T細胞由来のインターロイキン-22は、がん細胞によるCD155の発現を促進してNK細胞の機能を抑制し、転移を促進します
Oct 10, 2023
まとめ
T細胞は強力な抗腫瘍免疫を発揮できますが、乳房や肺の腫瘍でインターロイキン-22（IL-22）を産生するヘルパーT（Th）細胞のサブセットは悲惨な患者の転帰に関連しています。 ここでは、これらの T 細胞が病気に寄与するメカニズムを調べました。 肺がんおよび乳がんのマウスモデルでは、Il22 の構造的および T 細胞特異的欠失により、原発腫瘍の増殖に影響を与えることなく転移が減少しました。 癌細胞上のIL-22受容体の欠失は、IL-22-欠損マウスで見られるのと同程度に転移を減少させます。 IL-22 は、NK 細胞上の活性化受容体 CD226 に結合する CD155 の高発現を誘導しました。 過剰な活性化により、CD226 および機能障害のある NK 細胞の量が減少し、転移負担が増加しました。 IL-22 シグナル伝達は、ヒト データセットにおける CD155 発現および患者の不良転帰とも関連していました。 まとめると、我々の発見は、肺転移を促進する T 細胞由来 IL-22 によって活性化される免疫抑制回路を明らかにしました。
カンクサの利点 - 抗腫瘍
導入
腫瘍進行の主な特徴であり、がん関連死亡の主な原因は、がん細胞が二次部位に播種して転移を形成する能力です。1,2 転移の形成は、細胞毒性のあるナチュラルキラー (NK) を含む免疫監視によって防ぐことができます。 、およびヘルパー T (Th) 1 細胞です。3,4 対照的に、制御性 T 細胞 (Treg)、循環単球、および Th 細胞由来の IL-17A は免疫抑制性の微小環境を形成し、免疫逃避を可能にして転移を促進します。 4-6 したがって、腫瘍形成促進性免疫細胞と抗腫瘍形成性免疫細胞の機能を定義するシグナル伝達カスケードを特定することが重要です。7,8 インターロイキン-22 (IL-22) は、Th17 によって産生されるサイトカインです。また、ヒトでは、癌細胞の増殖を促進し、遊走を促進し、アポトーシスから保護し、上皮から間葉への移行を誘導し、悪性細胞の幹細胞性を維持することが知られている Th1 サブセットによっても作用します。 14-18 IL-22- 産生細胞、主に Th 細胞ですが、ガンマ デルタ (gd) T 細胞、インバリアント ナチュラル キラー T (iNKT) 細胞、自然リンパ球 (ILC) も含まれます。 IL-22 は、乳がん、結腸がん、肺がん、胃がん、および肝細胞がんにおいて生物学的に関連するレベルで発現しています。9、11、12、25、26 ほとんどの研究で、その発現は予後不良、より高い病期、より速い腫瘍進行と関連しています。13,22–24,27–29 IL-22 はもっぱら IL-22 受容体 (IL{{40 }}R) 2 つのサブユニット、IL-22RA1 および IL-10 で構成されます。RB.30,31 分泌された IL-22 の作用は、阻害剤である IL-22 によって調節されます。 } 結合タンパク質 (IL-22BP、IL-22RA2)。IL-22RA1 のホモログであり、主に骨髄細胞によって産生されます。32,33 定常状態条件下では、IL -22 は、腸、肺、皮膚などの上皮バリアにおける必須の恒常性サイトカインです。34,35 これらの部位では、IL-22 が保護、再生、修復を促進してバリアの完全性を維持します。36、 13,38 総合すると、これらのデータは、生理学的状態と病理学的状態の両方における IL-22 の広範で状況に依存した機能を強調しています。 受容体が結合すると、IL-22 はヤヌスキナーゼ Jak1 および Tyk2 を誘発して STAT3、STAT1、または STAT5 をリン酸化しますが、IL-22 はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) カスケードなどの他の下流経路を開始することもあります13,36,39-44 このシグナル伝達経路の多様性は、上記のものを含む、IL-22 シグナル伝達に関連する多数の生理学的効果に反映されています。遺伝毒性損傷からの保護、抗菌ペプチド、粘液、炎症促進性および抗炎症性サイトカイン、ケモカインの誘導だけでなく、36,38,39,45,46 がん細胞は IL の産生を誘導します-22 12,47,48 NLRP3 インフラマソームによる IL-1b の放出は、腫瘍内の T 細胞からの IL-22 産生を誘導し、両方の IL-22+ Th 細胞と NLRP3-IL-1b シグネチャは、乳がんや肺がんの腫瘍サンプルで見つかります。48,49 ここでは、IL{102}} が細胞の増殖を促進するメカニズムの概要を説明することに着手しました。乳がんと肺がんの進行。 私たちは、IL{103}} が肺への転移を促進することを発見しました。これにより、IL{104}} ががん細胞上の CD155 の発現を促進することで転移ニッチにおける免疫抑制を媒介し、CD226 の発現低下と関連する回路が明らかになりました。 NK 細胞に影響を与え、インターフェロン-g (IFNg) 産生を減少させます。 臨床データは、そのような経路の活性化が患者の転帰に関連していることを示しています。
結果
カンサスサプリメントの利点 - 免疫力の向上
IL-22 は肺癌および乳癌の同系マウスモデルにおける播種性癌細胞に影響を与える
To understand the impact of the IL-22-IL-22R1 signaling axis on cancer progression, we analyzed syngeneic murine models of breast and lung carcinoma. As cancer patients mostly succumb to metastatic disease, we recapitulated this with phenotypically relevant models. We implanted either 4T1 breast cancer or Line-1 lung cancer cells subcutaneously (s.c.) in the right flank of wild-type mice (WT) and mice lacking IL-22 expression (Il22 / ) (Figure 1A). IL-22 did not impact the outgrowth of the primary tumors in either model (Figures 1B and 1C). Upon reaching pre-defined termination criteria (tumor >225mm2 または潰瘍形成）、我々のモデルでは肺が主な転移部位であり、他の場所にも時折転移が見られました（図示せず）。 Il22 / マウスは、さまざまな転移検出方法を使用して、野生型動物と比較して、原発腫瘍のサイズとは無関係に、Line-1 および 4T1 細胞の肺への転移播種の減少を示しました（図 1B、1C、および S1A）。 我々はまた、4T1細胞を乳房脂肪体に移植した乳がんの同所性モデルでも同様の転移表現型を観察しました（図S2B）。 盲検肉眼的計数、クローン原性アッセイ、または組織学の使用されたすべての方法は、Il22/動物におけるより低い転移量の検出において高い一貫性を示しました（図1B、1C、およびS1C）。 これは、転移過程におけるIL-22の重要な役割を示唆しています。 次に、静脈内癌細胞注射により転移を強制しました。これにより、組織の剥離と浸潤の必要性が回避されます (図 1D)。 両方の細胞株の静脈内 (iv) 注射は、皮下モデルの表現型を反映しました。 実際、Il22/マウスでは転移負荷が低いことが確認できた(図1Eおよび1F)。 これらの結果は、循環中の播種細胞における IL-22 の特定の役割を示しています。 株特異的効果を確認するために、E0771 乳がんモデルを使用しました (図 1G)。 S1D）。 同様に、E0771-細胞を脾臓内に注射すると、マウスの肝臓における転移負荷が低下することが観察されました（図S1E）。 E0771-GFP を注射したマウスの左肺全体を iDISCO プロトコールに従って光学的に除去し、その場でライトシート顕微鏡で転移を定量化しました (図 1I)。52 ここで、Il22/マウスは転移を発症する傾向の低下を示しました。一方、可視化された転移のサイズには差がなく、局在化の特定のパターンもありませんでした (図 1J)。 要約すると、IL-22 は播種がん細胞に作用し、乳がんや肺がんの肺への転移を可能にしました。
T 細胞は、肺の転移ニッチにおける IL-22 の関連供給源です
私たちは以前、原発性ヒト肺腫瘍および気管支肺胞洗浄液サンプルにおける IL-22 の主な供給源として CD4+ T 細胞を特定しました。12,47,48。私たちのモデルの肺では、E0771 細胞を Foxp3mRFP Il17aGFPIl22sgBFP レポーター動物に静脈内注射し、フローサイトメトリーを使用して IL-22+ 細胞を定量しました (図 2A および S2A)。53 集団は CD4+ 、CD{{15} として定義されました}} およびダブルネガティブ (DN) (CD4 、 CD8 ) ab T 細胞 (CD3+ gdTCR NK1.1 )、gd T 細胞 (CD3+ gdTCR+ NK1.1 )、および CD{{ 26}} NK1.1+ 細胞および CD3 NK1.1+ 細胞 (図 2B および S2B)。 腫瘍を注射した動物の肺で、IL-22を産生するCD4+、CD8+ T細胞、およびNK1.{37}}細胞の割合の増加が観察されました(図 2C、S2C、および S2D)。 ここで、CD4+ および CD8+ T 細胞は、腫瘍担持マウスの IL-22- 産生細胞の大部分を構成しました (図 2C)。 さらに、そのような CD4+ T 細胞は IL{49}} を産生するが、IL-17A は産生しないことを確認しました（図 2D）。 これらの細胞は CD44 発現が低く、以前の観察と一致してそれらの記憶表現型が確認されました (図 S2E)。48 これらの所見をモデル全体でさらに調査するために、細胞内染色を使用して細胞株の IL-22 の産生を評価しました。 {56}} sc モデルは、CD8+ T 細胞 IL-22 プロデューサーの割合の減少を除いて同様の結果をもたらしました（図 S2F–S2I）。 また、IL-22+ 細胞が IFNg を共発現していないことも確認できました。これにより、マウス IL-22 プロデューサーが Th1 サブセットから区別されます (図 2G)。さらに、精密カットで共焦点顕微鏡を使用しました。レポーター動物からの肺切片を採取して、腫瘍を注射したマウスの肺における空間分布を調べます。 ここで、そのような IL{69}} および IL-17A プロデューサーがほぼ独占的に転移巣に局在していることを確認できました (図 2E)。 フローサイトメトリーで実証されたように、転移巣のレポーター細胞からのIL-22とIL-17A産生の間に相関関係は見出されず、IL-22とIL-17が存在することが示されました。実際、2 つの異なる細胞サブセットによって生成されます。 また、IL-22- 産生細胞の大部分が CD4+ T 細胞であることも確認しました (図 2E)。 これらのデータは、IL-22 産生における T 細胞の主な役割を示したので、すべての成熟 T 細胞で Il22 を条件付きで欠失させた Il22floxCd4cre マウスを作製しました (図 2F)。 E0771-GFP細胞でチャレンジした場合、Il22floxCd4creマウスは肺に転移を発症する傾向が減少し、これは全体的なIl22/動物で観察された表現型を彷彿とさせました(図2F)。 しかし、CD4プロモーターの制御下にあるcre-リコンビナーゼは、CD4+だけでなく、脾臓から単離されたCD8+ T細胞においてもIL-22産生を完全に廃止することも確認できたしたがって、このモデルを利用してIL-22の特定の発生源を特定することはできませんでした（図S2J）。 モデルにおける IL{98}} の重要な供給源としての Th 細胞の役割を確認するために、野生型 T 細胞と Il22 / CD{101}} T 細胞を Rag1 / II22/ 動物に移入し、その後 E{{ 104}} GFP 細胞 iv (図 2G)。 ここで、養子移入された CD{107}} T 細胞による IL{106}} 産生は、モデルの肺転移を促進するのに十分であるが、II22 / 動物から単離された CD{108}} T 細胞を使用すると産生が消失することが確認できました。 (図2G)。 重要なことに、転移の違いは移植時の T 細胞の生着によって影響を受けました (図 S2K)。 結論として、我々は腫瘍担持マウスの肺に転移を引き起こすIL-22の十分な供給源としてTh細胞を同定し、次に関連する標的細胞を同定しようと努めた。
図1. IL-22-ノックアウトは肺転移の数を減らすが、肺癌および乳癌の同系マウスモデルにおける腫瘍増殖には影響を与えない
図 2. T 細胞は腫瘍担持マウスの肺における IL-22 の主な供給源である
腫瘍細胞上の IL-22RA1 の発現は転移の形成に不可欠です
IL-22RA1 の発現は非造血細胞に限定されており、IL-22 シグナル伝達の制限因子として機能します。 転移表現型に対するその影響を調べるために、4T1 および Line-1 細胞に安定な Il22ra1 欠失を生成しました (図 3A)。 我々の以前の発見と一致して、4T1 Il22ra1 細胞の腫瘍増殖は、4T1 対照細胞と比較してほとんど影響を受けませんでした (図 3B)。 しかし、4T1 Il22ra1細胞を皮下または静脈内注射したマウスは、対照4T1細胞と比較して、肺における肉眼的転移およびクローン原性転移が少なかった(図3Bおよび3C)。 この効果がクローン依存性ではないことを確認するために、3 つの Line{26}} Il22ra1 クローンを生成および分析し、それらを 3 つの対照クローンに対してテストしたところ、同様の結果が得られました (図 3D および 3E)。 これは、IL-22RA1-を発現するがん細胞が、肺転移の促進におけるIL-22の関連標的であることを裏付けています。 方法論のオフターゲット効果を排除するために、IL-22BPを使用してIL-22シグナル伝達を阻害しました。 我々は、構成的にIL-22BP（Il22ra2+）を分泌する4T1およびLine-1細胞株を確立しました（図S3A）。 皮下注射すると、Il22ra1モデルおよびIl22 / マウスで以前に観察されたように、系統-1 Il22ra2+ 細胞は移植部位で対照と同等に増殖しましたが、4T1 Il22ra2+ 細胞は増殖しました遅くなります(図S3B)。 ここで、4T1 Il22ra2+ 細胞は、皮下注射された場合、転移数が大幅に減少しました (図 S3B および S3C)。 ばらつきが大きいにもかかわらず、系統-1 Il22ra2+ 細胞も、皮下注射または静脈内注射した場合に形成される転移が少なくなりました（図S3DおよびS3E）。 したがって、IL-22BPを介したIL-22の中和は、Il22ra1細胞およびIl22/マウスで観察された表現型をほぼ模倣し、転移プロセスに対するサイトカインの関連性を裏付けた。
カンサスサプリメントの利点 - 免疫力の向上
IL-22 は転移生着の初期段階で腫瘍細胞の増殖を制御します
To determine the role of IL-22 signaling during the dissemination process, we analyzed the kinetics of metastatic seeding in our models. For this, we injected 4T1-GFP cells i.v. and analyzed lungs at 12 and 48 h after injection (Figure S4A). We used confocal microscopy to quantify the numbers of GFP+ colonies (defined as cell clusters of >100 mm）および肺組織の mm2 あたりの個々の細胞（図 S4B）。 注射後12時間では差異を検出できませんでした。これは、播種がIL-22によって大きな影響を受けていない可能性があることを示しています（図S4CおよびS4D）。 しかし、48-時間の時点で、Il22 / マウスの肺ではGFP + 細胞およびコロニーの数が減少しました（図S4CおよびS4D）。 これは、肺における初期転移の促進におけるIL-22の役割を示唆した。 増殖速度を評価するために、腫瘍注射の12、24、48時間、および7日後の調査の4時間前にマウスに5-エチニル-20 -デオキシウリジン（EdU）を同時注射しました（図S4E）。 。 顕微鏡による計数と同様に、注射後 48 時間未満では GFP+ 細胞の数の違いは検出されませんでした (図 S4F – S4G)。 対照的に、EdUの取り込みの違いを検出できました。これは、注射後7日目までにのみ分裂細胞の割合が高いことを示しています(図S4G)。 したがって、我々は、48時間という早い時期に観察されたIL-22の影響を受ける肺腫瘍量の違いは、増殖とは独立したメカニズムによって媒介されていると推論します。
図 3. 腫瘍細胞上の IL-22RA1 発現は転移形成に不可欠です
IL-22 は腫瘍細胞上の CD155 の発現を調節し、それによって転移を促進します
IL-22 が IL-22ra1+ がん細胞に作用して転移を促進するという発見に基づいて、IL-22 で処理した 4T1 細胞のバルク RNA シークエンシングを実行して、さらに詳しく説明しました。基礎となるメカニズム (GEO: GSE202314) (図 4A)。 私たちは、示差的に調節されている 147 個の遺伝子を発見しました。 これらのうち、IL-22 処理により、133 個の遺伝子の発現が増加し、14 個の遺伝子の発現が減少しました (図 4B および S5A)。 qPCRを使用して、Pvr（ポリオウイルス受容体、Pvr）が最も大幅に増加したターゲットの1つであることを検証しました（図S5B）。 Pvr の産物である CD155 はさまざまながんで過剰発現され、転移を含む腫瘍促進特性を持っているため、これは注目に値します。54-56 私たちの発見を確認するために、IL-22- で刺激された 4T1、フローサイトメトリーによる系統-1、およびE0771細胞(図4C)。 72時間にわたってすべての細胞株でCD155の発現の増加が検出されましたが（図4Dおよび4E）、この効果はIL-22RA1を欠く細胞では存在しませんでした（図S5C）。 次に、腫瘍担持マウスの肺からの E0771- GFP 細胞における CD155 発現に対する IL-22 の影響を評価しました (図 4F)。 ここで、Il22 / マウスに移植された細胞では CD155 の発現が低く、これはフローサイトメトリーで検出される E0771- GFP 細胞のより少ない割合と相関していることが確認できました (図 4G および 4H)。 転移におけるCD155の役割を検証するために、Pvr株-1および4T1細胞株を樹立しました（図4I、S5D、およびS5G）。 これは皮下で増殖する能力にはほとんど影響しませんでしたが（図S5EおよびS5F）、肺に転移を形成する能力は失われました（図4JおよびS5H）。 我々は、IL{55}}誘導性調節(Pvr+)とは無関係に、Pvr細胞における構成的CD155発現によってこのプロセスを逆転させることができた。
図 4. IL-22 シグナル伝達は腫瘍細胞表面の CD155 発現を増加させ、転移制御に対する耐性を付与します
この設定では、Il22 / マウスの肺に転移を誘導することができ、これら 2 つの分子間の関連性と転移プロセスのメディエーターとしての役割が強調されました (図 4K および S5I)。
腫瘍細胞上の CD155 は、NK 細胞上の CD226 の発現低下および IFNg 産生の低下と関連しています。
CD155 は、特に癌細胞の増殖と接着において本質的な役割を果たしています 54-57。 インビトロでのLine-1 Pvr細胞の増殖の欠損は検出されませんでした（データは示されていません）。 重要なことに、CD155 は、NK 細胞および T 細胞の表面にある免疫調節受容体 CD96、CD226、または TIGIT に結合することにより、細胞外から転移促進の役割を果たしています 54-56,58,59。CD155 の結合パートナーを正確に特定するために、我々は分析しました。 4T1-ルシフェラーゼ+細胞（4T1-Luc）を含むマウスの肺における抗腫瘍反応（図5A）。 in vivo イメージング システム (IVIS) を使用して、野生型マウスと Il22 / マウスでは注射後 5 日目までに同様の腫瘍細胞の播種があり、腫瘍量の差が 2 週間にわたって増加したことを確認しました (図 5B および 5C)。 。 実際、他の細胞型ではなく、NK細胞によるIFNg産生の欠損は、体液性エフェクター機構の喪失を示し(図5D、5E、およびS6A)、腫瘍量の増加と相関していました(図S6B)。 この効果は、Line-1 sc モデルで一貫して見られました (図 S6C–S6E)。 チップサイトメトリーによって精査されたところ、4T1-肺転移担持マウスからの60のサンプルは、WTの転移巣におけるCD155の発現増加を実証したが、Il22/動物では増加を示さなかった(図5FおよびS6F)。 我々は、Il22の転移巣へのNK細胞の浸潤がより高いことを発見したが、WT動物ではそうではなく、より高い活性化を示唆し、抗腫瘍エフェクター細胞としてのNK細胞への依存性を確認した(図5F)。 TIGIT や CD96 ではなく CD226 は、野生型および Il22/動物の肺において NK 細胞によって示差的に発現され、程度は低いですが CD8+ T 細胞によっても示されました (図 5G および S6G ～ S6H)。 CD226 は、NK 細胞および CD8 T 細胞のエフェクター機能の活性化に必須の共受容体です。 したがって、私たちはモデルにおけるその病態生理学的関連性を調査することに着手しました。61-64
カンクサ-免疫システムを改善する
CD226 の遮断により IL-22- 欠損動物の抗転移表現型が無効化される
腫瘍微小環境に存在する過剰な CD155- 媒介シグナル伝達は、エフェクター細胞における CD226 の内在化と分解を誘導する可能性があります 61,63。CD226 に対する過剰な CD155 発現の役割とその後の抗腫瘍応答を明らかにするために、4T1 コントロールとその後の抗腫瘍応答を注入しました。 Il22/マウスにPvr+細胞を静脈内投与し、2つのグループには抗CD226ブロッキング抗体(480.1)も投与した(図6A)。 Ｐｖｒ＋細胞およびＣＤ２２６遮断は両方とも、Ｉｌ２２／マウスにおいて同様に肺転移を促進する可能性があり、これらの効果は相乗効果を示さなかった（図６Ｂ）。 野生型動物における以前の観察と同様に、これはNK細胞によるIFNg産生を阻害するのに十分でした(図6C)。 最後に、Pvr+-を注射したマウスのNK細胞では、対照細胞と比較してCD226発現の減少が検出されました。 これは、これらの NK 細胞の IFNg 産生能力の低下と相関していました (図 6D)。 さらに、我々は、Il22/動物におけるNK細胞活性化を阻害するアゴニストTIGIT抗体（IG9）の可能性、およびNK細胞機能の阻害を防止するCD96遮断（3.3）の可能性を調べた（図6E）。 TIGITアゴニストもCD96アンタゴニストも、それぞれ対照またはPvr+ 4T1細胞を投与されたIl22/動物と比較した場合、転移数を変化させなかった(図6F)。 TIGIT が活性化されると、CD8+ T からの IFNg 産生は阻害されますが、NK 細胞からの IFNg 産生は阻害されません (図 6G)。 したがって、IL-22- CD155 軸は、NK 細胞における CD226 発現の減少を引き起こし、腫瘍微小環境においてそれらを不活性にします。
CD155 発現は乳がんおよび肺がん患者における IL-22 遺伝子シグネチャを補完します
最後に、IL-22-IL-22RA1 軸の観点から CD155 の臨床的関連性を評価しました。 CD155 の発現だけでは、さまざまながん実体の予後不良と関連しています。54 我々は、がんゲノム アトラス (TCGA) 肺腺がん (TCGA: LUAD、n=504) および HER2- からの RNA 配列データを分析しました。浸潤性乳癌 (TCGA: BRCA、n=110) データセットからの陽性患者サンプル。 私たちは、主要な IL-22- 関連遺伝子、IL22RA1、IL22RA2、IL10RB、および PVR に焦点を当てました。 患者コホートを階層化するために、教師なしクラスタリング手法である凝集クラスタリングを利用し、3 つの主要なクラスターが得られました (図 7A および 7B)。 これにより、特徴的な遺伝子発現パターンが明らかになりました: クラスター 0 (IL22RA1hi、IL22RA2lo、IL10RBmed、PVRhi)、クラスター 1 (IL22RA1lo、IL22RA2hi、IL10RBhi、PVRlo)、クラスター 2 (IL22RA1lo、IL22RA2lo、IL10RBlo、PVRmed) (図 7C)。 これらのクラスターは、これら 2 つのコホートに均等に分布していました (図 7D)。 クラスター 0 および LUAD データセット クラスター 2 の患者の生存率は、クラスター 1 の患者よりも悪かった (図 7E)。 クラスター 1 および 2 の生存率は、両方のコホートで差がありませんでした (図 7E)。 さらに、クラスター 0 および 1 の制限平均生存時間 (RMST) を計算して、5 年間の追跡調査までの予想生存時間の差を定量化しました。その結果、LUAD では 361.18 日、BRCA では 93.23 日となりました (図 7F)。 クラスター 0 および 1 では、LUAD では病理学的疾患段階の頻度に差異がありましたが、BRCA コホートでは差異がありませんでした (図 7G)。 重要なことに、クラスター（IL22RA1hiPVRhi）とクラスター1（IL22RA1loPVRlo）の間のこのような生存率の差は、主に疾患の初期（IおよびII）で診断された患者に起因するが、進行した段階（IIIおよびIV）では診断されなかった患者に起因する（図S7A）。 生存に対する各遺伝子の影響を評価するために、Cox の比例ハザード モデルを利用しました。 IL22RA1（ハザード比[HR]= 1.23）とPVR（HR= 1.28）は両方とも生存に影響を与えますが、IL22RA2とIL10RBはLUADコホートのハザードを変えませんでした（図S7B）。 さらに、前臨床モデルでの我々の発見と一致して、CD226 (p=0.06) のみが生存率に影響を与える傾向があり、TIGIT や CD96 は影響しませんでした (図 S7B)。 私たちは、LUAD コホートに対して CIBERSORTx デコンボリューション アルゴリズムを使用して、クラスターの遺伝子発現パターンが患者の免疫細胞浸潤に影響を与えるかどうかを評価しました。65 興味深いことに、クラスターと比較した場合、クラスター 1 では活性化 NK 細胞の CIBERSORTx 単位が増加しています。 LUAD患者では0および2でしたが、休止期NK細胞または活性化CD4+メモリーT細胞には差はありませんでした（図S7C）が、BRCAコホートでも同様の傾向でした（図S7D）。 臨床コホートからのこれらの結果を総合すると、T 細胞由来 IL-22 と CD155 の間の制御上の関連性の関連性が実証されます。
図 5. Il22-/- マウスの NK 細胞では CD226 発現がより高い
議論
この研究では、肺がんおよび乳がんのマウスモデルにおいて、T 細胞が IL-22 を産生して肺転移を促進するメカニズムを発見しました。 機構的には、肺の転移巣にあるT細胞、主にCD4+は、がん細胞で発現する受容体を介して直接シグナルを伝達するIL-22を産生し、転移促進分子CD155の発現を促進します。{{ 5}},58,59 CD155 の汎がん発現とがん進行におけるその内因性および外因性の役割はよく研究されているにもかかわらず 54、悪性細胞における CD155 制御に関与する経路は依然として解明されていない。66-68 われわれは、IL{{ 15}} は、対照細胞および欠損細胞と比較して、肺癌細胞株および乳癌細胞株における CD155 発現を in vitro および in vivo で増加させましたが、その構成的発現により Il22 / マウスでは転移が可能になりました。 腫瘍肺微小環境における CD155 の発現増加は、NK 細胞上の共刺激分子 CD226 の減少をもたらし、転移および IFNg 産生への局在を減少させ、これは腫瘍量の増加と相関していました。 私たちの以前の研究では、非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者の腫瘍サンプルで IL-22- 産生 T 細胞の蓄積が検出されました。12,48、私たちは癌細胞が NLRP を引き起こすことを実証しました3- 18 注目に値するのは、ヒトでは、Th 細胞のサイトカインプロファイルの違いにより、IL{{ 31}} は Th1 細胞でも誘導されます。 これにより、抗腫瘍免疫反応が損なわれる可能性があると考えられます。 重要なことに、このような Th1 変異体は、チェックポイント遮断後の T 細胞活性化による癌の過剰進行を部分的に説明できる可能性があります。69 以前の観察と一致して、IL-22-生成 CD4+ および CD{{38} の蓄積を確認しました。 } 腫瘍を注射された動物の肺の転移ニッチにある T 細胞だけでなく、NK1.1+ 細胞も同様です。 このような IL-22-産生 CD8+ T 細胞の蓄積において、モデル全体で株特異的な差異が観察されたことに留意することが重要です。 しかし、全成熟 T 細胞における IL-22 産生の廃止は、IL-22- 欠損動物で観察された効果を再現するには十分でした。70 また、CD4+ T 細胞の養子移入も、 Rag/II22/マウスは肺転移を誘発するのに十分であり、IL-22の供給源としてのTh細胞の最も重要な役割を正確に示した。 逆に、我々のこれまでの発見は、腫瘍サンプル中に CD8+ T 細胞が蓄積しているにもかかわらず、IL-22 プールへの寄与は小さいことを示唆しています。48 いずれにせよ、そのような CD{{53} の特徴付けは}} IL-22-産生 T 細胞は、この部分集団に関する新しいデータが出現するにつれて、その腫瘍促進特性または抗腫瘍特性を慎重に評価するために不可欠です。71,72 また、腫瘍制御における NK 細胞と NKT 細胞の主要な役割は、それらの細胞の役割を上回ります。 IL-22を介した転移形成への潜在的寄与は、成熟T細胞を持たないが機能的なNK細胞を有する動物を用いたRag / II22 / 養子移植実験で確認されています37。 この仮説は、転移に関する我々の発見によってさらに裏付けられています。細胞傷害性 T 細胞よりも NK 細胞が豊富に見つかった病巣では、IL-22 の非存在下での腫瘍制御において NK 細胞が重要な役割を果たすことが強調されています。 私たちは肺の転移巣にあるIL{63}}産生細胞に焦点を当てましたが、その起源、クローン性、または血液やリンパ系器官における分布は考慮していないことに注意することが重要です。 さらに、IL-22 のさまざまなソースは、このサイトカインの多面発現作用を介して状況依存的に腫瘍の進行を促進します。 これらの方針に沿って、さまざまな区画(肺、脾臓、リンパ節)にある同様のIL{66}}産生細胞は、状況に応じて前腫瘍表現型に異なる影響を与えたり、機能を持たなかったりする可能性があり、これについてはさらに調査する必要がある。 がん研究では、IL-22 が原発腫瘍の発生と増殖、そして最終的には腫瘍の進行に影響を与えることが繰り返し報告されています 26,73-76。この概念は主に、がん細胞の遊走、浸潤、幹細胞性を促進する能力によって正当化されています。重要なことに、IL-22 の除去は、肺癌の Kras 変異モデルにおける免疫抑制性微小環境を軽減できることです。14 現在の研究では、転移負荷の増加は、播種性 IL-22RA1+ 腫瘍細胞に対する IL-22 の直接的な効果により、コロニーの増殖が増加しました。 重要なのは、私たちのデータは非腫瘍細胞への影響を正式に排除するものではないということです。 このように、内因的に発現した IL-22R の固有作用を介した腫瘍細胞の播種に対する IL-22 の影響は、Giannou et al.78 によって広く強調されています。
図 6. CD226 シグナル伝達は NK 細胞からの IFNg 産生に不可欠です
私たちは、Pvr が IL-22 治療により癌細胞での発現が増加する遺伝子の 1 つであることを実証しました。 これに関連して、CD155-欠損細胞は、野生型マウスとIl22/マウスの両方でほとんど転移を形成せず、重要なことに、CD155の再導入により転移表現型を再構成することができました。 がん細胞における CD155 の固有の役割はよく研究されており、播種、腫瘍細胞の増殖、遊走に影響を与えることが知られています 56,57。しかし、Pvr 細胞は、私たちの手には増殖や遊走の阻害は示されず、腫瘍細胞の播種も抑制されませんでした。 Il22/マウスでは影響を受けませんでした。 最初に抗原提示細胞上で同定された CD155 は、表面上の CD96 および TIGIT に結合することで NK および T 細胞の機能を抑制し、CD226.56、61 ～ 64、79 ～ 85Due の内部移行およびダウンレギュレーションを誘導する腫瘍進行の外因性プロモーターとして機能します。がん細胞や宿主細胞の CD155 は、その免疫抑制機能により転移促進特性を発揮し、チェックポイント阻害阻害の標的として提案されています 61、86 NK 細胞は、CD226 を介して抗原提示細胞から共刺激シグナルを受け取ります。しかし、腫瘍微小環境における CD226 の過剰な刺激は内部移行と分解を引き起こします 63。これは通常、より高い親和性で CD155 に結合する CD96 および TIGIT によって抑制されます。58 興味深いことに、4T1 細胞は腫瘍浸潤において CD226 の下方制御を誘導することが知られています。 88 ここで、IL-22 欠損により NK および CD{37}} T 細胞上の CD226 発現が維持されることを実証しました。 しかし、NK細胞だけが劇的に高いIFNg産生能力を持ち、転移負担と逆相関していました。 興味深いことに、我々の研究におけるTIGITシグナル伝達の活性化はCD8+ T細胞からのIFNg産生を阻害したが、NK細胞からのIFNg産生は阻害せず、転移負担を増加させるには十分ではなかった。 同様に、CD155の別の受容体であるCD96は、Il22/マウスでは差次的に調節されず、その阻害により転移も防止されなかった。このことは、我々のモデルにおいてCD155がCD96を介してNK細胞を抑制しないことを示している。 これは、CD155 およびそのさまざまな結合パートナーによる抗腫瘍応答の細胞型特異的制御を強調しています。
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CD155 の予後への影響と、肺、乳房、結腸、その他の種類の癌の病因における CD155 の役割は確立されています。79-85 IL-22 とその関連遺伝子の予後関連性については膨大な証拠があります。 10、21、27、75、89–91 ただし、一部の研究では、IL-22 発現が生存率に影響を及ぼさないと報告しています。12 これらの矛盾は、がん細胞の不均一性によるものである可能性があります。患者集団、サンプリング、報告の問題など、これらの研究の多くは、IL-22 シグナル伝達に関連する単一の遺伝子に焦点を当てています。 ここでは、凝集クラスタリングを利用して、TCGAのLUADおよびBRCAコホートにおけるIL22RA1、IL22RA2、IL10RB、およびPVRの発現パターンを識別し、それらを臨床データと関連付けました。 ここでは、これらの遺伝子の発現の 3 つのパターン、パターン 0 (IL22RA1hi、IL22RA2lo、PVRhi)、パターン 1 (IL22RA1lo、IL22RA2hi、PVRlo)、およびパターン 2 (IL22RA1lo、IL22RA2lo、PVRmed) を特定しました。 われわれは、IL22RA1の高発現がPVRの高発現と一致しており、これが特に早期（IおよびII）ではあるが進行（IIIおよびIV）ではない病理学的段階と診断された患者において、不良な全生存転帰にもつながっていることを特定した。このメカニズムのステージ固有の役割。 逆に、IL-22BP としても知られる IL22RA2 の高発現は、PVR 発現の低下および生存率の向上と相関していました。18,34 3 番目のパターンは、発現がすべて低いことに対応し、免疫学的にコールドな腫瘍を表しました。92 これらの線に沿って, CIBERSORTx デコンボリューションにより、IL22RA2 の高発現を特徴とするクラスター 1 は、他のクラスターと比較して、活性化されているが休止状態ではない NK 細胞の遺伝子サインを特徴としていることが示されました。 CD226 の発現は、いくつかの NSCLC 臨床試験で転帰に関して患者を層別化することが実証されています 93。ただし、CD226 の翻訳前および翻訳後制御には二重の方法があるため、発現が常に mRNA 配列データに反映されるわけではありません。94 CD226 の翻訳後制御については、抗体染色を使用して臨床サンプルにおけるその発現を評価します。63 それにもかかわらず、CD155 結合パートナーと生存の関係に関する TCGA データセットを調べると、CD226 のみが予後を改善する傾向がありました (log (HR) {{57 }}.24, p=0.06)、一方、TIGIT と CD96 は生存との相関を示さなかった。 重要なことに、IL{62}}BPを分泌するように操作された腫瘍細胞は転移の形成が少なく、標的治療介入に対するIL{63}}経路の可能性を強調しています。 これは、共受容体の複雑なネットワークにより腫瘍 CD155 の過剰発現を直接標的にすることが依然として困難であるため、腫瘍 CD155 の過剰発現に対抗する可能性があります。 さらに注目すべき点は、転移に対するIL{67}}中和の長期的な影響は不明ですが、T細胞の治療上の考慮に直接影響を与える可能性や、フェザキヌマブ (治験 NCT01941537) や構造ベースの設計による改変 IL-22 などの有益な安全性プロファイルが挙げられます。39,95 要約すると、IL-22- が腫瘍細胞上で CD155 過剰発現を誘導するメカニズムを特定しました。転移増殖に利益をもたらします。 予後におけるこの重要な役割は、癌の治療標的としての IL-22 の可能性を強調しました。 これまでのところ、IL-22の中和は、主に自己免疫疾患の治療戦略として提案されています。31,49 IL-22ILの中和剤としてのBP-22に関する我々のデータは、グローバルなIL-22欠損症は、IL-22-IL-22R1軸を標的とする治療の可能性を裏付けるものであり、前臨床および臨床研究でさらに研究される必要があります。
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