概要

メラニン生成はメラニンを合成するプロセスであり、主に人間の皮膚、目、髪の色素沈着の原因となります。 メラニン生成プロセスには多数の酵素触媒反応や化学反応が関与していますが、チロシナーゼおよびチロシナーゼ関連タンパク質-1 (TRP-1) や TRP-2 などの酵素がメラニン生成に重要な役割を果たしています。合成。 具体的には、チロシナーゼはメラニン合成の律速段階を触媒する重要な酵素であり、チロシナーゼの下方制御はメラニン生成阻害剤の開発における最も顕著なアプローチである。 したがって、近年、チロシナーゼを標的とする多数の阻害剤が開発されている。 このレビューは、実験室合成法、天然物、バーチャルスクリーニング、構造ベースの分子ドッキング研究など、あらゆるソースからチロシナーゼの触媒活性と機能の阻害に直接関与するチロシナーゼ阻害剤の最近の発見に焦点を当てています。

関連する研究によると、カンサスは「寿命を延ばす奇跡のハーブ」として知られる一般的なハーブです。 主成分はシスタノシドで、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫機能促進作用などさまざまな作用があります。 シスタンケと美白のメカニズムは、シスタンケ配糖体の抗酸化作用にあります。 人間の皮膚のメラニンはチロシナーゼによるチロシンの酸化によって生成されますが、その酸化反応には酸素の関与が必要なため、体内の酸素フリーラジカルがメラニン生成に影響を与える重要な因子となります。 シスタンケには抗酸化物質であるシスタノシドが含まれており、体内のフリーラジカルの生成を減らし、メラニンの生成を抑制します。

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キーワード

ヒトチロシナーゼ; 阻害剤; パーキンソン病; 構造活性関係。 美白剤

序章

世界人口の約 15% が美白剤に投資していると推定されており、その大半はアジアで占められています 1。 世界的な業界アナリスト (GIA) は、アジア、特にインド、日本、中国の新たな市場によって、美白剤の普遍的な市場が 2020 年までに 230 億ドルに達すると予測しています2。 SIRONA biochem レポート 1 によると、アジア太平洋地域ではスキンケア製品と化粧品に約 130 億ドルが費やされました。 インドだけでも、2010 年には美白クリームやスキンケア剤に 4 億 3,200 万ドルが費やされたと推定されています。 最近の調査によると、インド男性の 80 パーセントが美白クリームを使用しており、消費者の数は毎年 18 パーセント増加しています1。 これらの美白剤の分子メカニズムは、皮膚の色の主な源であるメラニンを減少させることです。

メラニンは主に人間の皮膚、目、皮膚の色素沈着に関与しており、表皮メラノサイトと基底ケラチノサイトのおよそ 1:36 の比率で生成されます。 紫外線 B (UVB) 照射に応答して、メラノサイトはメラニン形成と呼ばれるプロセスを通じてメラニンを合成します。 メラノソームで合成されたメラニンは、表皮の隣接するケラチノサイトに輸送されます4。 通常の生理学的条件下では、色素沈着は有害な紫外線損傷に対する人間の皮膚の光保護に有益な効果をもたらし、カモフラージュや動物の模倣において重要な進化的役割を果たしています5。 しかし、過剰なメラニン生成は、そばかす、黒子（シミ）、肝斑6-9、さらにはがん10や炎症後黒色皮症11などの皮膚科的問題を引き起こします。 さらに、継続的な UV 照射は、DNA 損傷、遺伝子変異、がんの発生、免疫系の障害や光老化を引き起こす可能性があります12。

メラニン生成の制御

メラニン生成は、酵素反応と化学触媒反応の組み合わせが関与する複雑な経路です。 メラノサイトは、システインまたはグルタチオンの結合によって形成されるユーメラニン (茶-黒色) とフェオメラニン (赤-黄色) の 2 種類のメラニンを生成します (図 1) 13-15。

メラニン生成プロセスは、重要な酵素であるチロシナーゼ (TYR) による L-チロシンのドーパキノン (DQ) への酸化で始まります。 得られたキノンは、ユーメラニンとフェオメラニンの合成の基質として機能します16、17。 DQ の形成は、メラニン合成の律速段階です。これは、残りの反応シーケンスが生理的 pH 値 17 で自発的に進行する可能性があるためです。DQ 形成後、分子内環化が起こり、インドリンとロイコドーパクロム (シクロドーパ) が生成されます。 。 ロイコドーパクロムと DQ の間の酸化還元交換により、ドーパクロムと L-3,4- ジヒドロキシフェニルアラニン (L-DOPA) が生成されます。これは TYR の基質でもあり、酵素によって再び DQ に酸化されます。 ドーパクロムは徐々に分解して、ジヒドロキシインドール (DHI) とジヒドロキシインドール-2-カルボン酸 (DHICA) を生成します。 後者のプロセスは、現在ではドーパクローム トートメラーゼ (DCT) として知られる TRP-2 によって触媒されます。 最終的に、これらのジヒドロキシ インドール (DHI および DHICA) は酸化されてユーメラニンになります。 TRP-1 は、DHICA のユーメラニンへの酸化を触媒すると考えられています。 同時に、DQ はシステインまたはグルタチオンの存在下で 5-S-システイニルドーパまたはグルトチオニルドーパに変換されます。 その後の酸化によりベンゾチアジン中間体が生成され、最終的にフェオメラニンが生成されます。 3 つの酵素、TYR、TRP-1、および TRP-2 がメラニン生成経路に関与していますが、チロシナーゼはメラニン生成にのみ必要です。

チロシナーゼとメラニン合成におけるその重要な役割

チロシナーゼ（モノフェノールまたは o-ジフェノール、酸素酸化還元酵素、EC 1.14.18.1、同義語ポリフェノールオキシダーゼ）は、多機能性の膜結合型-3銅含有糖タンパク質であり、メラノソームの膜に位置しています18。 チロシナーゼはメラノサイト細胞によってのみ産生されます。 小胞体およびゴルジでの生成とその結果としての処理の後、メラノソームに輸送され、そこでメラニン色素が合成されます。 構造の観点から見ると、2 つの銅イオンはチロシナーゼの触媒活性を担う 3 つのヒスチジン残基に囲まれています (図 2) 19。活性部位には 3 つの状態があります。 色素沈着の形成では、オキシ、メト、デオキシが形成されます。 より具体的には、活性部位では、2 つの銅イオンが二酸素と相互作用して、モノフェノールからジフェノールへの水酸化 (ミコフェノール活性) および o-ジフェノールから o-キノンへの酸化 (ジフェノール活性) に直接関与する反応性の高い化学中間体を形成します。 ）20、21。 チロシナーゼは、ドーパミンの酸化によりドーパキノンが生成されるニューロメラニン生成のプロセスも触媒します。 しかし、ドーパキノンが過剰に生成されると、神経細胞の損傷や細胞死が起こります。 これは、チロシナーゼが人間の脳における神経メラニン形成に重要な役割を果たし、パーキンソン病およびハンチントン病に関連する神経変性の原因である可能性を示唆しています22-26。 チロシナーゼは、収穫後や取り扱いの過程での野菜や果物の褐変にも関連しており、急速な分解を引き起こします27-29。 チロシナーゼの応用は昆虫の脱皮過程にさらに拡張されました 30。 したがって、チロシナーゼ酵素を阻害することによるメラニン合成の制御は、色素沈着過剰の予防という観点から研究者にとって大きな動機となっています。

チロシナーゼ阻害剤

チロシナーゼはメラニン生成を通じてメラニンを合成する際に重要な酵素であるため、チロシナーゼ触媒活性を直接阻害するメラニン生成阻害剤の最も顕著で成功した標的となります。 市販されているほとんどの化粧品や美白剤はチロシナーゼ阻害剤です。 チロシナーゼはメラノサイトによってのみ産生されるため、阻害剤がチロシナーゼを標的とするという事実は、副作用なしに細胞のメラニン形成を特異的に阻害する可能性がある。 ハイドロキノン (HQ)31-34、アルブチン、コウジ酸 35-37、アゼライン酸 38,39、L-アスコルビン酸 40-42、エラグ酸 43-45、トラネキサム酸 46-48 などの多くのチロシナーゼ阻害剤が美白剤として使用されています。いくつかの欠点があります (図 3)。

HQ は哺乳類細胞に対して潜在的に変異原性があり、接触皮膚炎、刺激、一過性紅斑、灼熱感、チクチク感、白皮症、爪の栗斑点、色素欠乏症、黄化症などのいくつかの副作用に関連しています49-52。 ハイドロキノンのプロドラッグであるアルブチンは天然物であり、チロシナーゼを阻害することによってメラニン合成を減少または阻害します。 しかし、天然型のアルブチンは化学的に不安定であり、骨髄に対する潜在的な毒性を伴うベンゼン代謝産物に異化されるハイドロキノンを放出する可能性があります53。 コウジ酸の発がん性と保存中の不安定性のため、化粧品への使用は制限されています54。 L-アスコルビン酸は熱に敏感で、容易に分解します 55。 エラグ酸は不溶性であるため、生体利用効率が低く 56、トラネキサム酸のメラニン生成経路は未解明のままです 47。 したがって、薬物を使用した新しいチロシナーゼ阻害剤の開発が非常に必要です。プロパティのようなもの。

キノコチロシナーゼ阻害剤

カルコンおよびフラバノン阻害剤

別の研究では、Morus australis から単離されたカルコン 2a ～ 2d が、基質として L-チロシンを使用してキノコチロシナーゼに対する阻害活性について評価されました 58。結果は、4 つのカルコン誘導体すべてが標準化合物と比較して非常に強力なチロシナーゼ阻害剤であることを示しました。アルブチン (図 5(a)、2a ～ 2d)。 特に、化合物 2a はアルブチンと比較して 700- 倍強力な阻害でした。 構造活性相関 (SAR) 分析により、リング A とリング B の両方でのレゾルシノール構築が強力なチロシナーゼ阻害の理由である可能性があることが示されました。 さらに、環 A の 30 位の置換は、阻害効力を高める上で重要な役割を果たします。 たとえば、2c の環 A にある立体的にかさ高い置換基は、置換されていない 2a と比較して効力を低下させます。これは、銅イオンに対するキレート能力によるものです。 興味深いことに、化合物 2d は 2a および 2c よりも強力な阻害活性を示し、これは 2d の 30 - 位置にある 4- ヒドロキシ-1- ペンテン基が増強に関与していることを示しています。 さらに、メラニン合成に対するカルコンの効果をメラニン産生 B16 マウス黒色腫細胞で試験したところ、化合物 2a、2b、および 2d は細胞毒性をほとんどまたはまったく示さずに強力に阻害されました。

最近、Radhakrishnan らはアザカルコンのライブラリーを報告し 59、基質として L-DOPA を使用したマッシュルームチロシナーゼに対する阻害効果が調査されました。 研究で調査された化合物の中で、ピリジルアザカルコンの同族体（カルボニル還元）である 2 つの化合物 3a および 3b は、コウジ酸よりも強力な酵素阻害剤であることが判明しました（IC50=27.30 lM）（図 5(a)、3a ～ 3b） ）。 さらに、動態解析により、３ａおよび３ｂの両方が、それぞれ２．６２μＭおよび８．１０μＭのＫｉ値を有する競合阻害剤であることが確認された。 構造機能分析により、阻害剤のピリジン骨格内の窒素原子がチロシナーゼ活性部位に存在する銅イオンと錯体を形成している可能性があることが示されました。 同じ研究グループは、黒色腫 B16 細胞におけるチロシナーゼおよびメラニン形成の阻害剤として、オキシム機能を備えた別のカルコン シリーズを報告しました。 60 化合物のうち 2 つ (4a: IC50=4.77 lM および 4b: IC5057.89 lM) は、強力なチロシナーゼ阻害作用を示しました。コウジ酸 (IC50522.25 1M) よりも活性が高い (図 5(a)、4a ～ 4b)。 速度論的研究により、Ｋｉ値が５．２５μＭおよび８．３３μＭである競合阻害剤が明らかになった。 α-メラノサイト刺激ホルモン (α-MSH) 誘導 B16 黒色腫細胞において、これら 2 つの化合物 4a および 4b は、細胞毒性を示すことなくメラニン形成とチロシナーゼを阻害しました。 SAR 分析の観点から、パラニトロ置換基 (環 B) を持つオルトメトキシの存在が強力なチロシナーゼ阻害の原因であることが確認されました (4a)。 さらに、電子供与性パラジメチルアミノ環 (環 B) は 2 番目に強力な阻害を示しました (4b)。

別の研究では、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルコン様誘導体の一連の新しいシリーズが報告されました61。そのうちの 2 つ、5a と 5b が強力であることが確認されました。 １２．３および８．２μＭのＩＣ５０値を有するチロシナーゼのジフェノラーゼ活性の阻害剤（図５（ａ））。 メカニズムをさらに調査したところ、阻害剤 5a と 5b の両方が可逆的で競合的であることが判明しました。

王ら。 たちは、Flemingia philippinensis からジヒドロカルコン (図 5(a)、6a ～ 6c) とフラバノン (図 5(b)、7a ～ 7c) を単離し、チロシナーゼ 62 に対するそれらの阻害活性を調査しました。 結果は、それらがチロシナーゼのミコフェノール酸（ＩＣ５０＝１．０１〜１８．４μＭ）およびジフェノール（ＩＣ５０＝５．２２〜８４．１μＭ）作用を阻害することを示した。 特に、ジヒドロカルコン(6c)は、チロシナーゼのミコフェノール活性とジフェノール活性の両方を効果的に阻害し、それぞれIC50値1.28および5.22μMであった。 SAR 分析は、ファーマコフォアがチロシナーゼ阻害と関連しておらず、ほとんどの阻害剤に存在する a,b-不飽和ケトン モチーフを欠いているため、非常に興味深いものです。 フラバノンの場合、レゾルシノール基（７ａ）を含む化合物は競合し、チロシナーゼのミコフェノール酸（ＩＣ５０＝１．７９μＭ）およびジフェノール（ＩＣ５０＝７．４８μＭ）を有意に阻害した。

新しいチロシナーゼ阻害剤の探索において、Camylotropis hirtella の抽出物がチロシナーゼ阻害を示すことが判明しました 63。 14 種類の化合物の精製と単離に成功した後、4 種類の化合物 (図 5(b)、8a ～ 8d) がチロシナーゼに対する強力な阻害活性を示しました。 最も強力な化合物は、チロシナーゼのモノフェノラーゼおよびジフェノラーゼ活性に対して 30 および 500 nM の IC50 値を示すネオラウフラバン 8c であることが判明しました。 さらに、コウジ酸（１３．２μＭ）と比較して、８ｃはチロシナーゼのミコフェノール酸活性に対して｛｛１１｝倍強力であった。 2 番目に強力な化合物はゲラニル化イソフラボン 8a で阻害されたミコフェノール酸とジフェノールで、IC 50 値はそれぞれ 2.9 および 128.2μM であり、競合的で可逆的な阻害剤として同定されました。 さらに、化合物 8a および 8c は、細胞生存率に影響を与えることなく、α-MHS 誘発 B16 黒色腫細胞のメラニン含有量を効率的に減少させました。 構造的な観点から見ると、ゲラニル側鎖の減少によりチロシナーゼ阻害活性が向上します。

レスベラトロール類似体

レスベラトロール (3,5,40 -トリヒドロキシ-トランス-スチルベン, 9) は、ブドウなど自然界に広く分布するスチルベノイドであり、Kcat (自殺基質) 型阻害のメカニズムを通じてキノコチロシナーゼに対する阻害活性を示しました64。 α-MSH刺激されたB16マウス黒色腫細胞におけるin vitro分析では、レスベラトロールは、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、小眼球症関連転写などのメラニン生成関連タンパク質の抑制を介して細胞のメラニン生成を阻害した。レスベラトロールの阻害効果は、UVB 照射した褐色モルモットを使用した in vivo モデルで確認されています。 この研究では、UVBを照射したモルモットの背部皮膚にレスベラトロールを投与すると、色素沈着過剰が視覚的に減少しました。

最近、一連のアゾ-レスベラトロール (13a ～ 13e および 13 g) およびアゾ-オキシレスベラトロール (13f) が報告されました (図 6) 69。それぞれ50μM、69。4-ヒドロキシフェニル部分はより高い阻害に必須であることが判明し、3,5-ジヒドロキシフェニルまたは3,5-ジメトキシフェニル誘導体は2、5-ジメトキシフェニル誘導体よりも優れたチロシナーゼ阻害を示した。 5-ジメトキシフェニル誘導体。 特に、4-ヒドロキシフェニル部分へのヒドロキシル基またはメトキシ基の導入は、キノコチロシナーゼ阻害を減少させるか、または著しく減少させた。 合成されたアゾ化合物の中で、アゾレスベラトロール（１３ｂ）は、３６．２８μＭのＩＣ５０値を有する最も強力なキノコチロシナーゼ阻害であった。 この結果は、色素沈着過剰症の治療における美白剤および医薬品の開発においては、高い Log p 値を持つアゾレスベラトロールがレスベラトロールよりも優れている可能性があることを示しています。

クマリン誘導体

クマリンは、異なる薬理活性を持つ天然および合成起源のベンゾピロン化合物の大きなファミリーです70。 最近の研究では、キノコのチロシナーゼを阻害することが証明されたクマリンはほとんどありません。キノコのチロシナーゼには、より強いチロシナーゼ阻害活性を持つエスクレチンやウンベリフェロンが含まれます 71,72。 Matosらは継続的な努力の中で、一連のクマリン-レスベラトロールハイブリッド化合物、つまり足場内のさまざまな位置にヒドロキシルまたはアルコキシおよびブロモ置換基を有する3-フェニルクマリンを実証した73（図7）。 このシリーズの中で、3-フェニルクマリン部分に臭素原子と 2 つのヒドロキシル基をもつ化合物 (14) が、215μM の IC50 値をもつ最良の阻害剤として同定されました。 この化合物は、Ki 値が 0.189 mM の非競合的チロシナーゼ阻害剤です。

別の研究では、一連のウンベリフェロン類似体がキノコチロシナーゼに対する阻害効果について報告されています74。 具体的には、3,4-ジヒドロキシおよび3,4,5-ジヒドロキシフェニル足場を有する化合物15aおよび15bは、マッシュルームチロシナーゼ活性に対してより強力な阻害活性を示した(図7)。 アスタナら。 は、一連のヒドロキシクマリン (16a ～ 16d) 75 を実証しました (図 7)。 SAR 研究では、クマリン上のヒドロキシル置換基の位置が酵素阻害に関与していることが示唆されました。 芳香族ヒドロキシル化された化合物、6-ヒドロキシクマリン (16c) および 7- ヒドロキシクマリン (16d) は、酵素の弱い基質であることが判明しました。 特に、7-ヒドロキシクマリンは、0.3 - 0.9 mMの範囲でドーパクロム濃度を強力に阻害しました。 最大 7- ヒドロキシクマリン濃度では、阻害は 88% に達しました。 著者らは、この現象がL-チロシン変換の特異的な阻害によるものであることを発見しました。 一方、ピロンが水酸化された化合物、3-ヒドロキシクマリン (16a) および 4- ヒドロキシクマリン (16b) はチロシナーゼの基質ではありませんでした。 3-ヒドロキシクマリン(16a)はチロシナーゼを阻害するが、4-ヒドロキシクマリン(16b)との化合物は阻害しないことが判明し、ピロン環がチロシナーゼによってヒドロキシル化できないことを示した。

最近、一連のホスホン酸ジアミドのチロシナーゼ阻害活性がスクリーニングされました 76。 結果は、C-5 に結合した置換基と 2 つの立体中心 (C-5 およびリン原子) の立体化学がチロシナーゼ阻害に重要であることを示しました (17a-17d)。 非置換フェニルを有するジアステレオマーは、チロシナーゼ (17a および 17a0 ) に対して阻害活性を示さなかった。 対照的に、置換フェニルを有する化合物はチロシナーゼ活性に対してさまざまな効果を示した。例えば、p-クロロフェニルを有する化合物17b（80。65パーセントのチロシナーゼ阻害）はチロシナーゼを中程度に阻害したが、そのジアステレオマー17b0 16は阻害した。 .5パーセントのチロシナーゼ阻害）は不活性でした。 別のケースでは、p-メチルフェニルを含む 17c (チロシナーゼ阻害 58.54 パーセント) および 17c0 (チロシナーゼ阻害 61.80 パーセント) が良好なチロシナーゼ阻害を示しました。 2-ピリジニル（チロシナーゼ阻害97.40パーセント）フラグメントからなる化合物17dは、上記の研究の中で最も強力なチロシナーゼ阻害剤であることが判明した。

b-フェニル-a,b-不飽和カルボニル官能基を持つ阻害剤

最近、ベンジリデン ヒダントイン 18a、ベンジリデン ピロリジン ジオン 18b、およびベンジリデン チアゾリジン-2、4-ジオン 18c (図 8(a)) 誘導体が潜在的なチロシナーゼ阻害剤であることが報告され、これらの化合物を in vivo で研究しています。効果的な美白剤であることが証明されました77-80。 これらはコウジ酸やアルブチンよりも強い阻害活性を示しました。 化合物 18a は、チロシナーゼ基質である L-チロシンおよび L-DOPA の化学構造を模倣することによって設計されました。 SAR研究により、ヒダントイン18aの1-位のアミドNHがチロシナーゼの活性部位のアミノ酸と水素結合を形成できることが明らかになった。 さらに、18a のイミド基は基質のカルボン酸基を模倣します。 このような背景に基づいて、Kim et al. 最近、B-フェニル-a,b-不飽和カルボニル骨格を有する一連の5-(ヒドロキシルまたはアルコキシ置換ベンジリデン)チオヒダントイン類似体を合成し、評価した[81]。そのうちの3つの化合物19a〜19cが高い阻害活性を示した。コウジ酸やレスベラトロールよりも優れています (図 8(a))。 特に、2,4-ジヒドロキシベンジリデン-2-チオヒダントイン 19c (IC50=1.07μM) がこの研究の最良の阻害剤であることが判明した。 さらに、19c は、重大な細胞毒性を示すことなく、B16 細胞の細胞チロシナーゼ活性を阻害しました。

続けて、線状 b-フェニル-a,b-不飽和カルボニル足場を持つ (E)-2-ベンゾイル-3-(置換フェニル)アクリロニトリル (BPA 類似体) が合成され、潜在的なチロシナーゼ阻害剤として評価されました 82。 それらのうち、3 つの化合物 20a ～ 20c はキノコのチロシナーゼ活性を効果的に阻害しました (図 8(a))。 特に、化合物２０ｃは、細胞生存率に影響を与えることなく、Ｂ１６細胞においてメラニン生合成を有意に抑制し、細胞内チロシナーゼ活性を阻害した。 SAR分析により、すべての活性化合物がフェニル環上に4-ヒドロキシ基を持っていることが明らかになり、3-位または3位と5-位のBrの置換が強力なチロシナーゼと関連していることが判明した阻害活性。

最近、同じ研究グループが 3-(置換フェニル)アクリロニトリルの SAR の調査を続けました。 したがって、直鎖状 b-フェニル-a,b-不飽和カルボニル骨格を有する一連の (E)-2-シアノ-3-(置換フェニル)アクリルアミド誘導体は、マッシュルームチロシナーゼに対する阻害活性を示しました83。 化合物のうち、21aおよび21bはマッシュルームチロシナーゼに対して阻害活性を示した(図8(a))。 特に化合物２１ａは優れた阻害活性を示した。 B16 細胞では、21a は細胞毒性効果の影響を受けることなく、用量依存的にチロシナーゼ活性を有意に抑制しました。 構造の観点から見ると、「直鎖状」b-フェニル-a,b-不飽和カルボニル足場は、チロシナーゼ酵素の直接阻害を通じて抗メラニン生成効果を示す上で重要な役割を果たします。

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シンナムアルデヒドがマッシュルームチロシナーゼによる L-DOPA 酸化を阻害できることは長い間知られていました 84。 最近、Cui ら。 は、シンナムアルデヒド誘導体の一連のα-置換誘導体を報告した85。 SAR 研究では、α-ブロモシンナムアルデヒド 22a、α-クロロシンナムアルデヒド 22b、およびα-メチルシンナムアルデヒド 22c 化合物が、チロシナーゼに対するミコフェノラート活性とジフェノラーゼ活性の両方を低下させることが示されました (図 8(a))。 22a～22c の IC50 値は、ミコフェノール酸では 0.075、{{20}}.140、ミコフェノール酸では 0.440 mM でした。ジフェノールに対してそれぞれ 0.049、0.110、および 0.450 mM。 さらに、α-置換シンナムアルデヒド誘導体はシンナムアルデヒドと比較してより強力であることが示唆された。

最近、チオ/バルビツレートは、チロシナーゼ阻害機能を担う b-フェニル-a,b-不飽和カルボニル足場の魅力的な構造単位により、チロシナーゼ阻害剤の分野で注目を集めています86。 文献では、フェニル環の 4- 位にヒドロキシル置換基をもつ 5- ベンジリデン (チオ) バルビツール酸塩のいくつかは優れた阻害活性を持っていました。たとえば、23a および 23b は 13.98 および 14.49 lM の IC50 値で阻害されました。それぞれ 87 (図 8(b))。 この研究に触発されて、Chenらは最近、チロシナーゼ阻害活性の影響に関するヒドロキシル置換基の位置と数を強調して、チオ/バルビツレートのSARを調査した。 したがって、ヒドロキシまたはメトキシ置換された一連の5-ベンジリデン(チオ)バルビツール酸塩が、マッシュルームチロシナーゼのジフェノール活性に対する阻害効果について報告されました88。 結果は、化合物(23c-23g)がコウジ酸(IC50=18.25μM)と比較して強力なチロシナーゼ阻害活性を有することを示している。 特に、3,4-ジヒドロキシ置換基23eを有する化合物は、1.52μMのIC50値を有する最良の阻害剤として同定された。 SAR 研究により、バルビツール酸塩はチオバルビツール酸塩よりも強力であり、フェニル環上の 3,4- ジヒドロキシル基がその効力を向上させることが明らかになりました。 さらに、これらの阻害剤は可逆的なタイプであることが判明しました。

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