テストステロン、尿道の血管分布、および尿道狭窄症：総説
Jul 19, 2023
概要
尿道狭窄症は、最も古くから報告されている泌尿器科の病態の 1 つであり、尿道形成術は高い成功率を示します。 尿道狭窄の多くは、尿道に虚血性傷害を引き起こす医原性損傷または放射線療法によって生じると考えられています。 先進国では、ほとんどの尿道狭窄は特発性であるため、この病気の病因と病因についてはまだ不明な点が多くあります。 テストステロンは、さまざまな臓器の血管内皮増殖因子（VEGF）および低酸素誘導因子-1（HIF-1）経路を介して血管形成を媒介することが知られています。
最近、テストステロンが尿道の血管形成を媒介することが示されました。 テストステロン欠乏症の場合、アンドロゲンを補給すると尿道の血管分布が改善されます。 さらに、尿道狭窄のある男性ではテストステロン欠乏症の発生率が高いようです。 過去数年間でテストステロンと尿道との関連性についての理解は多くの進歩を遂げたにもかかわらず、尿道狭窄の病因におけるテストステロンのメカニズム、およびテストステロンの欠乏と補充が尿道再建の結果に影響を与えるかどうかについては、まだ学ばなければならないことが多くあります。
1 はじめに
尿道狭窄症は、紀元前 6 世紀には古代インドで報告されており、当時はリード カテーテルによる拡張によって治療されていました [1]。 これは泌尿器科および医学において最も古くから報告されている病態の 1 つですが、かなりの数の患者においてその病因は依然としてよく理解されていません。 前尿道狭窄の最も一般的な病因は、医原性、感染性、外傷性、および硬化性苔癬（LS）疾患（以前は閉塞性乾性亀頭炎として知られていた）です。 先進国では、前尿道狭窄の 34% ～ 41% が特発性または未知の病因によるものです [2-5]。
一部の特発性狭窄は、認識されていない会陰外傷の結果である可能性がありますが、多くの狭窄の病因についてはまだ十分に理解されていないことが多くあります。 医原性狭窄は、通常、経尿道器具/カテーテル挿入、尿道下手術、または前立腺がん治療の結果として発生します。 これらの損傷は通常、尿道への虚血性損傷を引き起こし、狭窄の形成につながります。 血管新生は、虚血性傷害後の創傷治癒を媒介します。 複数のモデルが、虚血誘発血管新生の調節におけるアンドロゲンの役割を実証している[6、7]。 アンドロゲンは、血管内皮増殖因子（VEGF）および低酸素誘導因子-1（HIF-1）経路を通じて血管新生を調節することが示されています[7]。
動物モデルでは、テストステロン欠乏症（TD）は、心筋梗塞による虚血性損傷後の心臓組織内で血管新生を誘導するサイトカインの発現と幹細胞のホーミングを損なう[8]。 さらに、テストステロンの補充により TD マウスの血管新生を回復できることが示唆されました [8]。 性ホルモンは、尿道疾患、すなわち尿道下裂の病因と治療において長い間考慮されてきました。 エストロゲンに曝露されると、尿道の発達が停止することが示されています。
あるいは、子宮内で雄マウスにテストステロンを曝露すると、尿道周囲海綿状組織がより強固になった[9]。 尿道下裂手術前のアンドロゲン刺激は 1971 年に初めて使用されました [10]。 術前のテストステロンには、陰茎および腺のサイズの増加、包皮の血管分布の増加など、いくつかの理論上の利点があります [11-15]。 理論的には、組織の質と血管分布が改善されると、創傷治癒と転帰が改善されます。
尿道下裂の結果に対するホルモン刺激の結果は矛盾しており[16,17]、術前のテストステロンの使用については依然として議論の余地がある。 尿道の発達と血管形成におけるテストステロンの役割についての理解が進むにつれて、尿道下裂を超えて、尿道狭窄疾患を含む他の尿道の病理への関心が高まっています。
このレビューの目的は、(1) 尿道の血管分布におけるテストステロンの役割、(2) TD と尿道狭窄疾患、(3) 尿道血管分布に対するテストステロンの補給、(4) テストステロンと狭窄疾患の将来の方向性について議論することです。
2. テストステロンとAUS尿道びらん
ここ数年、テストステロンと成人の尿道の病理に対する関心が高まっています。 この関心に拍車をかけた最初のシリーズでは、人工尿道括約筋 (AUS) 留置後のテストステロンと尿道びらんを評価しました [18]。 著者らは、TDの男性においてAUSびらんが増加していることに気づいた。 この論文では、Hofer et al. [18]は、AUS配置後の追跡調査のために来院した連続53人の患者の血清テストステロンレベルを評価した。
彼らはTDを次のように定義しました<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19].
彼らは、AUSを受け、周術期の血清テストステロンレベルを示した161人の男性を特定した。 尿道びらんのある患者では、血清テストステロン値が低いことがより一般的でした。 TDの男性は尿道びらんを起こす可能性がより高かった(OR 2.519、p=0.021)。 繰り返しますが、多変量解析では、TD が尿道びらんに関連する唯一の要因でした [19]。
以前の骨盤放射線療法、AUS 手術、および以前の尿道再建は AUS 尿道びらんの危険因子として知られており [20-22]、すべて尿道周囲の血管分布に影響を与えます。 放射線療法は閉塞性動脈内膜炎を引き起こし、事前の尿道切開により尿道が部分的な血行遮断と萎縮のリスクにさらされます[18]。 尿道の血管分布が損なわれると、尿道サブカフの萎縮およびびらんのリスクが生じるようです。
テストステロンは血管新生を媒介することが知られているため、この研究は尿道の血管分布に対するテストステロンの影響に関するさらなる研究を刺激しました[18]。
3. テストステロンと尿道の血管分布
Hofer らの発見に従って、 [18] 2016年に同じグループが、血清テストステロンレベルが正常および低い男性のアンドロゲン媒介血管分布を調査した。 彼らは、アンドロゲン受容体（AR）の発現、その下流の標的であるアンジオポエチン-1受容体（TIE-2）、および尿道形成術を受けた男性の尿道狭窄組織における全体的な血管分布または血管数を比較しました。 このコホートは、尿道形成術後 2 年以内の血清テストステロン値を示した 11 人の男性で構成されました。
彼らは、AR (1.11% 高出力場 [HPF] vs 1.62、p=0.016)、TIE-2 (1.84% HPF vs 3.08、p=0.006) の発現の減少を発見しました。 、血清テストステロンが280 ng/dL未満の男性における全体の血管数（44.47血管/HPF対98.33、p=0.004）。 彼らはまた、血管数と血清テストステロンとの間に有意ではない相関関係があることにも注目した[23]。
この研究は、非常に選ばれた患者コホートで構成されていました。 研究期間中、この施設では約1,200人の患者が尿道形成術を受けたが、周術期の血清テストステロンレベルを有するという選択基準を満たした患者はわずか11人であり、これは確かにある程度の選択バイアスを導入するものである。 この論文の限界にもかかわらず、著者らは、ARおよびTIE-2受容体によって調節される尿道および海綿体の血管形成の減少に対する血清テストステロン低下のメカニズムモデルを提案している[23]。
AR 媒介の血管形成は複雑であり、尿道および尿道周囲組織内のこのプロセスには VEGF や HIF1 などの追加の因子が関与している可能性がありますが、これまでにこのメカニズムの役割を検討した論文はありません。 レヴィら。 [24] LS患者および非LS患者の尿道狭窄組織における病理学的マーカーを調査した。
著者らの目的は、炎症、細胞周期の乱れ、酸化ストレス、ホルモン受容体の状態、感染に関連するタンパク質発現を分析することによって、LS狭窄の病態生理学を評価することであった。 確かに、この論文の目的は、尿道狭窄に対するアンドロゲン特異的な影響を調査することではありません。 彼らは 81 の尿道狭窄の組織を検査し、全狭窄の 43% で AR の損失が発見されました。
LS狭窄と非LS狭窄との間に差はなかった。 興味深いことに、彼らは狭窄のほぼ 3 分の 2 が高レベルの VEGF を発現していることも発見しました [24]。 このシリーズでは血清テストステロンレベルを評価していないため、AR および VEGF に対する血清テストステロンの影響に関する結論をこのシリーズから引き出すことはできません。 しかし、結果は興味深いものであり、Hofer らの研究に追加されるものです。 [23] 尿道狭窄疾患における AR の発現の変化を示しています。
4. テストステロン欠乏症と尿道狭窄症
スペンサーら。 [25] は、2 つの施設の 2 人の外科医によって尿道形成術を受けた患者の遡及的レビューを実施しました。 術前のテストステロン評価は、両外科医の標準的な業務の一部でした。 彼らは、骨盤放射線照射、前立腺切除術、または骨盤骨折尿道損傷の病歴のある患者を除外した。
全体として、202 人中 157 人が対象基準を満たし、そのうち 115 人が術前にテストステロンを有していた。 これらの著者らは、尿道形成術を受けた男性の56.5パーセントが血清テストステロンによって定義されるTDを患っていたことを発見した<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >18歳を比較グループとして含めた。
NHANESグループには2575人の男性が分析対象として参加しており、そのうち28％が血清テストステロンを有していた<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25].
比較グループとして全国的なデータベースを使用することの明らかな限界と、遡及的デザインに関連する選択バイアスにもかかわらず、この研究は、尿道狭窄症の男性は血清テストステロン低下の発生率が高いことを示唆しています。 さらに、この研究は、TDが狭窄の長さと関連しているため、より重篤な疾患を引き起こす尿道狭窄の病因にTDが関与しているかどうかを疑問視している。 ボニラら。 [26] 最近、尿道狭窄症の男性の TD を評価する 1 つの施設に来院した男性を対象とした横断的症例対照研究の要約を発表しました。 彼らは、尿道狭窄の評価のために来院した男性と、排尿以外の症状で来院した男性の血清テストステロンレベルを比較しました。
彼らには、尿道狭窄のある男性 12 名と対照者 41 名が含まれていました。0 グループ間で人口統計や併存疾患に違いはありませんでした。 尿道狭窄のある男性では、平均血清テストステロンレベルが有意に低かった（391 ng/dL vs 495 ng/dL、p < 0.01）が、両グループの平均は300 ng/dLを超えていた。
尿道狭窄症の男性は、卵胞刺激ホルモン（10.7 mIU/mL vs 5.01 mIU/mL、p < 0.01）と黄体形成ホルモン（6.2 mIU/mL）のレベルも高かった。 mL 対 4.2 mIU/mL、p < 0.01)。 血清テストステロンは<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.
5. テストステロンの補給と尿道の血管分布
血清テストステロンの低下と尿道の血管分布との関連性を裏付ける証拠が増えるにつれ、ホルモン補充で尿道の血管分布を改善できるかどうかを判断する方向に取り組みが移ってきました。 Yuraら[27]は、これをラットモデルで最初に評価した。 彼らは、24 匹の Sprague Dawley ラットを、非去勢対照、去勢、テストステロン補充による去勢、およびエストロゲン補充による去勢の 4 つのグループに分けました。 彼らは、AR、TIE-2、および CD31 の発現をグループ間で比較しました。 CD31 は血管組織の高感度マーカーです。 ＣＤ３１は、対照と比較して去勢ラットにおいて減少した。
AR と TIE-2 は去勢グループでは検出されませんでした。 テストステロンの補給後、全体の血管数、AR、TIE-2 の発現が大幅に増加しました。 テストステロンは、CD31 と AR の発現を非去勢対照群よりも高いレベルに回復させました [27]。 エストロゲンの補給により CD31 の発現は改善されましたが、AR または TIE-2 の発現は改善されませんでした [27]。 これらの発見は、テストステロンの補給により動物モデルの尿道周囲の血管分布が回復することを示しています。
次に、同じグループは、ラットモデルにおける尿道形成術後の尿道組織に対するホルモン補充の影響を評価した[28]。 彼らは、48 匹のラットを同じグループ (非去勢対照、去勢、テストステロン補充による去勢、およびエストロゲン補充による去勢) に割り当てました。 各グループのラットの半数にハイネケ・ミクリッツ式尿道形成術を受けさせた。 CD31 発現は組織の血管分布を評価するために使用され、去勢群と比較してコントロール群、テストステロン群およびエストロゲン群で術後に増加しました。 AR発現は、テストステロン補充群では手術を受けなかった群と比較して、手術を受けた群ではわずかに減少した(5.21パーセント対4.24パーセント、p= 0.042)。
TIE{{0}} 発現は両方のコントロールで増加しました (0.43 パーセント対 0.85 パーセント、p=0.0{{ 11}}1) および尿道形成術後のテストステロン補充コホート (0.20 パーセント vs 0.70 パーセント、p < 0.001)。 その後、術後の CD31 が TIE-2 (r = 0.454、p < 0.001) および AR (r=0.561、p < 0.001) 発現と相関しており、機構的な関係を示唆していることを発見しました。 28]。 このグループによる興味深い研究は、テストステロンの補給が尿道の血管分布を改善するだけでなく、周術期の環境でも同様であることを実証しました。
彼らはまた、術後の血管新生がアンドロゲン主導のプロセスであることを示唆しています。 手術を受けたラットには尿道狭窄症はなく、尿道の病理がこれらの結果にどのような影響を与えるかは依然として不明である。 これまでの研究では、尿道狭窄組織の血管分布が減少していることが示されている [23]; したがって、術後の血管新生はアンドロゲン補給によって依然として改善されると考えるのは合理的です。 さらに、比較グループはTDだけではなく去勢患者であり、これらの結果はTDの程度が低い被験者には当てはまらない可能性があります。
6. 今後の方向性
過去 5 ～ 6 年間にわたって、テストステロンが尿道の血管分布および狭窄疾患に及ぼす影響について多くのことがわかってきました (表 1、参考文献 [18、19、23 ～ 28])。 しかし、この新興領域を臨床実践に移すためには、やるべきことがまだ残っています。 まず、尿道狭窄の病因におけるテストステロンの役割は依然として不明です。
血清テストステロンの低下が虚血環境を作り出し、男性の尿道狭窄を引き起こす直接的な病因はあるのでしょうか? もしそうなら、特発性尿道狭窄のどの部分がTDに続発するのでしょうか? TD および尿道の血管分布の低下は、医原性または跨ぎ外傷による傷害後の創傷治癒を妨げますか? これが本当なら、テストステロンの補給は尿道狭窄症を予防するのでしょうか? 第二に、TD が手術結果に影響を与えるかどうかを理解することが重要です。 尿道の血管分布を改善し、その後の創傷治癒を改善することにより、手術後の尿道狭窄の再発を軽減できる可能性があると考えられます。
さらに、尿道形成術後の性的副作用は文献で大きな注目を集めており、手術中の血管損傷の結果であると考えられています。 横断型尿道形成術と非横断型吻合術の役割は、泌尿器科再建において非常に議論の余地のあるテーマです。 この議論は、海綿体への順行性血液供給を維持することの利点に焦点を当てています。
切除および一次吻合術（EPA）と頬粘膜移植尿道形成術を比較した最近のランダム化比較試験では、EPA群の亀頭充填率がより高いことが判明した[29]。 尿道形成術の結果に対するテストステロンの影響についてさらに学ぶにつれて、テストステロンが結果を変えるだけでなく、尿道再建へのアプローチも変えるかどうかを見るのは興味深いでしょう。
7. 結論
尿道および海綿体内の血管分布は、アンドロゲン経路を介して媒介されます。 さらに、尿道狭窄症の男性の多くが TD を患っているようです。 テストステロンを補給すると、動物モデルの尿道の血管分布が改善されるようです。 この研究分野が発展し続けるにつれて、尿道狭窄の病因と手術結果に対するテストステロンの影響についてさらに学ぶことが期待されています。
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