先天性心疾患における神経保護の現状パート 3
Mar 06, 2024
ミノサイクリンの神経保護能力の理解の進展により、神経損傷の軽減に応用できる可能性が示唆されているが、新生児においては、テトラサイクリンが骨の成長阻害やビリルビン誘発性の脳損傷を引き起こす可能性があることを覚えておく必要がある[119]。 トリプトライド。
近年、ミノサイクリンが神経保護と記憶において非常に重要な役割を果たしていることが、ますます多くの研究で示されています。 ミノサイクリンは、当初は細菌感染症の治療に使用されていた広域スペクトルの抗生物質ですが、特に神経分野でそのより広範な効果が発見され始めたのは後になってからです。
研究により、ミノサイクリンは炎症を抑制し、神経細胞の損失を軽減することで脳を保護できることがわかっています。 これは、ミノサイクリンがパーキンソン病やアルツハイマー病などの一部の神経変性疾患に対して良好な治療効果がある可能性があることを意味します。
さらに、ミノサイクリンが認知機能を強化し、記憶力を向上させる可能性があることを示す研究もあります。 動物実験では、ミノサイクリンを投与されたマウスは、投与されなかったマウスよりも学習能力と記憶能力が優れていました。 さらに、ミノサイクリンは、シナプス可塑性に影響を与え、神経新生を促進し、神経環境を改善することにより、記憶力を向上させると考えられています。
ただし、ミノサイクリンには神経保護と記憶に一定の潜在力があるものの、人によっては頭痛、めまい、吐き気などの副作用が生じる可能性があることにも注意する必要があります。したがって、医師に相談し、医師のアドバイスに従う必要があります。ミノサイクリンを使用する前に。
一般に、ミノサイクリンは広域抗生物質として、神経分野への応用でますます注目を集めています。 その役割にはまださらなる研究と理解が必要ですが、私たちは神経保護と記憶におけるその可能性への期待でいっぱいです。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
トリプトライドは、伝統的な中国医学で一般的に使用される植物である Tripterygium wilfordii の抽出物です [111]。 抗炎症作用と免疫抑制作用で知られるトリプトライドは、CPB に関連する上方制御された炎症経路に対処するための治療薬として期待されています。
外傷性脳損傷、脳虚血/再灌流損傷、および脳卒中をモデル化したこれまでの in vitro 研究では、NF-kB および p38MAPK 経路の活性化抑制によって引き起こされる抗炎症作用の存在が確認されている [112-114]。重要なことに、これらの研究では神経障害の軽減が示された。トリプトライド治療と関連があると考えられている[113]。
より最近の実験研究では、これらの結果をDHCAを含むCPBの12〜14週ラットモデルに適用し、トリプトライド治療によりTNFα、IL1b、IL6、マロンジアルデヒド、およびROSのレベルが低下し、一方でグルタチオンおよびスーパーオキシドジスムターゼのレベルが増加したと結論づけた[115]。 さらに、ミクログリア活性化、NF-κB 活性阻害、NRF2 経路の上方制御の緩和が観察され、トリプトライドの抗炎症性および神経保護特性がさらに強調されました。
同じ研究における神経発達のエンドポイントは、空間学習、記憶、および不安様行動の改善において明らかな、トリプトライドの投与によってプラスの影響を受けることが判明した。この研究で使用されたモデルが成体のラットであることを考えると、結果は新生児については慎重に解釈されるべきである。 新生児モデルでのさらなる研究が必要です。
5.5. ミノサイクリン
ミノサイクリンは、慢性再発性細菌感染症に一般的に使用されるテトラサイクリン系抗生物質である[116]。 最近、その抗炎症作用と神経保護作用がいくつかの動物モデルで注目されています。 ドラベックら。 彼らのラットモデルでは、ミノサイクリンが、CPBとそれに続くDHCA後の神経炎症の主要なメディエーターである脳腫瘍壊死因子αを有意に減弱させることを示した[117]。 相田ら。 90分間のCPBとそれに続くミノサイクリン投与により、4-週齢子豚の海馬の細胞における低酸素症とアポトーシスのマーカーが大幅に減弱することが実証された[118]。これらの動物実験の結果は、臨床を行うための十分な理論的根拠を提供する可能性がある。
6. 術後の神経保護 - 臨床研究
6.1. トリヨードチロニン
甲状腺ホルモンは、出生後の神経発達の重要な要素です。 特に、小脳の神経新生、グリア新生、および骨髄形成のプロセスは適切なトリヨードチロニンレベルに依存しているが、低サイロキシン血症は発達遅延と関連していることが観察されている[120]。 一過性の先天性甲状腺機能低下症の新生児であっても、7〜8歳でのIQの低下と関連していることが報告されている[121]。
小児および成人の心臓手術後の甲状腺ホルモンレベルの低下が報告されている[122,123]。 ベッテンドーフら。 彼らは、トリヨードチロニン治療を受けて心臓手術を受ける40人の小児コホートの甲状腺レベルを上昇させることを試み、トリヨードチロニンが心筋機能を改善し、術後の集中治療を軽減しながらトリヨードチロニン血漿レベルを上昇させるのに有効であることを検証することができた[124]。
トリヨードチロニン補給の長期神経保護効果は、10年後に同じコホートで初めて評価されました。 追跡調査では、トリヨードチロニン治療群と対照群の間で、IQ、粗大および微細運動能力、実行機能に有意差は観察されなかった[125]。
6.2. 標準化された運動プログラム
身体活動の数多くの利点は十分に確立されています[126]。 重要なことは、身体活動の影響が認知と神経発達の側面にも及ぶことが示されているということです。 成人を対象としたいくつかの研究では、身体活動と海馬容積の維持および脳容積の増加との関係を示唆する証拠が実証されている[127-130]。
あるランダム化対照試験では、非身体活動療法に応じた空間記憶の向上に対応する海馬容積の2%の増加さえ実証した[131]。 思春期前の子供では、実行機能、注意力、学力の向上も身体活動と関連していることがわかっています[132]。同様の結果がCHDでも報告されています。 ダルファーら。 ファロー四徴症または単心室異常を有する10歳から25歳の患者を、3-か月の標準化された運動プログラムに無作為に割り付けた[133]。
著者らは、運動グループの生活の質の尺度が向上したことを実証するだけでなく、自己報告の認知機能と親の報告の社会的機能にもプラスの効果があることを観察した。 さらに、コロンビア大学で進行中の臨床試験では、24 か月後の IQ、認知機能、および適応行動の評価を通じて、若い患者グループでも同様の結果を示そうと試みます (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683、3 日にアクセス) 2021年11月）。
6.3. 理学療法
CHDにおける理学療法の効果についてはほとんど記載されていない。しかし、CHDの小児の粗大運動発達を調査した2021年の観察コホート研究では、定期的に理学療法を受けた患者の12～24か月後の評価中にBayley-IIIスコアが上昇したことが判明した。理学療法を受けなかった、または時々理学療法を受けた人たちと比較した[134]。 最近の研究では、CHD コホートの大多数が体力に関するガイドラインを満たしておらず、術後 2 年間理学療法を受けていなかったことが報告されています。 CHD患者による理学療法への参加が運動能力の発達を促進するかどうかを判断するには、さらなる調査が行われる必要がある[135]。
6.4. コグメッドワーキングメモリトレーニング
Cogmed Working Memory Training は、実行機能、組織力、注意力を強化するように設計された、5- 週間のコンピューター化プログラムです [136]。 その使用は、ADHD、学習障害のある小児や青少年、早産児にこれらの利点を与えることが示されているが、CHD患者ではその効果はまだ証明されていない[137-139]。
最近の臨床試験では、13歳から16-歳の若者のグループを対象としたCogmed WorkingMemoryトレーニングの有効性が研究されました。 この試験では、トレーニング直後と3-か月後の追跡調査で、トレーニングによって抑制制御、注意力、計画性、組織化スキルが改善されたことが特にわかりました[136]。 さらに、トレーニングに割り当てられたグループは、より高い社会的対応力とコミュニケーションスコアを示しました。
他の患者集団で以前に報告されているように、作業記憶と処理速度の構成要素は改善されませんでしたが、コグメド作業記憶トレーニングは、CHD の青年の神経機能に全体的にプラスの影響を与えました。 2020年に最近完成した心房は、特に7～12歳の年齢範囲のCHD患者において同様の改善を示すことが期待されている（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644、2021年11月3日にアクセス）。
6.5. 早期刺激
CHD患者の環境は、神経発達にとって極めて重要である。母親の教育や剥奪などの既知の非生物学的要因の中でも、認知を刺激する環境は、神経発達の欠陥に寄与する他の要因を克服する能力を備えた修正可能な要因であることが知られている[140]。 –143]。 ボンスロニート アル。 彼らは、親によるCHDを持つ子供の認知刺激のレベルを遡及的に評価し、親の認知刺激スコアが高いほど、22-月の言語能力と認知能力が高いことに関連していることを発見した[144]。
リオグランデ・ド・スル州心臓病研究所の研究グループは、無作為化前向き臨床試験において、主要評価項目として3か月と6-か月の神経発達スコアを使用し、CHDの小児に対する親による早期刺激プログラムの効果を調査しています( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330、2021 年 11 月 3 日にアクセス)。
7. 社会経済的地位
社会経済的地位 (SES) について話すことなく、このレビューを無視して閉じることはできません。 SESは社会における個人の全体的な地位と地位の尺度であり、早産児の神経発達結果の予測因子としてよく知られており、特に認知発達に対する脳損傷の影響を軽減する可能性がある[44]。 実際、短期および長期の神経発達転帰を報告する多くの研究で、SES 低下は CHD 集団における転帰悪化の独立した危険因子として特定されています [10,145-147]。 母親による教育が少ないと、CHD の乳児の精神発達指数が低下することが示されている [148]。
したがって、恵まれない家庭の子供の入院中および退院後は、特に注意を払って神経発達のケアを行わなければなりません。 CHDの幼児における刺激的な家庭環境と認知能力との関係を報告した最近の研究では、生後22ヵ月時点でのアウトカムスコアとSES、臨床因子、脳損傷の重症度との間に関連性は示されていない[144]が、サンプルサイズは比較的小さいため、今後の研究で評価が行われる予定である。より大きなサンプルによる家庭環境刺激の影響が必要です。
8. 結論と今後の展望
神経発達障害は、CHD の一般的かつ重要な後遺症であり、累積的、多因子的、および相乗的な病因を伴う非常に複雑です。 現在の重要な制限は、CHD 集団で実施された臨床試験の多くが、他の集団での臨床試験、またはさまざまな損傷機序を対象とした前臨床研究に基づいていることです。
したがって、CHD の小児における考えられるメカニズムや生理学的現象のシグナル伝達経路は完全には理解されていません。 現在の治療法が開発されている一方で、患者ケアのすべての段階で潜在的な神経保護療法の将来の領域を解明し決定するには、継続的な協力と努力が必要です。 さらに、遺伝的寄与は現在非常に重要なテーマとなっている [31,32]。 CHD関連遺伝子が脳の発達に及ぼす影響をより深く理解する必要があるが、この論文で発表された研究は、将来の治療選択肢の可能性を明らかにするものである。
著者の寄稿: Conceptualization、KK、RAJ、NI。 執筆・原案作成、KK、CL。 執筆、レビューおよび編集、RAJ および NI。 監修、RAJ、NI すべての著者が原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、国立衛生研究所 (NIH) 助成金 R33 HL146394 (NI、RAJ)、R01HL139712 (NI)、および R01HL146670 (NI)、およびピアレビューを通じて保健問題担当国防次官補室によって支援されました。医学研究プログラム (受賞番号 W81XWH2010199 (NI))。 私たちの研究を支援してくれたフォリア家とヒル家の先見性と寛大さに感謝しています。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
謝辞: 図 3 の画像は BioRender テンプレートから取得したものです。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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