Feb 22, 2024
急性腎障害
最初の損傷に関係なく、尿細管上皮細胞の機能不全および喪失は、急性腎損傷（AKI）の進行において重要な役割を果たします。 これに関連して、ミトコンドリアの機能不全は、尿細管細胞の喪失に先立つ最も初期の病理学的兆候として特定されています。 この観察と一致して、蓄積された証拠は、SIRT1 が AKI において保護的な役割を果たすことを示唆しています。 SIRT1 の腎尿細管細胞特異的過剰発現は、マウスにおけるシスプラチン誘発性 AKI を防御するのに十分です。 AKI の虚血再灌流障害 (IRI) モデルでは、ミトコンドリア生合成と酸化呼吸を促進するには、SIRT1- に依存した PGC1 の脱アセチル化が必要です。 損傷後の小管修復のためのエネルギー供給を維持します。 この結果と一致して、SIRT1 サイレンシングは腎 IRI を著しく悪化させました。 SIRT1 が腎臓を損傷から保護する能力は、NF-κB および Nrf2 経路を標的とすることで腎尿細管上皮細胞の炎症反応を抑制する役割にも起因すると考えられます。 これらの発見は、フラボノイド、AMPK アゴニスト 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド リボヌクレオチド (AICAR)、レスベラトロールなどの SIRT1 活性化因子を AKI 予防に使用するための理論的根拠を提供します。
SIRT6 の過剰発現は、シスプラチン誘発性腎障害を軽減することが示されています。 SIRT6 はヒストン H3K9 を脱アセチル化することで ERK1 と ERK2 の発現を阻害し、それによって炎症とアポトーシスを阻害します。 臨床的に重要な可能性があることから、SIRT6 はメスのマウスの損傷した腎臓では発現しますが、オスのマウスでは発現しません。このことは、SIRT6 が AKI におけるメスの保護の分子決定因子である可能性があることを示唆しています。
AKIではミトコンドリア恒常性の変化が優勢であるため、ミトコンドリアSIRT、特にSIRT3の役割は非常に興味深いトピックです。 シスプラチン誘発 AKI マウス モデルでは、腎臓の SIRT3 タンパク質発現の減少は、酸化ストレス マーカーの蓄積と、Opa1 の過剰アセチル化および下方制御に起因するミトコンドリア分裂の増加と関連していました。 SIRT3 は、ATP 依存性亜鉛メタロプロテアーゼ YME1L1 の脱アセチル化および不活化を通じて Opa1 の発現を調節し、Opa1 の切断を促進し、ミトコンドリア ネットワークの断片化を引き起こすことが示されています。 同様に、SIRT3 は腎 IRI における Mfn2 のユビキチン化と分解を保存します。 これらのデータは、SIRT3欠損によって引き起こされる断片化に向けたミトコンドリア動態の不均衡が、AKIのさまざまな実験モデルにおける共通の特徴であり、ミトコンドリア透過性、ATP枯渇、ROS過剰産生、およびアポトーシス因子放出を引き起こすことを示唆している。 AKIにおけるSIRT3の非重複的な役割は、SIRT3-欠損マウスが野生型マウスと比較してシスプラチン投与後により重篤な疾患と早期死亡を示したことから確認された。 これらの研究の結果は、SIRT3 が AKI を緩和するための薬理学的介入の潜在的な標的であるということです。 AICARは、野生型マウスのSIRT3の発現と活性を回復し、腎機能を改善し、尿細管損傷を軽減することができますが、SIRT3ノックアウトマウスではそのような効果はありません。 クルクミン、フラボノイド、レスベラトロール、シリビニン、スタノカルシンなどの他の潜在的な SIRT3 活性化剤も、実験的 AKI に対する保護効果があります。
SIRT3 を回復して活性化するための代替戦略は、NAD+ の補給です。 マウスモデルでは、NAD+ 前駆体であるニコチンアミド モノヌクレオチド (NAMN) とニコチンアミドリボシド (NR) を補給すると、AKI に対して保護効果があります。 シスプラチンが腎尿細管上皮細胞で AKI を誘導すると、NAD+ のバイオアベイラビリティが大幅に低下し、SIRT3 活性に悪影響を及ぼします。 ヒト臍帯由来間葉系幹細胞 (UC-MSC) とシスプラチン損傷腎尿細管細胞の共インキュベーションは、レスキュー経路で役割を果たすニコチンアミド ホスホリボシルトランスフェラーゼ ( NAMPT) およびキヌレニナーゼは de novo 経路で機能します (図 2c)。 これらの酵素の上方制御には、シスプラチン処置マウスの腎臓組織における NAD+ レベルと SIRT3 活性の回復が伴いました。 研究者らはまた、UC-MSCがSIRT3活性を強化し、健康なミトコンドリアがチューブリンに富む突起を介して尿細管上皮細胞間の細胞間移動を可能にし、これにより損傷した尿細管細胞間の生体エネルギークロストークが促進されることも発見した。 これらの効果は、SIRT3 の NAMPT および PGC1 アップレギュレーションを介して、AKI マウスの腎機能およびミトコンドリア恒常性に対する UC-MSC の保護効果に変換されます。 他の SIRT の防御効果とは対照的に、2 つのマウス研究では、SIRT7 が AKI の過程において有害な役割を果たしていることが示されていますが、その病理学的メカニズムはまだ明らかではありません。
対照的に、SIRT1 は自己免疫性腎疾患および多発性嚢胞腎における自己抗体産生と嚢胞形成を促進し、SIRT7 は急性腎損傷における炎症反応を誘導します。
AKI患者におけるSIRTの役割についてはほとんど知られていない。 しかし、AKIのリスクが高い入院患者ではNAD生合成が障害されていることが報告されている。 この発見は、実験モデルで研究されたものと同様に、NAD+ レベルを上昇させる治療を使用することが、AKI 患者にとって貴重な腎臓保護戦略である可能性があることを示唆しています。
糖尿病性腎症
糖尿病性腎疾患 (DKD) は、世界中で腎不全の主な原因であり、心血管疾患の危険因子でもあります。 SIRT は細胞代謝の調節における顕著な役割のため、DKD において広く研究されてきました。
SIRT1 アゴニストは、耐糖能やインスリン抵抗性などの代謝パラメーターを改善し、糖尿病動物の生存期間を延長することができます。 これらのプラスの代謝効果に加えて、SIRT1 は有足細胞の損傷を直接制限します。 DKD マウスでは、SIRT1 の足細胞の条件的欠失によりタンパク尿が増加し、腎障害が悪化します。 SIRT1 の保護効果は、有足細胞における STAT3 および NF-κB p65 サブユニットのアセチル化の増加と関連しています。 さらに、SIRT1 発現の低下は、DKD マウスにおいて糸球体 FOXO4 の過剰アセチル化およびアポトーシス促進因子の誘導を引き起こす可能性があります。 NAD+ 前駆体 NAMN の短期適用により、初期 DKD マウス モデルにおいて SIRT1 および NAD+ レスキュー経路の上方制御を通じて腎臓の保護が達成されました。 この証拠と一致して、糖尿病患者の糸球体ではSIRT1がダウンレギュレートされており、SIRT1の増加を目的とした食事介入により、DKD患者の終末糖化生成物のレベルが低下し、抗酸化防御が回復した。
糖尿病マウスでは、SIRT6 発現と AMPK 脱リン酸化レベルが低下し、ミトコンドリア形態の異常と進行性腎障害が伴います。 DKD の in vitro モデルである高グルコース曝露ラット メサンギウム細胞では、SIRT6 が miR-33a-5p 依存性経路によって下方制御されます。 ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病マウスでは、circRNA E3 ユビキチンタンパク質リガーゼ（circRNA circ ITCH）が miR-33a-5p を阻害し、それによって SIRT6 発現を増加させることで腎炎症と線維症を改善します。 SIRT6 は、Smad3 に直接結合して脱アセチル化することで線維化を制御し、Smad3 の核内蓄積と、上皮間葉移行および腎線維化に関連する遺伝子の転写活性を防ぎます。 STZ誘発糖尿病マウスでは、SIRT6の尿細管細胞特異的欠失により、マトリックスメタロプロテイナーゼTimp1の発現と細胞外マトリックスの沈着が増加し、線維化表現型が増強された。 SIRT6 の過剰発現は、マクロファージを保護的な M2 表現型に極性化し、インターロイキンとサイトカインの産生を制限することにより、DKD ラットにおける STZ 誘発有足細胞損傷も保護しました。 SIRT6 は、DKD における免疫応答の調節と炎症性損傷から腎臓を保護する役割を果たしていることが示唆されています。 SIRT6 の発現は、DKD 患者の足細胞でも阻害されます。
SIRT3 は DKD において保護的な役割も果たします。 尿細管細胞における SIRT3 の過剰発現は、Akt-FoxO シグナル伝達経路を上方制御することによって ROS の蓄積を阻害し、それによって高血糖を介した腎細胞のアポトーシスに抵抗します。 マウスおよびDKD患者の腎臓では、SIRT3の発現が減少しています。 ホノキオールは、糖尿病マウスモデル (BTBR ob/ob マウス) において、SIRT3 を選択的に活性化し、タンパク尿を減少させ、糸球体損傷を改善します。 この腎保護効果はホノキオール誘導性の SIRT3 活性化に依存しており、SOD2 を活性化し糸球体細胞の PGC1 発現を回復することでミトコンドリアの機能と超微細構造を保護します。
一方、Sirt3が欠乏すると、マウスの高脂肪食誘発性腎疾患の重症度が増加します。これは、ヒトのメタボリックシンドロームに似た状態です。 この場合、Sirt3欠損は腎尿細管細胞における脂質の蓄積とミトコンドリアの損傷を引き起こします。 腎尿細管における異所性脂質の蓄積は、DKD患者の重要な病理学的特徴であり、骨格筋および脂肪組織によって産生されるホルモン隕石様タンパク質（Metrnl）のレベルの低下により発生します。 Metrnl は、SIRT3-AMPK シグナル伝達軸を活性化し、ミトコンドリアの恒常性を維持し、熱産生を促進し、それによって脂質の蓄積を減少させることができます。 組換えMetrnlの適用は、糖尿病マウスにおける脂質蓄積を減少させ、腎臓損傷を改善することができ、SIRT3が新たな機構を通じてDKDの進行を遅らせることができることを示唆している。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態です。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
