雌マウスにおける海馬依存性の記憶とシナプス可塑性に対する運動誘発性の効果の時間的耐久性パート 3
Oct 23, 2023
3.4. OLM回復後に海馬のBDNFは上昇しない
BDNFシグナル伝達は、海馬のシナプス可塑性の改善と運動による学習の基礎となる重要なメカニズムです（Cotman et al., 2007; Intlekofer et al., 2013; S. Vaynmanet al., 2004; SS Vaynman et al., 2006）。 したがって、行動試験の 1 時間後、回収中の Bdnf mRNA の海馬発現を調べます。 私たちは 2 つの主な理由から、この時点で BDNF レベルを評価することにしました。
海馬は、記憶と学習のプロセスにおいて重要な役割を果たす脳内の重要な神経構造です。 海馬のシナプス可塑性とは、ニューロン間の活動に応じてニューロン間の接続が変化する現象を指します。 この可塑性は、脳の記憶と学習のプロセスにおいて重要な要素です。
近年、海馬のシナプス可塑性と記憶との密接な関係を証明する研究が増えています。 具体的には、新しい知識が学習されると、ニューロン間の接続が変化し、新しいシナプス接続が形成されます。 これらの新しい接続は、記憶能力を向上させるニューロンネットワークの変化につながります。 したがって、海馬のシナプス可塑性は、必要な長期記憶の保存の基礎となっています。
さらに、海馬のシナプス可塑性とアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患との間に関係があることが研究によって示されています。 これらの病気はニューロン間の接続の喪失を引き起こし、記憶力と学習能力に影響を与えます。 したがって、海馬のシナプス可塑性を理解することは、これらの神経変性状態の予防と治療に重要な意味を持ちます。
要約すると、海馬のシナプス可塑性は、記憶と密接に関係する重要な神経現象です。 それを理解することは、記憶力と学習能力の発達を促進し、神経変性疾患を予防および治療するために重要です。 脳科学と神経疾患治療の発展を促進するために、海馬のシナプス可塑性にさらに注目し、研究する必要があります。 記憶力を向上させる必要があることがわかります。 カンクイは記憶力を大幅に向上させることができます。カンクンは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬の素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上です。 ひき肉の効能は、酸、多糖類、フラボノイドなどを含む、ひき肉に含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
まず、回収後のこの期間には、背側海馬におけるいくつかの即時初期遺伝子（IEG）の上方制御が含まれます（Keiser et al.、2017）。 第 2 に、テストセッション中に新しいオブジェクトの位置が配置されると、新しい学習も発生する可能性があります。 したがって、学習後 1 時間は、細胞の固定と記憶痕跡の安定化を含む固定ウィンドウの一部を表し (McGaugh、2000)、その間、固定に重要な IEG は高度に上方制御されます (例、Lonergan et al.、2010; Radulovic et al. 、1998）。
第三に、新しいオブジェクトの位置は、新しい学習ではなく再統合を通じて以前の記憶追跡に組み込まれる可能性があります (Kwapis et al., 2020)。 BDNFは再固定に必要であり(Radiske et al., 2015)、BDNFタンパク質レベルは回収後3〜4時間で大幅に上昇します(Radiske et al., 2015、Radiske et al., 2017)。 したがって、Bdnf mRNA の上方制御はより早い時点で起こる可能性があります。 総合すると、我々は、回収後 1 時間が BDNF 発現の変化を最もよく捕捉すると推論しました。
マウスでは、Bdnf 遺伝子は 3' 共通コード エクソン (エクソン IX) と 8 つの 5' 非コード エクソン (エクソン I ～ VIII) から構成されます (Aid et al., 2007)。 各 5' 非翻訳非コーディング エクソンは 3' 共通エクソンにスプライスされて複数の Bdnf 転写物を生成し (Aid et al., 2007)、エクソン IX が全 Bdnf 転写物のマーカーになります。 運動はまた、海馬の Bdnf エクソン I、IV、および VI を選択的に上方制御します (Baj et al., 2012; Intlekofer et al., 2013; Sleiman et al., 2016)。 したがって、これらの Bdnf エクソンの海馬発現を評価しました。
異なる運動計画は、Bdnf エクソン XI (図 4D; 一元配置分散分析、F (3,25)=0.18、p=0.90)、エクソン I (図 4A; 一元配置分散分析、F(3,26)=0.90、p=0.45)、エクソン IV (図 4B; 一元配置分散分析、F(3,26) )=0.03、p=0.99)、オレクソン VI (図 4C; 一元配置分散分析、F (3,26)=0.57、p {{30} }.63)。
4。討議
本研究では、雌マウスの海馬依存性学習とシナプス可塑性に対する運動の影響を調べた。 我々は、海馬に依存するOLM課題の閾値以下の獲得条件下で、14の自発的運動期間が学習と長期記憶の形成を可能にすることを確認した。 最初の運動後、7日間座りっぱなしでパフォーマンスが低下したが、その後座りっぱなしで2日間の再活性化運動を受けると再びパフォーマンスが低下した。
メスのマウスは、発情期と比較して発情期のランニング活動の増加を示し、OLM のパフォーマンスに対する発情期の影響は観察されませんでした。 シナプスレベルでは、運動は海馬のCA1領域でLTPを促進し、これは座りっぱなしの遅延中および再活性化した運動セッションの後も持続しました。
行動試験後の海馬における Bdnf 発現の評価では、グループ間に差がないことが明らかになりました。 総合すると、私たちの研究は、自発的な運動が女性における運動誘発性の学習と神経可塑性の利点を関与させ、維持できるという証拠を確立します。
我々のデータは、メスのマウスにおける運動によって学習が強化されたという証拠を提供しており、海馬に依存した短期間でメスの動物のパフォーマンスを向上させる運動の能力を実証する以前の報告と一致する所見である（Kim et al., 2010;Marosi et al., 2012; Siette et al., 2013）および長期記憶課題（Aguiar et al., 2011;Harburger et al., 2007; Kim et al., 2010; Marlatt et al., 2012; Marosi et al., 2012 ; Van Praag、Christie 他、1999)。 雌齧歯動物の海馬依存学習に対する運動の効果を調査した研究の大部分は、6週間から8か月の範囲である、より長い運動期間を報告している（Barha et al., 2017; Uysal et al., 2014を参照）。
したがって、私たちのデータは、女性の学習と記憶に持続的な効果をもたらすには、2週間（14日）などの短い運動時間で十分であることを示唆しています。 これは、雄マウスを対象とした以前の研究（Butler et al., 2019）と一致しており、2週間の自発的な運動が運動促進学習の閾値であるのに対し、1週間または2日の運動だけでは認知機能の向上を誘発できないことも報告しています。 私たちの研究では、女性の認知に対する 1 週間または 2 日の運動の影響は調査されていないため、女性ではさらに短い運動時間でも認知効果が現れる可能性が残っています。 最初の 14 日間の自発的な運動セッションによってもたらされた利点に加えて、運動後に 7 日間の座りっぱなしの遅延を受けた動物では、記憶能力の改善は観察されませんでした。
しかし、座りっぱなしの遅延後にa2D再活性化運動を行うと学習が再び促進され、運動誘発性の認知的利点は座りっぱなしの遅延期間全体にわたって維持および持続することができ、動物をより短い運動時間に再曝露することで再活性化できることが示唆されました。これは、次の結果と同様です。 Butler et al., 2019は、オスのマウスを用いて、2Dの再活性化運動セッションが7Dの座りっぱなしの遅延後の学習を再び促進できることを実証している。今後の研究では、最初の一回の運動を行わずに2日の運動だけで認知に効果があるかどうかを調査する必要があるだろう。
さらに、Butler et al., 2019はまた、14日間の座りっぱなしの遅延の後は運動誘発効果の再関与が観察されないことを示し、運動によって「時間的記憶窓」が開始され、その後の閾値以下の運動セッションは確立された神経の適応を利用できるという仮説を提案している学習を促進するための最初の演習によって。 私たちの研究では、女性を対象に、運動後の14日間の座りっぱなしの遅延の後、2日間の再活性化運動が依然として運動の利点を再び促進できるかどうかについてはさらに調査しませんでした。
したがって、将来の研究では、女性のこの「時間的記憶の窓」の範囲を調べるために、より長い座位期間を使用できる可能性があります。 まとめると、我々の発見は、14日間の自発的運動が海馬依存性OLM課題の閾値以下の獲得条件下で長期記憶の形成を促進することができ、これらの利点は7日間の座りっぱなしの遅延を通じて維持され、2日間の再活性化運動によって再び取り組むことができることを示している。
私たちのデータはまた、発情期の総走行距離が発情期に比べて大幅に増加し、発情周期の各段階にわたって同様のランニング活動を行っていることを示しています。 雌のげっ歯類では、発情周期は卵胞期 (発情期および発情期と呼ばれる) からなり、その間にエストラジオール レベルが徐々に増加します。 エストラジオールレベルのピークは、動物が排卵前期（発情前期と呼ばれる）にあるときに発生し、その後、動物が行動的に受容的になる発情期に入るにつれてプロゲステロンの上昇が続きます（Becker et al., 2017; Becker & Koob, 2016; Nilsson et al.、2015)。
このホルモンの変動により、運動活動に日々の変動が生じます。 これまでの報告では、発情周期全体にわたる運動への取り組みにはばらつきがあり、最も高いランニング活動はエストロゲンレベルがピークに達する発情前期に起こることが示されている（Aguiar et al., 2018; Anantharaman-Barr & Decombaz, 1989; Manzanares et al., 2018）。卵巣摘出ラットでは、毎日の回し車運動が大幅に減少し、エストロゲンの補充により回復することから、メスの運動パフォーマンスの調節におけるエストロゲンの役割が示唆されている（Berchtold et al., 2001）。 したがって、発情期中のエストラジオールレベルが低いことを考慮すると、発情期の車輪走行の増加を示す我々の発見はこれらの報告と一致しません（Nilsson et al.、2015）。 しかし、私たちのデータは、発情期に車輪回転の増加を観察した他の研究と一致しています (Dixon et al., 2003; Eckel et al., 2000)。 Steiner et al., (1981) による以前の研究では、車輪回転のピークが示されています。ランニングは発情前期と発情期の間の夜間に発生し、単一の発情期の影響ではなく、動物が活動性の上昇を示す特定の時点を示唆しています。
したがって、一貫性のない結果は、研究間で発情を調べる時点のばらつきによるものである可能性があります。 この研究では、動物が明相（午前10時±1時間）にあるときに発情評価を実施した。 マウスは夜間により活動的であり、発情期間の移行が急速に起こる可能性があることを考えると、私たちの細胞学データは暗期中のこの移行を捕捉していない可能性があり、したがって 24 時間全体の走行活動を完全には表していない可能性があります。 したがって、将来の研究では、動物の活動が最高潮に達し、毎日の運動パフォーマンスを最もよく表す暗期に近い、または暗期中に動物の発情期を評価できる可能性があります。
エストラジオールのレベルの変動は、メスの海馬の生理機能を調節します。発情周期を通じて、樹状突起の形態、および CA1 錐体ニューロンのスパイン密度は変化し、スパイン密度は発情前期に最も高くなります (González-Burgos et al.,2005; Gould et al., 1990;Kato et al., 2013;Prange-Kiel et al., 2008;Woolley et al., 1990;Woolley & McEwen, 1992)。 海馬のシナプス密度の変化は海馬のエストラジオール合成に依存しており(Prange-Kiel et al., 2009)、発情周期全体を通じて血漿エストラジオールレベルと正の相関がある(Kato et al., 2013)。 発情前期は、Schaffer 側副入力に応答した CA1 ニューロンの LTP の亢進とも関連しており (Biet al., 2001; Good et al., 1999; Warren et al., 1995)、これはグルタミン酸および GABA に対する非感受性の変化によって媒介される可能性がある (Hamson)ら、2016)。
併せて、これらのデータは、海馬ネットワーク活動の調節における内因性エストラジオールの役割を提供し(Hamson et al., 2016)、これにより、エストロゲンレベルが変動する場合の発情周期全体の異なる行動パフォーマンスを説明できる可能性があります(Triviño-Paredes et al., 2016; Walf et al., 2016)。 、2006;ウォーレンとジュラスカ、1997）。 私たちの研究では、取得日または試験日の発情段階を治療グループ内のOLMパフォーマンスと相関させた場合、発情期OLMパフォーマンスの有意な影響は見られませんでした。 サンプルサイズが小さく、特定の発情期のマウスの数がランダムであることを考えると、今後の研究では、サンプルサイズを増やして取得およびテスト時に各発情期に複数の動物を考慮できるようにすることで統計検出力を向上させることができます。
学習は、長期増強（LTP）と呼ばれるプロセスを通じて、動的ニューロンイベントを引き起こし、シナプスでのニューロンコミュニケーションを促進します。 したがって、海馬におけるLTPの誘導と維持は、学習と記憶の定着にとって極めて重要である(Elgersma & Silva, 1999; MA Lynch, 2004; Pastalkova et al., 2006)。以前の研究では、海馬のLTPの強化が認知機能の改善と関連していることが実証されている(例: Keizer et al., 2021; Kwapis et al., 2018; Tang et al., 1999）これらの研究と一致して、我々の発見は、14日間の自発的運動により、座りがちなコントロールと比較して、海馬のCA1サブフィールドのLTPが強化されたことを示しています。これは、運動による閾値以下の獲得条件において長期記憶形成が強化されるという我々の行動学的発見と一致する。
CA1領域における運動を介したシナプス可塑性を調査した研究の数は、特に女性では少なく、しばしば矛盾した結果が得られます。 雄のげっ歯類では、ストレス（Dahlin et al., 2019）、睡眠不足（Zagaar et al., 2012、Zagaar et al.,2013）、およびアルツハイマー病のマウスモデル（Dao et al., 2013）によって引き起こされるCA1のLTP障害は、運動により回復する。 ., 2013、Dao et al., 2015)。メスの場合、運動は睡眠不足のラットのLTP障害も軽減します(Saadati et al.,2014, 2015)。 しかし、これらの研究では、健康な対照者の運動は、座りっぱなしの対照者と比較してCA1 LTPをさらに高めることはなく、運動は異常な条件下でのみCA1領域で促進されたLTPを発揮することを示唆しています。 これらの報告に反して、また我々の発見と一致して、雄齧歯動物を対象とした最近の研究では、健康な動物では座りっぱなしの対照と比較して運動後のCA1 LTPが強化されたことが報告されている（D'Arcangelo et al., 2017; Ivy et al., 2020;Tsai et al., 2018） ）。 これらの研究間の矛盾を考慮すると、運動パラダイムの種類、長さ、強度のばらつきが異なる結果に寄与している可能性があります。
たとえば、これらの研究の多くは強制運動を使用しています（Dao et al., 2013,2015; D'Arcangelo et al., 2017; Saadati et al., 2015; Tsai et al., 2018; Zagaar et al., 2012, Zagaar et al., 2013) はさまざまなプロトコルを使用していますが、運動時間の異なる自発的なホイールランニングを採用している研究はわずか 2 件だけです (Ivy et al., 2020; Saadati et al., 2014)。したがって、海馬の神経新生、神経栄養因子、シナプス可塑性マーカー、および行動を異なって調節する可能性があるため（Barha et al., 2017; Leasure & Jones, 2008）、将来の運動研究では、それを可能にするために使用される運動プロトコルをより均一にすることが必要になります。比較可能な結果が得られます。
この点とは別に、実験動物の年齢や系統の違いは、運動による特定の効果を得るために必要な運動量の違いを示唆しており、運動による効果の動的な調節にさらに寄与している可能性があります。 まとめると、我々の研究は、2週間の自発的な運動が雌マウスの海馬のCA1領域でLTPを実際に促進できることを初めて示したものである。
海馬のCA1サブフィールドにおけるシナプス可塑性を増強する運動の能力に加えて、我々はまた、運動停止後のLTP増強の持続性を証明し、女性における神経可塑性に対する運動誘発性の利益の一時的な持続性についての最初の証拠を確立した。 座りっぱなしの遅延に伴うOLMパフォーマンスの低下を考えると、長期にわたるLTPの増強の発見は驚くべきことである。 私たちの刺激プロトコルが5つのシータバーストで構成されており、座りがちなマウスで安定した増強を誘導することが示されていることを考慮すると（Acharya et al.、2019; Keizer et al.、2021; Kwapis et al.、2018;Vogel-Ciernia et al.、2013） ; White et al., 2016)、閾値下刺激は 3 つのシータバーストで構成されている可能性があり (López et al., 2016)、これは閾値下獲得条件中の海馬の活動をより厳密に模倣する可能性があり、運動の欠如を捕捉できる可能性があります。座りっぱなしの遅延中にシナプスレベルに利益をもたらします。
LTPは、シナプス可塑性関連産物が上方制御されている、閾値下のOLM獲得の1時間後に採取された海馬組織から記録されたことは注目に値する(Carulli et al., 2011; Irvine et al., 2006; Wang & Peng, 2016)。座りっぱなしの遅延中に生じるLTP強化に必要な因子の減少および/または損失を補う可能性があります。 したがって、閾値以下の OLM 取得を経なかったマウスからの LTP 記録は、我々の行動データとより一致した結果をもたらす可能性があります。 それにもかかわらず、対照と比較して、メスのマウスにおいて座りっぱなしの遅延中に増強されたLTPが持続することは、最初の運動からのシナプス機能に対する利点が維持されていることを示唆している。
運動は脳由来神経栄養因子（BDNF）の海馬発現を誘導し、神経可塑性と学習を促進します（Cotman et al., 2007; Cotman & Engesser-Cesar, 2002; Loprinzi & Frith, 2018; S. Vaynman et al., 2004） 。 BDNF シグナル伝達はシナプスの構造変化を促進し、それがシナプス伝達と LTP を調節します (Kramár et al., 2004; Lu & Chow, 1999; Soulé et al., 2006)。 BDNFの発現は長期記憶形成に重要であり(Bekinschtein et al., 2008; Lubin, 2011)、運動による認知強化にはBDNF誘導が必要である(Gomez-Pinilla et al., 2008; Intlekofer et al., 2013)。 BDNF は、女性における運動誘発性の利益の維持の根底にある潜在的なメカニズムです。 驚いたことに、OLM試験の1時間後に採取された海馬組織からのBdnf mRNA発現は、運動条件と座りっぱなしの対照の間で有意な差はなく、この結果は、女性の自発的運動後の海馬Bdnf mRNAの有意な誘導を示す他の報告と矛盾している(Berchtold et al. 、2001; Gallego et al.、2015; Uysal et al.、2014)。
海馬のBdnfアップレギュレーションがないにもかかわらず、運動によりLTPが増強されたという我々の発見は、運動が雄ラットのDG LTPを増強し、雌のラットのDG LTPの誘導閾値を低下させることができるという証拠を提供するTitterness et al., (2011)の知見と一致している。 BDNF アップレギュレーションがないこと。 雄ラットの自発的運動後のBdnf mRNAの経時的評価により、Bdnfエクソンの選択的アップレギュレーションは運動1日目と28日目のみであり、運動14日目では認められないことが明らかになった(Adlard et al., 2004)。雌マウスの 14dof 運動後の海馬 Bdnf mRNA 発現。 タンパク質レベルでは、雄ラットの海馬BDNFは7日間の運動で上昇し、14日間の運動後にベースラインに戻ると報告されている(Adlardet al., 2005)。 長期的な運動では、8 か月の自発的運動では成熟 BDNF レベルの上昇が観察されますが (Marlatt et al., 2012)、5 か月の運動では観察されません(Venezia et al., 2016)。
私たちの研究では海馬のBDNFタンパク質レベルを調査しませんでしたが、前述の研究と合わせて、私たちのデータは、運動の利点を維持するためにBDNFの持続的な上方制御が必要ではない可能性を示唆しており、運動によって引き起こされる利点の根底にある動的なメカニズムをさらに裏付けています。 OLMテストの1時間後、記憶想起中にBdnf定量化のために海馬組織が収集されたことも注目に値します。 群間でＢＤＮＦの上方制御が存在しないのは、学習誘発性Ｂｄｎｆによるものである可能性がある（Ｈａｌｌら、２０００）。 この時点はまた、運動スケジュールの完了後２日目を表すため、上昇したBdnfレベルは、動物が運動をやめた後にベースラインに戻った可能性がある。 今後の研究では、運動後の女性の海馬におけるBDNF発現の時間経過を評価し、運動によって誘発される効果が時間の経過とともにどのように維持されるかについての理解をさらに進めることができます。
私たちの知る限り、これは雌マウスの運動神経可塑性と認知の時間的動態を調査した最初の研究です。 これらのデータは、運動閾値によって確立される運動誘発効果の「分子記憶ウィンドウ」の仮説に寄与し、その間、神経可塑性と認知に対する効果は維持され、将来の運動刺激によって再活性化する準備ができています。 私たちのデータはまた、運動によって誘発される効果とその根底にあるメカニズムが海馬の異なるサブ領域間で異なる可能性があることを示唆しています。 運動を介したシナプス可塑性と認知へのエピジェネティックな調節の関与を強調する一連の証拠が増えていることを考慮すると（Fernandes et al., 2017; Intlekofer et al., 2013; Keizer & Wood, 2019）、運動誘発性の利点は、以下によって促進され、維持される可能性があります。エピジェネティックなメカニズム。 したがって、運動が男女両方の認知的利益をどのように調整し、維持するかを理解するには追加の研究が必要です。 これには、女性の運動における「分子記憶の窓」の範囲と、脳の健康に最適な利益をもたらす運動療法を開発するための男女双方の基礎となるメカニズムを調査することが含まれます。
補足資料
補足資料については、PubMed Central の Web バージョンを参照してください。
謝辞:
この研究は、国立衛生研究所 (R01 DA047981/NIDA NIHHHS/米国、R01 DA047981/NIDA NIH HHS/米国、R01 NS083801/NINDS NIH HHS/米国、R01 AG051807/NIA NIH HHS/米国) からの資金提供によって支援されました。 、R01 DA047441/NIDA NIH HHS/米国、R21AG067613/NIA NIH HHS/米国、F32 AG071209/NIA NIH HHS/米国、NSF GRFP
科学的な議論と技術支援をしていただいた Wood lab のメンバー全員に感謝いたします。 さらに、科学的な議論をしていただいたコットマン研究所のメンバーに感謝します。
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