ナトリウム グルコース共輸送体-2阻害剤: 糖尿病以外の臨床転帰に対する好ましい効果に注目

要約: ナトリウム グルコース トランスポーター 2 型 (SGLT2) 分子は、腎臓の近位尿細管、そしておそらく脳や腸にありますが、他の組織にはほとんどありません。 しかし、それらの阻害剤は改善を目的としており、糖尿病補償、さらに多くの有益な効果があります。 腎臓と心血管の転帰を改善し、死亡率を減らす。 これらのメリットはこれに限定されません糖尿病患者しかし、でも見つかりました非糖尿病の人。 の病態生理学的経路治療の成功の根底にあるものは、臨床研究と実験研究の両方で研究されています。 があった数多くの優れたレビュー, しかし、これらはほとんどが知識の限られた側面に限定されていました。 このレビューは、SGLT2 阻害剤の効果に関する既知の実験的および臨床的証拠を要約することを目的としています。個々の臓器（腎臓、心臓、肝臓など）、臨床転帰の改善につながる全身的な変化も同様です。

キーワード:SGLT2; SGLT2阻害剤。 糖尿病;慢性腎臓病; 心不全

シスタンシェが腎臓病患者に効果を発揮するまでどのくらいの時間がかかりますか?

1. はじめに

前世紀末に訓練を受けた医師は、糖尿病の有無によって糖尿病の代償を評価するために使用されました。 彼らは、尿中へのブドウ糖排泄量を増やすことで補償を改善することを検討しているかもしれませんが、これは非常に物議を醸すものと考えられます。 しかし、ナトリウム-グルコーストランスポータータイプ2(SGLT2) 阻害剤は、血糖を引き起こし、糖尿病の代償を改善するだけでなく、慢性腎臓病 (CKD) 進行のリスクを軽減し [1-3]、心血管イベントのリスクを軽減し [3-7]、さらには全原因のリスクを低下させます。治療を受けた患者の死亡率 [2、4、6、8]。 最も不可解な情報は、最近のメタ分析 [10] で示されているように、たとえ死亡率が減少しなくても、非糖尿病の人にも同様の影響があるということです [4,9]。 他の種類の薬については何年にもわたって否定的な研究が行われてきましたが、これは非常に満足のいく結果でした。

これは、ある程度、アンジオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEI) の影響に似ています。 ただし、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) またはその一部が全身に存在することが知られています [11]。 ACEI が単に血圧を下げることとは異なる効果があることを理解するのは難しくありません。 一方、SGLT2は主に近位尿細管のS1およびS2部分で発現しています。 脳 [13] を除けば、相当量の SGLT2 受容体が見つかった部位はほとんどありません [12]。おそらく腸粘膜も同様です [14]。 SGLT2 は、濾過されたグルコースの 90% の腎臓での再吸収に関与しています。 残りはナトリウム グルコース トランスポーター タイプ 1 (SGLT1) によってさらに下流に輸送されます [15]。 ただし、SGLT2 の遮断またはノックアウトでは、グルコース再吸収は 30 ～ 50% 減少するだけで、予想されるように 90% 減少するわけではありません。 これはおそらく SGLT1 のアップレギュレーションによって引き起こされます。 SGLT1 と SGLT2 を二重ノックアウトしたマウスは、SGLT 2 のみをノックアウトしたマウスよりも 3 倍多くのグルコースを排出しました [16]。 SGLT1 および SGLT2 の二重阻害剤であるカナグリフロジンとソタグリフロジンも腸の SGLT1 を阻害することが判明しました [17,18]が、これはクラス効果ではありません。

腎臓の小さな器官にあるネフロンのごく一部の単一のトランスポーターの阻害が、どのようにして体全体の運命にこれほど大きな影響を与えるのでしょうか? このトピックに関しては最近多くのレビューが出されていますが、ここですべてを引用することはできません。 ただし、それらはほとんどの場合、効果の一部のみを扱います。

したがって、このレビューは、多くの腎臓、心血管、および死亡率の転帰の改善を説明する効果を要約することを目的としています。 ただし、現時点ではすべてがわかっているわけではなく、ほとんどの影響は相互に関連する規制上の正と負のフィードバックの影響を受けることに留意することが重要です。 SGLT2阻害剤は、腎臓や心臓などの個々の臓器に二次的に影響を与える可能性のある全身性の変化、および全体的な改善に寄与する特定の単一臓器の変化を誘発します。 全身的な変化には、糖尿病の代償、体重の減少、血圧の低下、交感神経の緊張の低下、さらには炎症やアテローム性動脈硬化の抑制が含まれます。 その他の重要な代謝の改善には、尿酸濃度の低下、高カリウム血症の発生率の低下、マグネシウム濃度の正常化などが含まれます。SGLT2 阻害剤後の血液パラメーターの変化を表 1 にまとめています。個々の臓器の組成と機能の改善が腎臓で見られました。 、心臓、肝臓、網膜[19]。

表 1. 血糖およびグリコシル化ヘモグロビンの減少を除く、グリフロジンの代謝効果。 LDLコレステロール：低密度リポタンパク質コレステロール。 HDL コレステロール: 高密度リポタンパク質コレステロール。

2. 糖尿病補償

SGLT2 阻害剤は主に抗糖尿病薬です。 これらは、それぞれの規制当局によって承認される前に、有効性と安全性が適切にテストされました。 したがって、血糖降下効果と糖尿病の補償を確認した研究はこの段落では引用しません。 追加の効果が文書化されるときにそれらが引用されます。

糖尿病に対するより良い補償は、間違いなく糖尿病患者の転帰を改善します[31]。 グリフロジンは、単独療法または他の薬剤への追加として使用すると、グリコシル化ヘモグロビン (GHbA1c) を約 1 パーセントポイント減少させます。 これはジペプチジルペプチダーゼ 4 阻害剤に匹敵しますが、スルホニル尿素やグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) アゴニストよりは低いです。 この減少は、心臓、腎臓、および生存転帰（追跡調査から 1 ～ 2 年以内）の早期改善を完全に説明することはできず、これらは代償の程度に比例しません [32]。 SGLT2 阻害剤は、システム内のグルコース量を減少させるだけでなく、インスリン感受性も改善します [33]。 グリフロジンはベータ細胞の生存と再生を改善します[34]。 ただし、この効果は他の薬剤の後にも報告されています[35]。 繰り返しますが、これは短期的な影響を説明するものではありません。 しかし、長期的には、糖尿病合併症の負担を軽減します。

この有益な効果は、内因性グルコース産生の増加によって部分的に減弱される可能性がある[36、37]。 グリフロジンはまた、基質の利用を炭水化物から脂質に移し[37]、これにより細胞の栄養が改善される可能性がある。 結論として、SGLT2 阻害剤は、グルコースの利用可能性を低下させ、インスリン感受性とエネルギー利用を改善することにより、糖尿病の代償を改善します。

3. 体重を減らす

グリフロジンの有効性と安全性を試験した最初の研究では、すべてではないにしても、通常、体重の減少も報告されています [38-41]。 グリフロジンは脂肪分解、脂質酸化、ケト生成を刺激し、体脂肪の減少に役立ちます[43]。 体重の減少は腸内微生物叢の変化によって部分的に引き起こされている可能性があります。 これはマウスでは証明されました[44]が、ヒトでは証明されませんでした[45]。

ブドウ糖が失われると、体が利用できるカロリーが減少します。 参考文献[18]で報告されているように、これは代償として過食症を引き起こす可能性があります。 ただし、すべての実験がこれと一致するわけではありません。 澤田ら。 ラットに高脂肪食を与えた場合、未治療のラットと比較して過食症は報告されなかった。 彼らの実験では、体重増加が遅い理由は、肝臓-脳-脂肪の神経軸であると説明されました。 トフォグリフロジンは無傷マウスの脂肪量を減少させたが、この効果は肝臓迷走神経切除術によって減弱された[46]。 カナグリフロジンによるSGLT2阻害は、アドレナリン受容体-環状アデノシン30 5 0 -一リン酸-プロテインキナーゼA経路を介して、脂肪の熱産生、ミトコンドリア生合成、および脂肪分解を促進した[47]。 さらに、SGLT 2 阻害剤は白色脂肪組織の脂肪分解を誘導します。 この効果は、糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす可能性があるため、あまり望ましいものではありません[48]が、インスリンによる脂肪の蓄積を防ぐことができます。

アメリカとヨーロッパのガイドラインはどちらも 2 型糖尿病 (T2D) 患者の肥満の治療を推奨しているため [49]、体重を減らすことは治療を受けた患者のより良い転帰へのもう 1 つの道である可能性があります。