ミトコンドリア透過性移行孔を標的にして加齢に伴う細胞損傷と神経変性を防ぐパート 1
Jun 18, 2024
老化プロセスは、ミトコンドリア機能の重大な変化に関連しています。ミトコンドリア機能のこれらの変化には、時間の経過とともに細胞死、老化、組織変性、および組織修復障害に寄与する活性酸素種 (ROS) の生成増加が関与していると考えられています。
人間の寿命が延びるにつれ、現代社会では老化が重要なテーマとなっています。高齢者は記憶力が低下していると一般に考えられていますが、多くの研究では老化の過程と記憶力の間に必ずしも関連性がないことが示されています。多くの高齢者は依然として非常に良い記憶力を維持でき、場合によっては若者を上回ることさえあります。
まず、高齢者は若者よりも多くの経験と知識を持っている可能性があります。経験と知識は記憶の重要な要素であり、高齢者が新しい情報をよりよく記憶するのに役立ちます。さらに、高齢者向けの記憶トレーニングと認知トレーニングは脳の機能を強化し、記憶力をより良く維持するのに役立ちます。
次に、記憶力を維持するには身体の健康が鍵となります。老化は必ずしも健康の衰えを意味するわけではありません。高齢者が健康的な食習慣を維持し、定期的に運動し、正しいライフスタイルを維持できれば、すでに健康状態が悪化している若者よりも記憶力が向上する可能性があります。
もちろん、老化は人々の認知能力に影響を与えます。しかし、これは単なる自然な状況です。私たちがしなければならないのは、前向きな姿勢を維持し、年を重ねているという事実を受け入れ、健康を維持し、記憶力を鍛え、認知能力と生活の質を維持するために積極的に努力することです。
つまり、老化は必ずしも記憶力の低下を意味するわけではありません。高齢者はさまざまな方法で記憶力と認知能力を維持でき、一部の若者を上回ることさえあります。私たちは高齢者の経験と知識を尊重し、彼らが人生においてより良い役割を果たせるよう支援すべきです。同時に、将来のための強固な基盤を築くために、若いうちに記憶力と認知能力をできるだけ鍛えるべきです。私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。そして、カンキスタンは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を向上させることであるため、カンキは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む、含まれるさまざまな有効成分によるものです。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）は、ROS の増加により mPTP の開口が活性化され、ROS 産生がさらに増加するため、これらのプロセスにおいて重要な役割を果たす可能性があります。
損傷や炎症も mPTP の開口を増加させると考えられており、慢性的な軽度の炎症は老化の特徴です。ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) は、mPTP の開口の頻度と期間を抑制できます。しかし、NAD+ レベルは年齢とともに低下し、mPTP の開口をさらに刺激し、ROS 放出を増加させることが知られています。
神経変性疾患、特にパーキンソン病 (PD) およびアルツハイマー病 (AD) に関する研究により、mPTP の開口と老化に関する重要な発見が明らかになりました。パーキンソン病は、ミトコンドリア複合体 I 活性の低下と DNA の酸化的損傷の増加に関連しており、その両方が mPTP の開口とその後の ROS 放出に関連しています。
同様に、アミロイドベータ (A ) と細孔制御因子シクロフィリン D (CypD) との相互作用によって証明されるように、AD は mPTP 開口部の増加と関連しています。
したがって、mPTP 開口の頻度と期間を短縮できる標的療法は、中枢神経系を含むさまざまな系における細胞および組織の機能低下を予防できる可能性があります。
1. はじめに
高齢者の数は世界中で増加しています。その結果、アルツハイマー病、骨粗鬆症、サルコペニア、変形性関節症などの加齢に伴う疾患の発生率も増加しています。
この加齢関連疾患の増加は、患者とその家族の生活の質に重大な悪影響を及ぼし、医療制度にも多大な負担をかけています。
老化の根底にある細胞および分子のメカニズムをより深く理解することは、新しい治療法と予防戦略の開発と臨床応用を成功させる上で中心となります。
最近の研究では、mPTP 機能の変化が加齢に伴う細胞機能不全に直接寄与する可能性があることが実証されています [1-3]。これらの変化には、ROS 産生の増加、細胞老化の誘導 (特に老化幹細胞)、インフラマソームの活性化が含まれます。インフラマソームは、しばしば「炎症」と呼ばれる慢性炎症状態に直接寄与します [1-3]。
mPTP の機能不全は、ミトコンドリア膜電位の崩壊、ミトコンドリアの呼吸機能の抑制、ミトコンドリア Ca2+ とチトクロム c の放出、ROS 生成の促進におけるその役割を通じて、神経変性病態の重要な要因として挙げられています [4-7]。したがって、mPTP は潜在的な治療標的としてますます注目を集めています。
mPTP とミトコンドリア活性酸素種 (mROS) の生成との関係は、老化や年齢に関連した組織変性の観点から大きな関心を集めています [8]。
最近、mROS が mPTP の開口を刺激し、さらなる mROS の産生と放出につながる可能性があることが判明しました [9]。この正のフィードバック メカニズムは、最終的に過剰な量の ROS の蓄積につながります。 ROS の蓄積は核 DNA を損傷し、アポトーシス促進シグナル伝達経路を活性化し、細胞の老化を促進します [10-12]。
一方、ROS は場合によっては保護経路を活性化し、ミトコンドリアへのストレスを軽減し、寿命を延ばす可能性があります[1、11]。現在、mPTP は mROS の効果を統合する上で重要な役割を果たしており、したがって老化プロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性があると考えられています [8]。
この総説では、mPTP の活性化を誘導するさまざまなメカニズムと、mPTP 活性化の副産物として見られる加齢に伴う細胞損傷について議論します。さらに、mPTP を標的とし、老化や傷害の影響を抑制できる可能性のある治療法についても議論します。
1.1. mPTPの構造と形成。
mPTP のさまざまな構造要素が透過性遷移 (PT) に関与しています。ただし、mPTP の全体的な構造はまだ完全には理解されていません。
以前は、この細孔は電位依存性イオンチャネル (VDAC)、アデニンヌクレオチドトランスポーター (ANT)、末梢ベンゾジアゼピン受容体などのいくつかの成分で構成されていると考えられていました [13、14]。
これらの要素は特定の役割を果たすと説明されています。VDAC はベンゾジアゼピン受容体と結合し、コレステロールのミトコンドリア外から膜間腔への移動を調節しますが、ANT はアデニン ヌクレオチドのリン酸化誘導体と非リン酸化誘導体の流入を許可します [15]。
潜在的な調節分子として作用すると考えられているANTを除いて、最近の遺伝子実験では、mPTPの構成要素として前述の要素が除外されている[16]。
したがって、間もなく改訂される可能性があることを理解した上で、ここでは mPTP 組成に関する最新のモデルを紹介します。 細孔組成の最近のモデルでは、F1F0(F)-ATP シンターゼが細孔の主成分であり、調節因子であると仮定しています。分子 CypD は、mPTP のタンパク質モジュレーターです [17]。
このモデルでは、mPTP は Ca2+ 結合後に F1F0 (F)-ATP シンターゼで起こる構造変化に由来し、おそらく触媒部位の Mg2+ を置換することによって起こります [18]。
F1F0 (F)-ATP シンターゼの二量体形態または単量体形態が PT を増加させるために必要であるかどうかは、依然として大きな議論の余地があります [19, 20]。それにもかかわらず、細孔成分としての F1F0 (F)-ATP シンターゼの地位は、F1F0 (F)-ATP シンターゼの遺伝子操作 [20、21]、電気生理学的測定 [20、22-24] によって裏付けられています。 ]、およびF1F0 (F)-ATPシンターゼの特定の残基の突然変異誘発によるものである[18、25-27]。
一方、Walker らは、F1F0 (F)-ATP シンターゼは細孔の必須構成要素ではないと提案しました [28, 29]。彼らの仮説は、F1F{{6}}(F)-ATP シンターゼのサブユニット b と OSCP を除去した後でも、ミトコンドリア PT が依然として発生したという観察に基づいています [29]。
インビトロでの長時間持続する mPTP の開口には、マトリックスの膨潤を伴う溶質の拡散が続くため、マトリックスの膨潤を PT の決定に使用しました [30]。しかし、これらの発見に関して疑問が生じています。 Bernardi [17] は特に、複製が存在しないことと、アラメチシンのような細孔形成剤による校正がデータの解釈を複雑にする可能性があることを指摘しました。
F1F0 (F)-ATP 合成ノックアウト後の呼吸への影響は、さらなる疑問を引き起こします。呼吸活動は、F1F0 (F)-ATP シンターゼノックアウト後に野生型細胞で観察された速度の 10 から 20% まで劇的に減少しました [29]。呼吸ミトコンドリアにおける Ca2+ 蓄積の原動力は、呼吸によって生成される内部陰性膜電位です [31、32]。
さらに、Ca2+ の取り込みは、呼吸鎖による H+ ポンピングの増加によって電荷補償されます [17]。したがって、Ca2+ 取り込みの最大速度は、呼吸鎖による H+ ポンピングの最大速度によって制限されることに注意することが重要です [33]。
ミトコンドリア外の Ca2+ レベルが 2 μM を超えると、後者が律速になります [34]。彼らは、 [28] は、PT を誘発するために Ca2+ の 10 μM パルスを使用しました。したがって、サブユニットc、b、およびOSCPを欠くミトコンドリアによるCa2+の取り込みは大幅に低く、野生型ミトコンドリアと同一ではないはずである[17]。これは、He らが使用した測定値である Ca2+ 保持能力に関する疑問を引き起こします。 [28] mPTPopening を決定します。
特定のサブユニットの欠如による呼吸抑制が時間の経過とともに一定にならない可能性があります。
F1F0 (F)-ATP シンターゼの発現を回復させ、その結果として呼吸鎖を回復させる潜在的なメカニズムが存在する可能性があります。上記の発見を考慮すると、F1F0 (F)-ATP シンターゼが細孔成分として必ずしも除外されるわけではありません。
細孔成分としての F1F0 (F)-ATP シンターゼを裏付ける最も魅力的な実験は、F-ATP シンターゼの特定の残基の突然変異誘発に焦点を当てています。具体的には、マトリックス H+ が mPTP の阻害をもたらし、pH 6.5 でチャネルを完全にブロックすることが判明しました [25、35]。
それらの PTP ブロックは、マトリックスにアクセス可能な His 残基の可逆的プロトン化によって媒介されることが判明しました [35]。最近、OSCP サブユニットの H112 が、H+ による PTP ブロックに関与する固有の His であることが示唆されています [25]。
これらの発見は、mPTP 活性に関して興味深いものですが、OSCP をサポートするという二重の目的も果たし、その結果として F1F0(F)-ATP シンターゼを mPTP の潜在的な構成要素としてサポートします。さらに物議を醸している構成要素には、規制的な役割を果たす可能性がある ANT が含まれます。 CypD に結合してプロテオリポソームに再構成することにより、mPTP [36, 37] やミトコンドリアのリン酸キャリア PiC [38, 39] と同様の Ca2+- 活性化細孔が生成されます。したがって、mPTP の潜在的な構成要素には、ANT、PiC、および F1F0 (F)-ATP シンターゼが含まれます (図 1)。
その役割には議論の余地がありますが、ミトコンドリア透過性における F1F0 (F)-ATP シンターゼの潜在的な役割を強調します。F1F0 (F)-ATP シンターゼと CypD などの分子とのさまざまな相互作用により、ミトコンドリアの増加が生じます。浸透性。
F1F0 (F)-ATP シンターゼの特定のサブユニットは、CypD などの調節分子との相互作用について研究されています。哺乳類のF1F0 (F)-ATP合成酵素は、()3、δ、εサブユニットからなるF1領域がマトリックス中に突出し、ATPを合成・加水分解するタンパク質複合体であると考えられている。サブユニット、c8-リング、bサブユニットの2つの膜挿入ヘリックス、および過剰サブユニットe、f、g、k、A6L、インスリンの糖尿病関連タンパク質から形成されるF0セクター感受性組織（DAPIT）および 6.8 kDa プロテオリピドにより、IMM を横切る H+ の流れが可能になります。中央茎複合体。末梢ストークサブ複合体は、オリゴマイシン感受性付与タンパク質（OSCP）、d、F6、およびA6Lおよびbサブユニットの外因性ヘリックスから構成されています（図1）[40]。
図 1: 哺乳類の F1F0(F)-ATP シンターゼ、アデニン ヌクレオチド トランスロケーター (ANT)、およびミトコンドリア リン酸キャリア (PiC) の潜在的なコンポーネントによって形成される mPTP の構成に関する一般的なモデル。
この図は、参考文献 [138] に基づいて再描画および調整されています。 ANT と PiC は依然として mPTP の潜在的な成分として議論の余地がありますが、ミトコンドリア内膜 (IMM) を覆う赤色と緑色の両方の成分として示されています。
同様に、F1F0 (F)-ATP シンターゼは物議を醸すコンポーネントですが、次のようにラベル付けされています。紫色でラベル付けされた F0 コンポーネントのサブユニットには、a、e、f、g、および A6L が含まれます。 F1 コンポーネントには、それぞれ黄色と赤色で標識された および サブユニットが含まれます。
C 環サブユニットは、円柱で表された青色で標識されています。 F1 末梢ストークは、サブユニット b、d、F6、およびオリゴマイシン感受性付与タンパク質 (OSCP) で構成され、それぞれ桃の長方形、青色の長方形、青色の円で表されます。
mPTP は、ROS、Ca2+、およびその他の分子がミトコンドリアのマトリックスから脱出できるポイントです。
OSCP と CypD は相互作用してそれらの PTP の開口を促進し、さらに mPTP の開口は加齢や酸化ストレスとともに増加します [41-43]。酸化ストレスは、腫瘍抑制因子 p53 のミトコンドリア マトリックスへの移行を誘導し、そこで CypD と相互作用して mPTP の形成を助けます [44]。
酸化ストレス誘発性の mPTP 形成と同様に、Ca2+ も mPTP の形成を誘発することができます。可溶性マトリックスペプチジルプロリルイソメラーゼ F シクロフィリン D (PPIF) が、Ca2+- によって誘導される mPTP の開口に関与していることがわかっています [15]。
前述の分子間の相互作用、酸化ストレス、Ca{0}} の過剰負荷は、寿命を通じて大きく変化する可能性があります。
1.2.細胞老化における mPTP の役割。
さまざまな研究により、さまざまな種類の細胞および組織において、mPTP 活性化が加齢とともに変化することが示されています。これらには、ヒトの透過性筋原線維 [45]、ラットの筋細胞 [46]、およびオステオシテシン マウス [47] が含まれます。
mPTP 活性化に対する老化のさまざまな影響を議論する前に、Ca2+ が mPTP の十分に確立された活性化因子であることに留意する必要があります [48]。特に、ヒトの透過性筋原線維に関しては、Gouspillou et al.[28]。は、高齢の活動的な男性の骨格筋では、Ca2+ の保持と mPTP が開くまでの時間が大幅に減少していることを発見しました [45]。
Ca2+ 保持の減少は、mPTP の開口を示しています [45]。また、高齢で活動的な男性の mPTP は Ca2+ に対する感受性の増加を維持していることも判明し、mPTP の活性化の増加は老化の副産物であるという考えをさらに裏付けています。
これらの結果は、Ca2+ トランスポーターへの酸化的損傷がサイトゾルへの Ca2+ 漏出とその後のミトコンドリアマトリックスの Ca2+ 過剰負荷を引き起こし、それが mPTP の活性化につながることを示す研究によってさらに裏付けられます [ 49、50]。
mPTP の活性化は、ROS 産生の増加の結果としても見られます。特に、ROS 産生は年齢とともに増加します [51]。電子伝達の阻害により複合体 I および III で ROS 産生が増加すると考えられています [52]。 mtDNA および/または電子伝達複合体に対する酸化的損傷は、ROS 生成複合体に欠陥をもたらすことが示唆されています。
損傷した mtDNA および/または電子伝達複合体によって生成される ROS が、年齢とともにさらに電子伝達複合体を損傷するサイクルが確立されます [51] (図 2)。
mPTP活性化の増加はROSレベルの上昇と関連しているため、加齢に伴うROS産生の増加は注目に値します。これは、心筋細胞のミトコンドリア内での ROS の蓄積がミトコンドリアの透過性遷移の増加とミトコンドリアからの ROS の放出 (ROS 誘導 ROS 放出) につながることを発見した Zorov らによって行われた研究に基づいています [53]。
したがって、年齢、ROS レベルの上昇、mPTP 開口部の増加の間には明確な関係が確立されています。
後述するように、ミトコンドリアから放出される ROS は核 DNA を損傷し、mPTP 開口部を増加させるアポトーシス促進シグナルを引き起こす可能性があります [54-56]。この記事の範囲のため、加齢に伴う呼吸鎖の変化についてはこれ以上議論しません。
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