2022 年の糸球体腎炎治療の進歩のまとめ
Feb 07, 2023
2022 年が過ぎたばかりですが、今年は免疫グロブリン A (IgA) 腎症とループス腎炎 (LN) の治療が大幅に進歩しました。 特に微小変化疾患 (MCD) の分野では、潜在的な新しいバイオマーカーが発見されており、MCD や別の免疫介在性糸球体腎炎の診断、治療、予後に大きな影響を与える可能性があります。
2023 年 2 月、ジャーナル Nature Review of Nephrology は、アメリカの学者による上記の内容の年次要約を発表しました。注目に値する 5 つの進歩のホットスポットがあります。 この記事では、読者の参考のために、中国での関連する新薬の発売と臨床研究の進展に基づいてレビューを解釈します。
進歩 1: IgA 腎症患者ではグルココルチコイドの使用を減らすべきである
有効性と安全性の問題が不安定なため、IgA 腎症患者へのグルココルチコイドの適用については議論の余地があります。
2022 年、TESTING 研究は、フル用量のグルココルチコイドと比較して、IgA 腎症の患者は減量されたグルココルチコイドを受けるべきであることを確認しました。 IgA腎症と診断された合計503人の患者が研究に含まれました。 平均 24- 時間の尿タンパクは 2.46g/日で、推定糸球体濾過率 (eGFR) の平均は 61.5ml/分/1.73㎡でした。
この研究の患者の 75% が中国出身であることは注目に値します。 被験者は無作為にメチルプレドニゾロン群とプラセボ群に分けられました。 メチルプレドニゾロン群の初期投与量は 0.6~0.8mg/kg/日、最大投与量は 48mg/日、毎月の減少量は 4mg/日であり、抗生物質は肺炎を防ぎます。 平均 4.2 年の追跡調査の後、メチルプレドニゾロン群の患者の 28.8% が腎複合イベント (eGFR の 40% 低下、腎不全、または腎疾患による死亡) を経験したのに対し、プラセボ群では 43.1% でした。
プラセボ群と比較して、メチルプレドニゾロン群の腎機能低下のリスクは 47% 減少しました (HR=0.53 [95% CI0.39-0.72]、P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
TESTING 研究は、IgA 腎症のホルモン治療の標準化に大きく貢献し、糸球体腎炎の KDIGO 国際ガイドラインの改訂に向けて、エビデンスに基づく確かな医学的証拠を提供しました。 この研究は、IgA 腎症のホルモン療法レジメンを変更することで、患者の予後に役立つグルココルチコイドの有効性を低下させることなく、薬物関連の副作用を回避できることを再度証明しています 1。
進捗 2: IgA 腎症の NEFECON 治療は、タンパク尿を大幅に減少させ、eGFR の低下を遅らせます
一連の研究により、腸粘膜免疫が IgA 腎症の重要な原因であることが示されています。 通常の状況下では、ガラクトース欠損 IgA1 (GD-IgA1) は主に回腸末端のパイエル板で産生され、体循環に入る量はわずかで、腸管に直接分泌されます。 しかし、IgA 腎症の患者では、大量の GD-IgA1 が体循環に迷い込み、IgA 腎症の重要な原因となります。 NEFECON (Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules) は、理想的な標的治療薬であり、回腸末端でブデソニドを正確に放出し、GD-IgA1 の産生を減らし、IgA 腎症を病因の上流段階で治療することができます1。
NeflgArd試験では、IgA腎症患者におけるNEFECONの有効性と安全性が評価されました。 登録された患者は、eGFRが35ml/分/1.73㎡以上、尿タンパクが1g/日以上、または尿タンパク対クレアチニン比（UPCR）が{{以上の生検で確認されたIgA腎症患者でした。 7}}.8g/g、すべての患者が最大用量のレニンアンギオテンシン阻害剤（RASi）療法を受けました。 9 か月後、NEFECON 16 mg を 1 日 1 回投与すると、プラセボと比較して、患者の UPCR またはタンパク尿のレベルが大幅に低下しました。
9 か月の時点で、タンパク尿レベルは NEFECON グループ (n=97) の患者でベースラインから 34% 減少したのに対し、プラセボ グループ (n=102) では 5% 減少し、UPCR では 31% の差がありました。 2 つのグループ間の減少 (95% CI、16% ～ 42% ; p=0.0001)。 同時に、NEFECON 群の患者の eGFR 低下率が減少しました（NEFECON 群では eGFR が 0.17ml/分/1.73㎡減少し、プラセボ群では 4.04ml/分/1.73㎡減少しました）。 特に、NEFECON グループの患者は、有害事象のリスクが低く、感染リスクの有意な増加はありませんでした 1。
以前、NEFECON は米国食品医薬品局によって販売が承認され、IgA 腎症の適応を取得した世界初の治療薬になりました 1。 2022 年 7 月 15 日、NEFECON は欧州連合にもリストされました (リンク: Nefecon は EMA によって再度承認されました。IgA 腎症の治療は将来的に期待できます)。 同年 12 月 26 日、国家薬品監督管理局 (NMPA) の医薬品評価センター (CDE) は、その公式ウェブサイトで、遅延放出ブデソニド カプセルを対象としたものを優先審査品種のリストに含めたと発表しました。提案された適応症は、進行のリスクがある薬でした。 原発性IgA腎症の成人患者 2.
進捗 3: アニフロルマブ治療は LN に有益である可能性があります
LN 患者の 80% 以上は、高 I インターフェロン遺伝子シグネチャ (高 I インターフェロン遺伝子シグネチャ、IFNGS) を持っており、これは活動性 LN でより明白です。 Anifrolumab は、I 型インターフェロン受容体サブユニット 1 に結合し、IFN- 、IFN- 、IFN-ω を含むすべての I 型インターフェロンの活性を遮断する完全ヒトモノクローナル抗体です。 理論的には、アニフロルマブはアクティブな LN1 を効果的に治療できます。
TULIP-LN は 2- 年、第 2 相、無作為化、プラセボ対照試験でした。 研究の選択基準は 18-70 歳であり、腎生検によりクラス II または IV の LN、UPCR > 1mg/mg、eGFR が 35ml/分/1.73㎡以上であることが確認され、11 の分類基準に一致していました。 1997 年にアメリカ リウマチ学会から少なくとも 4 名。
登録された患者は、1:1:1 の比率に従って無作為にグループに分けられました。 2) アニフロルマブ強化レジメン群 (最初の 3 回の投与で 900mg、その後 300mg/回の治療が続く); 3) プラセボ すべての患者はグルココルチコイドとミコフェノール酸モフェチル (MMF) で治療されました。 この研究の主要評価項目は、52 週での 24- 時間の尿タンパク質対クレアチニン比 (UPCR) の変化でした。
52 週の時点で、アニフロルマブ併用群 (基本レジメンと強化レジメン) の患者の 24 時間 UPCR に、プラセボ群と比較して有意差はありませんでした (69% 対 70% ; P=0 .905)、しかし、アニフロルマブ群では、強化療法を受けた患者の中で、より多くの患者 (45.5% 対 31.1%) が完全な腎寛解を達成しました (定義: 24h UPCR 0.7mg/mg 以下、eGFR 以上)または 60ml/分/1.73㎡に等しい、またはベースラインと比較した減少率<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
プラセボ群と比較して、アニフロルマブ基本レジメン群では腎完全寛解を達成した患者が少なかった（16.3% 対 31.1%）。 薬理学的分析により、集中治療レジメンが基本治療レジメンよりも優れている理由は用量に関連しており、おそらくアニフロルマブの最適有効用量は集中治療レジメンと一致していた. 有害事象に関しては、プラセボ群と比較してアニフロルマブ群で帯状疱疹のリスクが高かったが、他の有害事象は有意差がなかった1。
LN に対するアニフロルマブの効果はさらに研究する必要がありますが、この研究は、アニフロルマブの投与量の選択と将来の研究の設計に大きな助けとなります 1。 さらに、中等度から重度の活動性全身性エリテマトーデスのために開発されることを意図した Anifrolumab の臨床試験申請を通じて、CDE が暗黙の許可を得たことが 21 で報告されました 3。
進捗 4: 一部の LN 患者に対する維持免疫療法を中止するのに最適な時期は、おそらく 2 年である
LN は再発性疾患です。 長期臨床では、LN 患者が完全な腎寛解を達成し、症状が徐々に消失したとしても、数年間はグルココルチコイド療法、つまり維持免疫療法 (IST) を受けます。 ただし、IST の中止の最適なタイミングはまだ議論の余地があります。
WIN-Lupus 研究は、過形成性 LN 患者の IST を停止する最適な時期を評価するために設計された多施設臨床研究です。 包含基準は次のとおりです。 ①年齢 18 歳以上。 ②維持免疫抑制療法を2～3年受けている。 ③硫酸ヒドロキシクロロキンを用いる。 ④安定寛解時間 12ヶ月以上。
合計 96 人の LN 患者が研究に参加し、無作為に休薬群 (3 か月以上免疫抑制療法を受け続ける) と継続免疫療法群 (2 年以上免疫抑制療法を受け続ける) に分けられました。 1:1に従ってグループ化します。 増殖性 LN の再発率は、継続免疫療法群で 10.4%、中止群で 25% (差 14.8%、95% CI [-1.9; 31.5]) であり、再発率は非免疫療法群には達しませんでした。劣っており、再発までの時間は 2 つのグループで差がありませんでした。 SLE 症状に関しては、患者の 2 つのグループ間に有意差はありませんでした (P=0.034)、つまり、非劣性エンドポイントは、薬物中止グループで到達されませんでした。
また、免疫療法の継続群と中止群では、死亡（免疫抑制療法の継続群：n=0; 中止群：n=0）、重篤な腎臓関連の有害事象（n=14; n=17)、感染 (n=19; n=14) に有意差はありませんでした。 グルココルチコイドの投与量とクレアチニンレベルに関して、2つのグループ間に有意差はありませんでした. 注目すべきことに、重度の SLE 増悪 (腎/腎外) は、継続免疫療法群と比較して免疫抑制群で発生する頻度が低かった (5/40 vs 14/44; P=0.035)。
ただし、この研究の参加者数が少なく、フォローアップ時間が短いため、最適な IST 離脱時間に関する適切な結論を導き出すことは困難です。 研究者らは、24-か月の離脱グループでは、多くの患者がLNを再発しなかったことを指摘しました。おそらく、研究の次のステップは、再発のリスクが低いLN患者を特定し、個別化された安全な薬物離脱を実施することであるはずですプラン1.
進歩 5: ANeA は、MCD の診断と治療における革命的な発見である可能性があります
MCD の病理学的根拠は、糸球体濾過バリアの破壊と有孔膜構造の喪失です。 一部の学者は、げっ歯類の MCD モデルでは抗ネフリン自己抗体 (ANeA) が陽性であり、B 細胞標的療法の有効性が ANeA に関連している可能性があることを発見しました。
生検で MCD と確認された 62 人の子供と大人を対象とした研究では、29% が ANeA 陽性でした。 抗ホスホリパーゼ A2 受容体 (PLA2R) 抗体が陽性の対照群では、ANeA 陽性の患者はわずか 2% でした。 さらに、循環 ANeA の存在は、有足細胞におけるレニン共局在を伴う点状 IgG 染色と正の相関がありました。
末期の腎疾患に進行したステロイド依存性 MCD の小児では、大量のタンパク尿が腎移植後も持続し、移植前の高い ANeA レベルと関連しています。 さらに興味深いことに、MCD の症状が解消すると、ANeA レベルは徐々に減少または消失します。
この発見は、MCD の診断と治療に大きな影響を与えるでしょう。 2009 年の膜性腎症患者における抗 PLA2R 抗体の発見と同様に、この新たに発見された抗体は、MCD 患者を分類できる一部の MCD 患者に特異的な抗体である可能性があります。 MCD 治療では、ANeA は治療効果を反映している可能性があります。 もちろん、これらのアイデアは、臨床現場で使用できるようになる前に、将来さらに研究する必要があります. 要するに、ANeA は MCD のユニークなバイオマーカーである可能性があり、その有用性をさらに調査する必要があります 1。
過去 1 年間、IgA 腎症と LN の免疫調節療法は、糸球体腎炎の分野における研究の焦点であり続けました。 IgA 腎症関連薬については、NEFECON が多くの国で承認されています。 LN 研究は主要評価項目を達成しませんでしたが、関連する調査結果は将来の研究デザインと治療戦略のための洞察を提供します。 最後に、ANeA 抗体の発見は、MCD の病因に関する人々の理解を変え、それによって MCD の診断と治療を改善し、患者に利益をもたらすでしょう。
詳細情報:ali.ma@wecistanche.com
