神経変性疾患を引き起こす対称シナプスと非対称シナプス パート 3
May 30, 2024
4.1.対称シナプス
核の大部分は抑制性であるため、GABA作動性神経支配は、ニューロンのペースメーカー活動をリセットする膜電位の過分極など、BG内のニューロン応答の発火速度とパターンを制御する主要なシステムを表します[145-147]。
神経制御と記憶の関係は非常に密接です。神経系は、脳と脊髄を通じて体のさまざまな部分を調整および制御します。記憶は人間の知恵の中核の一つです。その強さは、個人の思考能力、判断力、学習能力、生活の質に直接影響します。したがって、健康な神経制御システムを持つことで、効果的に記憶力を向上させることができます。
人間の脳と神経系は非常に敏感で複雑な生物学的器官です。ニューロン間の接続とコミュニケーションは非常に複雑であり、神経系の健康状態は人間の健康に大きな影響を与えます。たとえば、神経疾患を患う患者の場合、認知能力、記憶力、思考能力がすべて大きく損なわれています。
では、神経制御を健全に保つにはどうすればよいでしょうか?まずは適度な運動をすることがとても大切です。運動は、酸素の供給を増やし、血液循環を促進し、神経系の機能を改善し、体と脳の健康を維持するのに役立ちます。さらに、食事も非常に重要です。魚介類、野菜、果物などの抗酸化物質が豊富な一部の食品は、酸化物質から神経細胞を効果的に保護し、神経系の機能を保護します。
つまり、私たちは神経制御と記憶の間に密接な関係があることを認識し、神経系の健康を守るために積極的な対策を講じなければなりません。体と脳を健康に保つことによってのみ、私たちは人生や仕事に必要な知識とスキルをよりよく習得し、より有能で成功した人になることができます。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンケは、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進することで、脳に十分な栄養とエネルギーを確保し、それによって脳の活力と持久力を向上させることができます。
4.1.1.線条体-STR
STR は、皮質入力と視床入力の最大の統合核を構成します (詳細については、次のサブセクション「非対称シナプス」を参照)。 STR の主要な細胞集団は GABA 作動性棘突起ニューロン (SPN) であり、他のいくつかのクラスの GABA 作動性およびコリン作動性介在ニューロンを伴います [148,149]。
SPN は、BG への求心性情報を直接 (d) または間接 (i) 経路で処理します。これらの経路は、それぞれ dSPN と iSPN という 2 つの異なるタイプの SPN によって定義されます (図 4) [150,151]。 dSPNはD1受容体を発現し、SNr/GPiに直接投射するが、GPeとSTNはD2受容体を発現するiSPNからの情報をSNr/GPiに中継する（図4）[150,151]。
したがって、これらの異なる経路は、反対の運動出力、GABAの放出、およびその後のdSPNの活性化によるSNr/GPiニューロンの活動の低下を引き起こし、下流の運動領域への緊張性抑制出力を減少させ、運動を促進します。そして脱抑制機構によってSNr/GPiニューロンに興奮効果を生み出し、運動の抑制をもたらすiSPNの活性化[152]。
4.1.2.淡蒼球の外部セグメント-GPe
GPUは、プロトタイプニューロンとアルキパリダルニューロンという2つの主要なニューロンサブタイプで構成されています[153]。最初の投影は下流の STN および SNr 核と上流の STR に投影されます。一方、後者は、GABA の最も重要な供給源である STR にのみ投影されます (図 4) [154]。
GPe ニューロンから皮質および視床への投射も報告されている [155]。プロトタイプニューロンによってもたらされる抑制は、STN ニューロンの自律活動をリセットする鍵となります [156]。
同様に、GPe ニューロンは、iSPN (それらの大部分) と dSPN からの GABA 作動性外因性神経支配、プロトタイプ ニューロンの側副から他の GPe ニューロンへの内因性神経支配、およびプロトタイプ ニューロン間の相互接続の受信機です (図 4) [157,158]。
さらに、有核淡蒼球ニューロンは、dSPN、iSPN、および STN からの信号を統合します [158]。短期促進（STF）と短期抑制（STD）はどちらも外因性シナプスで見られますが、内因性シナプスはSTDを示します[159,160]。
4.1.3.黒質網状部-SNr
各SNrニューロンはdSPN、GP、STNなどの異なる起源から求心性神経を受け取るため、SNrは統合核として機能します(図4)。 STR と GPe の対称シナプスは、STR-SNr 抑制性シナプス後電流 (IPSC) が STF を示すのに対し、GP-SNr IPSC は STD の影響を受けるため、反対のメカニズムを示します [161]。
SNニューロンは、下流運動野の持続性抑制を可能にする有意なレベルの自発発火率を示す(図4) [162,163]。これらは高い付随性を示し、強力な活性化中であっても、イオンチャネル型（GABAA）受容体と代謝型受容体（GABAB）受容体の両方を介して作用する確実な抑制入力を受け取ります[164-166]。
SNrには、異なる標的に投射する4種類のGABA作動性ニューロンが見られ、視床はSNrの神経支配の大部分を受け取るものである[167,168]。
4.1.4.対称シナプスにおける健全なDA変調と病的なDA変調
STRは黒質DA作動性神経支配の主な標的である[144]。前述したように、dSPN と iSPN はそれぞれ D1 受容体と D2 受容体を発現し、DA 放出後に反対の運動出力を引き起こします。
DAが放出されると、dSPNはD1受容体活性化を通じてその活性を増加させるが、D2受容体はiSPNの活性低下を媒介する（図4）[169,170]。その効果は、間接経路と比較して直接経路が過剰に活性化され、視床の抑制が解除され、運動が開始されることです。したがって、DA は、異なる DA 受容体を活性化することによって、STR ニューロンのシナプス特性と固有特性を調節します (図 4)。
最近、興味深い研究により、星状膠細胞の GAT は、シナプス外 GABA 流出を除去し、持続性阻害を減少させ、したがって DA 放出を促進することにより、線条体 DA 放出の調節に重要な役割を果たしていることが明らかになった [171]。
実際、GAT の減少が不十分であり、疾患の初期段階で DA 出力がさらに損なわれています [171]。 DA が完全に枯渇すると、dSPN の全体的な活性が低下し、スパイン密度が減少します [152]。
結果として、これはSNr/GPiニューロンからのGABA作動性投射を阻害しない[172]。対照的に、DA が欠如していると、スパイン密度も減少する場合でも、D2 受容体による阻害が排除されるため、iSPN の興奮性が増加します (図 4) [152,170]。さらに、ラットモデルの線条体における核磁気共鳴分光法研究によって示されているように、DA の欠如は GABA 産生の増加にも関連している [173]。
まとめると、これは STN 活性を脱抑制し、SNr/GPi のより高い興奮をもたらします [170,174]。その結果、運動出力の低下（動きの不足と遅さ）によって示される直接経路と間接経路の間の不均衡が生じ、調整された線条体活動を持つための資本の必要性が明らかになります[175,176]。
DAはGPeニューロンの興奮性を調節し、D2受容体はすべてのGPeニューロンに存在するものであるが、原型のニューロンは有核淡蒼球ニューロンよりも高いレベルのD2受容体を示す[177]。
したがって、シナプス前D2受容体の活性化はGABA作動性淡蒼球視床下神経支配を減少させ、この接続の強度を減少させる[178]。パーキンソン病状態では、前述したように（図4）[179,180]、原型細胞の活性がiSPNの活性亢進によって妨げられる可能性が高い。しかし、これはNMDAを介したGPe-STN GABA作動性伝達の増加を見ることの障害にはならない。 [181,182]。
同様に、アルキ淡蒼球ニューロンからSTRへのGABA作動性阻害は、興奮性が低下した場合でも、DA欠乏下では増加します(図4) [183,184]。
前述したように、STFとSTDの両方は、それぞれ線条体-淡蒼球シナプス、淡蒼球-淡蒼球シナプスで見られます[159,160]。 STFとSTDは、それらの反対の役割に加えて、STFの強度のみがシナプス前D2受容体によって調節され、その結果GABA放出の減少をもたらすという違いもあります[185]。さらに、GABA作動性伝達は、D4受容体の活性化を通じてGABAA媒介シナプス後電流の振幅を減少させることによって制御できます。
同様に、固有の接続もシナプス後発火率を低下させる可能性があります[186]。 Stefaniらの研究[187]のみが、GPeニューロンに見られる興奮性の低下の根底にある作用機序に光を当てている。そこで著者らは、D2受容体の活性化がアプロテインキナーゼC依存的にGPeの興奮性を抑制することを示した。
SNr の機能は、SNr ニューロンにおけるさまざまな受容体の発現を通じて DA によっても調節されます (図 4)。 D1 受容体がより多く発現されていますが、D4 および D5 受容体の存在も報告されています [188-190]。 Zhouらによる研究。 [191] は、D1 受容体の活性化が SNr ニューロンを脱分極させ、したがってそれらを興奮させることを明らかにしました。
対照的に、D1 または D2 受容体の薬理学的遮断は SNr ニューロンの過分極を引き起こし、これは DA が枯渇したげっ歯類の記録で見られたものと類似しています [192,193]。 STR-SNr シナプスの場合、IPSC 振幅の増加があり、これは機能不全の GABAB 受容体と GABA 放出のシナプス前減少の両方によって引き起こされる可能性が高い [194]。
シナプス調節に関しては、シナプス前D4受容体の活性化はGPe-SNr結合における伝達を減少させるのに対し、シナプス前D1受容体はGABA作動性シグナル伝達の増加を媒介する[195,196]。
4.2.非対称シナプス
4.2.1. STR
STR は皮質および視床の興奮情報を統合し、GABA 作動性 SPN の脊椎頭部と接触します (図 4) [149,197]。 STR 内では、皮質末端と視床末端は、それぞれ小胞性グルタミン酸トランスポーター 1 (vGLUT1) と小胞性グルタミン酸トランスポーター 2 (vGLUT2) の異なる発現によって区別できます [198]。
これらの興奮性入力は、SPN ニューロンの過分極の鍵となり、その後活動電位 (AP) の発火を可能にします [199,200]。 dSPN と iSPN は両方とも、AMPA および NMDA 受容体、ならびにシナプス伝達と LTP/LTD を媒介する代謝型グルタミン酸受容体 (mGluR) を発現します [201]。
dSPN では、NMDA および D1 受容体の活性化が LTP 誘導の原因であるのに対し、LTD 誘導はムスカリン性アセチルコリン M4 および mGluR5 受容体によって媒介されます [202,203]。
一方、iSPNにおけるLTP誘導はNMDAおよびA2A受容体の活性化によって媒介されるのに対し、LTDはシナプス後D2受容体およびmGluR5受容体によって誘導される[202]。
4.2.2.視床下核-STN
STRと同様に、STNはハイパーダイレクト経路を通じて大脳皮質から単シナプス入力を受け取ります（図4）[197]。その後の AMPAR/NMDA 媒介シナプス後興奮性電流 (EPSC) は、GPe 阻害とともに、自発的に AP を発火させる STN ニューロンの能力を調節する [182]。
これらの拮抗的な入力は、STN 伝達の発火速度とパターンを調節し、発火パターンの変化は PD の特徴であると考えられています [204,205]。
抑制性STRとは対照的に、STNニューロンはグルタミン酸作動性であり、GPeおよびSNr/GPiに同時に投射します(図4)。具体的には、STNの活性化は2つの異なる結果をもたらす：SPNの脱阻害をもたらすプロトタイプ細胞の強力かつ持続的な興奮、およびSPNに対する短時間の阻害を示唆するアルキパリダルの短時間の興奮である（図4）[158,206]。
SNrに関しては、STN神経支配が主要な興奮性入力を表し、単シナプスEPSCを誘発し、下流運動野におけるGABA作動性シグナル伝達を増加させる[162,207]。
4.2.3.非対称シナプスにおける正常および病的な DA 変調
STRにおけるDA作動性神経支配は、皮質線条体シナプスのLTPの調節と、皮質および視床求心性神経に対するSTRニューロンシン応答の機能的特異性の調節という2つの重要な側面に関与している[208]。
したがって、DA作動性除神経は皮質および視床線条体終末の喪失を促進し、直接経路と間接経路の間の活動の調節不全、ならびにLTPおよびLTDの重要な変化を引き起こす（図4）[151,208,209]。
実際、黒質DA作動性ニューロンの死滅は、iSPNのみへの視床線条体入力を増強することにより、dSPNおよびiSPNへの視床入力の強度を逆転させ、したがって大脳基底核の非対称活性化を促進する(図4)[210]。
前述したように、LTP および LTD は線条体の SPN に存在し、この双方向シナプス可塑性はパーキンソン病状態で変化します [209,211]。 DAがないと、dSPNはD1受容体活性化の欠如によりLTPを失います。これは、D2受容体活性化の欠如によるiSPNのLTDの欠如と同様です[202]。
これらのPDに関連する変化は、dSPNがLTDのみを示し、iSPNがLTPのみを示すというシナリオを引き起こし、dSPNとiSPNの活性間の混乱につながります[211]。DAの放出は、シナプス伝達を調節することによってSTNニューロンの機能に主な役割を果たします。したがって、DA変調が欠如している皮質視床下入力の強度は、運動に劇的な影響を及ぼします[204,212]。
D2 および D5 受容体は STN ニューロン膜上で高レベルの発現を示す受容体であり、それぞれの活性化により発火率に異なる結果が生じます (図 4) [15,213]。以前の結果は、D2 活性化が膜電位を脱分極させることによって STN ニューロンの発火放電を増加させることを明らかにしました [214]。
しかし、D5 受容体の活性化は、STN ニューロンの放電モードに応じて異なるコンダクタンスを引き起こします [215]。過分極した STN ニューロンは AP のバーストを発火し、D5 活性化はバースト持続時間を延長します [216]。脱分極した STN ニューロンでは、D5 活性化は単一および強直 AP の発火率を増加させます [217]。
より最近では、STNニューロンのD5受容体の活性化が、AMPAR媒介EPSCを抑制することによって皮質入力を調節できることが示されている[214]。 DA作動性除神経後、脱抑制するiSPNからGPeニューロンへの入力の増加により、STNニューロンは自律的なペースメーカーを失う。皮質グルタミン酸作動性神経支配が大幅に減少している場合でも、STN ニューロン、および NMDAR の過剰な活性化 [218] (図 4) [219-221]。
この事実、およびおそらくカリウム/ナトリウム過分極活性化環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル2(HCN2)[222]などの他のチャネルにおける変化により、APのリズミカルかつ同期的なバーストを伴うSTNニューロンの病理学的過活動状態が可能になる[223]。この状態では、STN 内の NMDAR の過剰な活性化によって媒介される GPe と STN 間の接続も強化されます [176,181]。
これは矛盾する可能性があるが、STN ニューロンの活動は GPe 活動とは位相がずれており、皮質活動とは同位相であるため [224]、GPe-STN 抑制入力は皮質興奮の抑制には効果が低いと予想されるため説明できる [225]。
SNr に関しては、ドーパミン受容体 D1 と D2 は EPSCamplitude の調節において反対の役割を果たします。D1 受容体はエンハンサーとして機能し、D2 受容体はそれを減少させます [226]。
シナプス後 D1 受容体の活性化によって誘導される、STN-SNr シナプスにおける LTD の存在も報告されています。この LTD の間、NMDAR によって媒介される AMPAR のエンドサイトーシスは EPSC 振幅を低下させます [214]。ドーパミンが存在しない場合、STN-SNrLTDは完全に枯渇し、STN-SNr回路におけるシナプス伝達の増加につながります[227,228]。
5. 結論
非対称シナプスと対称シナプスはどちらも、脳の構造的および機能的結果を形成する上で重要な役割を果たします。したがって、興奮と抑制のバランスが正しい脳機能にとって重要です。
さらに、特定の損傷の後であっても、病気の進行によって回路の反応が決まります。最初は有益だったものが、後にはマイナスになってしまうのです。
これに関して、脳虚血後の対称性シグナル伝達の促進は急性期にのみ有益であり、その後は初期損傷がさらに増大することが記載されている。シナプスは、直接関係のないプレイヤーによっても変更される可能性があります。アルツハイマー病では、タウによって媒介される慢性的かつ長期的な神経変性が一次非対称シナプスを標的にし、神経可塑性と機能が低下します。
実際、中脳のドーパミン作動性ニューロンの死は運動機能を損ない、パーキンソン病の基礎となります。対称および非対称シナプスは、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病などのいくつかの神経疾患の病態生理学において重要な役割を果たしているため、これらの壊滅的な疾患の新しい治療標的の開発につながる可能性のある根本的な分子機構を解明するには、さらなる研究が必要です。
著者の寄稿: Conceptualization、DR-S.、JMA、AO、および TS。リソース、TS;執筆・原案作成、DR-S.、AO、TS。執筆、レビューおよび編集、DR-S.、AC、MA-N.、AP-F.、LV-V.、JC-C.、YL、JMP-P.、JMA、AO、TS。監修、TS;資金調達、DR-S.、AC、および TS すべての著者が原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、Xunta de Galicia からの助成金によって部分的に支援されました (TS: IN607A2018/3、TS: IN607D 2020/09、AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) 、スペイン科学省(TS: RTI2018-102165-BI00、TS: RTC2019-007373-1)。さらに、この研究は、INTERREG 大西洋地域 (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC プロジェクト)、INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2) からの助成金によっても支援されました。 IQBIONEURO_6_E)、および欧州地域開発基金 (ERDF)。
さらに、MAN (IFI18/00008) は iPFIS 契約の受領者であり、TS (CPII17/00027) は Instituto de Salud Carlos III からの Miguel Servet プログラムの研究契約の受領者です。資金提供者は、研究の設計、データの収集と分析、出版の決定、原稿の準備には何の役割もありませんでした。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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