キイロショウジョウバエおよび SAMP8 マウスに対する Ludwigia Octovalvis の老化防止効果パート 2
Jul 13, 2023
LOEの化学組成
LOE がハエの寿命延長を誘導するメカニズムを特定するために、LOE の化学組成を GC-MS で分析しました。 トータル イオン クロマトグラム (図 4) には 17 個の主要なピークが見られ、表 2 にリストされている既知の化合物として特定されました。
また、シスタンケのグリコシドは、心臓および肝臓組織の SOD の活性を高め、各組織のリポフスチンおよび MDA の含有量を大幅に減少させ、さまざまな活性酸素ラジカル (OH-、H2O2 など) を効果的に消去し、引き起こされる DNA 損傷から保護します。 OHラジカルによる。 Cistanche フェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルの強力な消去能力、ビタミン C よりも高い還元能力を持ち、精子懸濁液中の SOD の活性を向上させ、MDA の含有量を減らし、精子膜機能に一定の保護効果をもたらします。 Cistanche 多糖類は、D-ガラクトースによって引き起こされる実験的老化マウスの赤血球および肺組織における SOD および GSH-Px の活性を高めることができるほか、肺および血漿中の MDA およびコラーゲンの含有量を減少させ、エラスチンの含有量を増加させることができます。 DPPHに対する優れた除去効果、老化マウスの低酸素状態の延長、血清中のSOD活性の改善、実験用老化マウスの肺の生理的変性の遅延 細胞形態学的変性を伴うCistancheには優れた抗酸化能力があることが実験で示されています皮膚の老化疾患を予防および治療する薬になる可能性があります。 同時に、Cistanche に含まれるエキナコシドは、DPPH フリーラジカルを捕捉する顕著な能力を持っており、活性酸素種を捕捉し、フリーラジカルによるコラーゲン分解を防止し、チミン フリーラジカル アニオン損傷に対する優れた修復効果もあります。
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LOEは急性酸化損傷を軽減します
酸化ストレスは、老化がどのように分子レベルで起こるかを説明する最も一般的な理論であるため、我々は、LOE の抗酸化能力の重要な指標として、LOE の DPPH ラジカル消去活性を調べることにしました。 私たちのアッセイでは、LOE は、アスコルビン酸の活性 (IC50 1.31 ug/ml) とレスベラトロールの活性の間の強力な DPPH ラジカル消去活性 (IC50 3.15 ug/ml) を示しました。 IC50 7.86 ug/ml）を対照として使用しました（図5a）。 しかし、LOEで同定された2つの最も豊富な化合物、シトステロールおよびスクアレンのDPPHラジカル消去活性は、最小限のレベルでしか検出されませんでした（図5a）。 LOE の抗酸化能力は、高レベルのポリフェノール (乾燥重量 1 g あたり没食子酸当量 146.3±3.1 mg、表 3) が LOE 調製物中に存在し、フラボノイドが豊富な抗酸化物質組成に起因している可能性があります。ポリフェノールの主要成分（乾燥重量 1 g あたりルチン相当量 90.2±2.6 mg）。
したがって、我々はさらに、10-日齢のLOE処理したメスのCSハエをパラコート（活性酸素種を生成することが知られている化学物質、メチルビオロゲン）に曝露することにより、LOEの抗酸化特性をテストしました。 餌にLOEを10日間添加したハエは、パラコート誘発致死性に対する耐性が増加したことを発見しました（図5b）。 この結果は、パラコートで 12 時間処理したハエの酸化的損傷レベルを分析することによってさらに確認されました。 私たちは、酸化損傷の指標として、脂質の酸化生成物から生成されるタンパク質付加物である4-ヒドロキシノネナール（HNE）を使用しました。 LOEの補給は、10-日齢のハエのHNEの基礎レベルには影響を示さなかったが、20 mMパラコートで処理したハエではHNE蓄積を有意に減少させた（図5c）。
-シトステロールは寿命延長に寄与するLOEの主要成分です
私たちはさらに、ハエの寿命に対するα-シトステロールとスクアレンの影響を調べました。 興味深いことに、シトステロールはメスのCSハエにおいて用量依存的に寿命延長を誘導しました（図6a）。 しかし、この長寿効果は、同じ用量のスクアレンを投与されたメスのCSハエでは見られませんでした（図6b）。
AMPK 経路は、線虫 (Apfeld et al. 2004; Greer et al. 2007) とハエ (Stenesen et al. 2013) の両方において、DR による寿命延長を媒介することが示されています。 したがって、我々は、LOEと-シトステロールがAMPK経路を調節することによって寿命を調節できるかどうかを調べた。 ショウジョウバエS2細胞を使用して、LOEおよび-シトステロールがAMPKリン酸化を大幅に増強できることを発見しました（図6c）。 細胞をDR条件(0.5×培地)下で維持した場合にも、同様の観察が行われた(図6c)。 もしAMPKがハエのα-シトステロール誘発寿命延長に主要な役割を果たしているのであれば、AMPKの喪失はβ-シトステロールによる寿命の効果を鈍らせるはずである。 私たちは、特に成体のハエの脂肪体におけるAMPK発現をノックダウンすることにより、この仮説を検証しました（図S1）。 ショウジョウバエの脂肪体は、哺乳類の肝臓および脂肪組織に相当するハエであり、代謝を担っています。 脂肪体細胞におけるAMPKの過剰発現またはノックダウンは、それぞれハエの寿命の増加または減少と関連している(Stenesen et al. 2013)。 私たちは、UAS-AMPK.RNAi 対立遺伝子を、脂肪体用の RU486- 誘導性 GeneSwitch GAL4 (S106- GAL4) と組み合わせました。 適切な遺伝要素を保有するハエ成虫を、RU486 (GeneSwitch-Gal4 ドライバーの活性化剤) および/またはシトステロールを含む餌にランダムに割り当てました。 AMPK発現が成体ハエの脂肪体で特異的にノックダウンされた場合、-シトステロール誘導性の寿命延長は見られないことがわかりました（図6d）。 まとめると、これらのデータは、LOE 由来のシトステロールが、成虫のハエの脂肪体内の AMPK を活性化することによって、少なくとも部分的に寿命を調節する可能性があることを示唆しています。
議論
ショウジョウバエの寿命は比較的短く、栄養条件やその他の環境条件にもよりますが、数週間から数か月です。 例えば、カロリー摂取量、交配条件、周囲温度の変化はすべて、ハエの寿命を大きく変える可能性がある(Bauer et al. 2004)。 明確に定義された条件下では、LOE による餌の補給により、明らかなマイナスのトレードオフなしにハエの寿命を延ばすことができることを実証することができました。
DR 模倣物の開発は、アンチエイジング研究の新たな分野となっています。 2-解糖の阻害剤であるデオキシグルコース (Lane et al. 1998) と AMPK を刺激するメトホルミン (Anisimov et al. 2003) は、現在 DR 模倣物として研究されている 2 つの分子です。 しかし、2- デオキシグルコースまたはメトホルミンの長期投与は、心不全や乳酸アシドーシスなどの望ましくない副作用を引き起こす可能性があり、DR 模倣薬として使用する候補にはなりそうにありません (Ingram et al. 2004; Sinclair 2005)。 メトホルミンを投与されたハエも寿命延長に対する有益な効果を示さなかった(Slack et al. 2012)。 したがって、レスベラトロールなどの植物由来のポリフェノールが代替選択肢となる可能性があります。 レスベラトロールは、Sir{10}} 依存経路を介して DR を模倣することにより、酵母、線虫、ハエの寿命を延ばすことが示されています (Wood et al. 2004)。 レスベラトロールは、自由に与えられたマウスの寿命を延長しなかったが、高カロリー食を与えられた肥満マウスの健康と生存を改善した(Baur et al. 2006; Pearson et al. 2008)。 これらの結果は、レスベラトロールが高カロリー誘発ストレスに対する耐性を強化する可能性があることを示唆しており、これは、レスベラトロールが酸化損傷（Araki et al. 2004）やガンマ線照射（Howitz et al. 2003年）。
私たちのデータは、LOE が部分的に DR 模倣物として機能する可能性があることを示唆しています。 私たちは、LOE が高カロリー食を与えたハエの寿命を大幅に延長したが、DR 条件下では相加効果を示さなかったことを発見しました (図 1)。 LOE はまた、加齢に伴う認知機能低下を軽減し、DR 条件下のハエで見られるものと同様のレベルに維持しました。 我々は、LOE のこれらの DR 様効果は、LOE によって引き起こされる食物消費量の減少によるものではないことを示しました (図 2 および 3)。 LOEで処理したハエでは、メスの生殖能力の低下や運動活動の強化など、DRに関連した他の典型的な生理学的変化も観察されませんでした（図2）。 DR はミトコンドリア活性を増加させることが示されていますが (Nisoli et al. 2005; Lopez-Lluch et al. 2006)、ハエ (Zheng et al. 2005)、マウス (Qiu et al. 2010) では酸化ストレスと損傷を遅延または軽減します。 ）、サル（Zainal et al. 2000）、女性（Buchhowski et al. 2012）。 この観察された効果は「ミトホルミシス」効果であることが示唆されており、ミトコンドリアの活性とROS産生の増加が内因性の防御プログラムを引き起こす可能性があり、その結果ストレス耐性が向上し、寿命が延びる可能性があるという仮説です(Schulz et al. 2007)。 我々は、LOEが強力なDPPHラジカル消去活性を有し、ハエにおけるパラコート誘発性酸化損傷と致死性を減少させることを発見し（図5）、LOEが少なくとも部分的にDR模倣物として作用する可能性があるという我々の仮説をさらに裏付けた。
私たちの化学分析により、LOE にはポリフェノール化合物、フィトステロール、スクアレンなどの抗酸化物質が豊富に含まれていることが確認されました (図 4 および表 2)。 α-シトステロールは、マクロファージのエストロゲン/ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ経路を介して、タンパク質発現とマンガンスーパーオキシドジスムターゼの抗酸化活性をアップレギュレートする可能性があることが報告されています(Vivancos and Moreno 2005)。 食事によるスクアレンの補給は、加齢に伴う酸化損傷を軽減し、高齢ラットの肝臓ミトコンドリアのエネルギー状態を維持することも示されました (Buddhan et al. 2007)。 −シトステロールとスクアレンは、GC-MS 分析によって LOE で同定された 2 つの最も豊富な化合物でしたが、どちらも本発明のアッセイシステムでは明らかな DPPH ラジカル消去活性を示しませんでした (図 5)。 LOE の抗酸化活性には、ポリフェノール化合物などのフリーラジカル スカベンジャーが含まれる可能性がありますが、上で議論したように、シトステロールとスクアレンは他の経路を通じて作用する可能性があります。 R. ロゼアや C. ロンガなどの他の伝統的かつ統合的な医療行為は、抗酸化や既知の老化関連遺伝子の制御に関連する経路を通じてハエの寿命を延ばすことが示されています (Lee et al. 2010; Schriner et al. 2013年、2009年）。 ただし、ハーブ抽出物には通常、同定のために体系的な生化学分析が必要な多くの化合物が含まれています。 したがって、純粋な化合物を同定しない限り、機構的な解釈は困難です。 本研究では、LOE の寿命延長活性に寄与する主要成分として -シトステロールを特定しました。 我々のデータは、α-シトステロールによる寿命延長には成虫の脂肪体のAMPK活性化が必要であることを示唆しています。 これは、AMPKが主要な栄養素センサーであり、C.エレガンス(Apfeld et al. 2004; Greer et al. 2007)およびハエ(Stenesen et al. 2013)におけるDRによる寿命延長を媒介することを実証した以前の報告とほぼ一致している。
長寿化への介入は寿命を延ばすだけでなく、加齢に伴う病気の発症や罹患率を遅らせること、つまり寿命と健康寿命の両方を延ばすことが望ましい。 ハエと SAMP8 マウスの両方で我々が報告した LOE の予認知効果も、老化の分野にとって非常に興味深いものである可能性があります。 SAMP8 マウスは、受動的回避課題をテストした場合、生後 2 か月から加齢に伴う記憶保持の欠陥を示すことが示されています (Miyamoto et al. 1986)。 フットショック回避試験において、SAMP8 マウスは、若い SAMP8 マウスと比較して、生後 6 ～ 9 か月の習得と記憶保持において顕著な障害を示しています (Flood and Morley 1993)。 新しい物体認識と高架 T 迷路タスクを使用すると、3- 月齢と 8- 月齢の SAMP8 マウスの間で加齢に伴う記憶保持の明らかな欠陥を観察できましたが、記憶力の獲得期間には差はありませんでした。高架 T 字迷路タスク (図 3)。 これらの観察は、SAMP8 マウスが加齢に伴う認知障害の早期発症を示し、その障害が年齢とともに悪化するというさらなる証拠です。 しかし、SAMP8 マウスにおける長期 LOE 治療（5 か月以上）は、身体活動、食物摂取量、水摂取量、体重に影響を与えることなく、加齢に伴う記憶保持力の低下を軽減しました（図 3）。 5ヶ月間のLOE治療を受けたマウスでは副作用は観察されませんでした（未発表の観察）。 これらの発見は、L.オクトバルビスをマウスに28日間繰り返し投与しても（800mg/kg≈2,400μg/日、本研究では400μg/日を使用）、致死性や毒性を引き起こさなかったという最近の報告とほぼ一致している。効果 (Kadum Yakob et al. 2012)。
要約すると、我々は、LOEがハエとSAMP8マウスの両方においてハエの寿命を延ばし、加齢に伴う認知機能低下を軽減できる新規な老化防止介入であることを特定した。 GC-MS およびその他の生化学分析は、LOE が酸化損傷を軽減し、AMPK 関連経路を活性化することによって老化防止効果を発揮する可能性を示唆しています。
謝辞 技術的支援をしていただいた Chuan-Hao Lai 氏と Hao-Wei Wang (Hsiehyu Biotech Company Ltd.) および Shang-Tse Lee (国立台湾大学) に感謝いたします。 ハエのストックと試薬を提供してくださった台湾の Fly Core に感謝いたします。 Pei-Yu Wang は台湾の国家科学会議 (NSC 98-2320-B-004-003-MY2 および NSC 100- 2311-B-002-017-MY3) から部分的に支援されています。
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【詳細情報:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
