AD、PD、ALSにおけるTh17細胞/IL-17Aの役割とIL-17Aを標的とした戦略的治療パート3
Aug 13, 2024
BBB の破壊
PD患者では、BBBの破壊が報告されており[122]、BBBの透過性の増加により末梢免疫細胞のCNSへの浸潤が可能になった[129]。 PD 動物モデルでは、BBB が破壊され、SN の IL{2}A レベルが増加しました [68]。
中枢神経系は人体の重要な制御センターです。呼吸、心拍、消化など、身体のさまざまな機能を制御および調節する役割を担っています。さらに、重要な役割も果たしており、人間の記憶にも密接に関連しています。
中枢神経系の脳は 2 つの半球で構成され、それぞれが異なる機能を担当します。左脳は主に言語や論理的思考などの活動を担当し、右脳は空間、創造性、想像力などの活動を担当します。両半球の接続がスムーズでないと、物忘れや認知障害などのさまざまな神経疾患が発生します。
記憶は人間の認知機能の中で最も重要なものであり、中枢神経系が重要な役割を果たしています。脳の海馬は、記憶の形成、保存、認知、検索のプロセスに密接に関係している領域です。日常生活における感覚情報、状況、言語などの詳細な情報を符号化、保存、維持して長期記憶を形成します。
さらに、一次視覚野、側頭葉、扁桃体なども中枢神経系の記憶機能と切り離せません。これらの領域の機能に異常があると、人々の記憶に影響を及ぼし、自己認識やアイデンティティの欠如につながる可能性があります。
研究によると、中枢神経系を運動させると効果的に記憶力が向上することが示されています。たとえば、認知トレーニング、言語ゲーム、没入型学習、その他の活動は、脳の活動を刺激し、ニューロン間の接続を強化し、それによって人間の記憶力と学習能力を向上させることができます。適切な休息と睡眠も脳の記憶機能の回復と改善に役立ちます。
つまり、中枢神経系は人間の記憶の基礎であり、その機能の保護と行使は非常に重要です。常に記憶の健康に注意を払い、積極的な認知、学習、休息などの方法を通じて脳の活力を高めていれば、私たちは良好な記憶力を維持し、将来への強固な基盤を築くことができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
全身性神経炎症
以前の研究では、疾患の初期段階でPD患者の循環T17細胞が増加していることが発見されており[84,104]、PDにおけるT17-による炎症の重要な役割が示されている。 '
さらに、ポルフィロモナス ジンジバリス (Pg) で処理したロイシンリッチ リピート キナーゼ 2 (LRRK2)R1441G マウスでは、SN のドーパミン作動性ニューロンは減少しましたが、血清 IL-17A、脳 IL{6}} 受容体 A は活性化されました。ミクログリア細胞が増加しました。これらの所見は、神経炎症がLRRK2-関連PDの病態生理において重要な役割を果たしている可能性があることを示した[130]。
以前の研究では、耳介迷走神経刺激（aVNS）治療によりT17細胞が減少し、6-OHDA治療ラットのTNF-およびIL-1を含む炎症性サイトカインのレベルが低下したことが示されており、aVNSが進化を抑制できることが示されています。炎症を抑制し、自然免疫応答を調節してドーパミン作動性損傷に対する神経保護の役割を果たす[131]。
PD マウスでは、精製蜂毒 (BV) ホスホリパーゼ A2 (bvPLA2) を投与すると、SN 内のドーパミン作動性ニューロンの損失が用量依存的に阻害され、この濃度依存的な作用は T17 分極の阻害に関連しているようです。これらの結果は、標準化されたbvPLA2が神経炎症調節を通じてPDに対して神経保護効果を有する可能性があることを示唆している[132]。
免疫および炎症の調節因子である JKAP は、T17 細胞および PD における疾患の重症度と相関していることも判明した [133]。反復的な経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、炎症誘発性サイトカイン IFN および IL-17A の産生を減少させることにより、神経炎症に治療効果があることが証明されました [134]。
ミクログリアの活性化
ミクログリアとニューロンの共培養物に IL-17A を添加すると、ミクログリア細胞の活性化と TH + ニューロン細胞死が起こりました。興味深いことに、IL-17A はミクログリアの存在下でのみドーパミン作動性ニューロンの喪失を悪化させました。
さらに、ミクログリアに対する IL{0}A 受容体の阻害は、これらの影響を弱めるのに十分でした [68]。グリア細胞とT17細胞の間にはコミュニケーションのネットワークが存在する可能性があり、この相互作用をより深く理解することで、新たな治療法が提供される可能性がある[135]。
以前の研究では、高移動度グループタンパク質 B1 (HMGB1) A ボックスが、HMGB1 によって媒介されるミクログリアの活性化を阻害し、T17 細胞の浸潤を阻害し、CD4+ T 細胞における T17 の割合を減少させることが判明しました。これは、HMGB1 A がボックスは、ミクログリア細胞の活性化、T17細胞の浸潤、およびT細胞のT17への分化に影響を与えることにより、PDにおけるニューロンの保護において異なる役割を果たす可能性がある[136]。
腸内細菌叢の変化
腸内微生物叢の変化はPD患者で報告されており、PDモデルにおいて運動欠陥や神経炎症を媒介する強い可能性も持っている[137]。さらに、腸内微生物叢は T17 分化を誘導する可能性があります [37]。
したがって、特定の T17 細胞と腸内微生物叢に対するその役割は、PD 患者における腸管免疫調節治療法の開発を刺激する可能性がある [129]。
IL-17Aを標的とした戦略的治療
実験段階では、抗 T17 治療薬 PD は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR) および肝臓 X 受容体 (LXR) を含む核内受容体アゴニストを使用することによって達成できます。これらはどちらも T17 細胞の分化を負に制御することが知られています [138] 、139]。
これらのアゴニストは、PD病理を効果的に阻害するため、PDの治療の可能性がある可能性がある[140]。さらに、抗IL-17A中和抗体はPDラットモデルにおけるPD症状の軽減に有効であることが証明された[68]。
ALSにおけるTh17細胞とIL‑17A
ＡＬＳは、上部および下部運動ニューロン（ＭＮ）の進行性変性を特徴とする神経変性疾患であり、筋力低下および麻痺を引き起こす。
ALS における T17 の関与の可能性は状況証拠によって示されています。研究では、ALS患者の血清およびCSF中のIL-17レベルの増加が示されており、細胞モデルでは、培養末梢血単核細胞によってIL-17産生が上方制御されていた[141、142]。
ALS 患者は対照よりも血清中の IL{0}A 発現が高く、ALS 患者が IL-17A 媒介損傷に対してより脆弱であることを示しています。
ALS患者では、末梢血中の免疫プロファイルがT1/T17細胞媒介炎症促進性免疫反応にシフトしており、努力肺活量および改訂されたALS機能評価スケールによって評価すると、T1およびT17細胞は疾患の重症度と中程度の負の相関があった（ALSFRS）。 -R) [143]。
ALS患者の脊髄にはIL{0}A陽性CD8細胞とIL-17A陽性肥満細胞が浸潤していることが判明した。凝集したスーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)タンパク質で処理された単核細胞は、IL-6、IL-23、およびIL-1の発現を誘導する可能性があります。 IL{10}A の誘導を担当します [144]。
IL-17A は ALS における慢性炎症に関与している可能性があり、炎症性サイトカインの免疫調節による新しい治療アプローチとなる可能性があります。
IL-17Aを標的とした戦略的治療
最近の研究では、ALS 患者、MS 患者、および健康な対照に由来するヒト人工多能性幹細胞 (hiPSC) 由来の MN 細胞と T17 細胞の共培養システムが開発されました。
彼らは、MS患者からのT17細胞がMNの重度の変性を誘導し、IL-17Aが用量依存的にMNの生存率と神経突起の長さを低下させることを発見した。さらに、IL{3}Aを中和し、抗IL{5}A受容体治療を行うと、IL{6}Aのこの有害な影響が回復した[143]。
結論
2021年に、年齢と性別が一致した健康対照者761名とPD患者761名を比較したところ、PD患者のCD4/CD8比は健常対照者よりも高く、CD4+ T細胞の割合は負の相関があることが判明した。ホーン・アンド・ヤール（H&Y）ステージ[145]。
ただし、CD4+ T 細胞のサブタイプは比較しませんでした。
AD または PD における TH17/IL-17A の機能にはまだ矛盾があり、TH17/IL-17A のメカニズムはまだ不明ですが、IL-17A を標的とした治療に関する最新の研究の結果はこれらは依然として有効であるため、神経変性疾患における IL-17 の病因と標的療法は依然として研究する価値があります。
略語
AD: アルツハイマー病。 PD: パーキンソン病。 ALS: 筋萎縮性側索硬化症。 CNS: 中枢神経系。 TH17: T ヘルパー 17; IL-17A: インターロイキン-17A;TGF- : トランスフォーミング成長因子-; ROR: レチノイン酸オーファン受容体。 CTLA:細胞傷害性 T リンパ球抗原。 TCR: T細胞受容体。 NKT：ナチュラルキラーT。 ILC3: グループ 3 自然リンパ球; CXCL: CXCモチーフリガンド。 G-CSF:顆粒球コロニー刺激因子。 AS: 強直性脊椎炎。 RA: 関節リウマチ;SLE: 全身性エリテマトーデス; IBD: 炎症性腸疾患。 MS:多発性硬化症。 EAE: 実験的自己免疫性脳脊髄炎。 CSF:脳液。 BBB: 血液脳関門。 A：アミロイド-; FTD: 前頭側頭葉変性。 APP/PS1: アミロイド前駆体タンパク質/プレセニリン 1;LPS: リポ多糖; Tg: トランスジェニック; SAL: サリドロシド; SAMP8: 老化促進マウス傾向 8。 TJ: タイトジャンクション。 GM-CSF: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子。 TNF- : 腫瘍壊死因子-α。 IFN-:インターフェロン-ガンマ; SD: スプレイグ・ドーリー; JNK: C-Jun N末端キナーゼ。 JKAP:C-Jun N 末端キナーゼ (JNK) 経路関連ホスファターゼ。 GAA: アシアルファグルコシダーゼ。 BACE1: ベータサイト APP 切断酵素 1。 DA: ドーパミン作動性。 SNpc: 黒質緻密部。 MPTP: ミトコンドリア透過性遷移孔。 SN: 黒質。 REXO-C/ANP/S: 狂犬病ウイルス糖タンパク質(RVG)ペプチド修飾エキソソーム(EXO)クルクミン/フェニルボロン酸-ポリ(2-(ジメチルアミノ)エチルアクリレート)ナノ粒子/SNCAを標的とする低分子干渉RNA。 DRD2: ドーパミン 2 受容体。 NFκB: 核因子-カッパ-B。 LFA-1/ICAM-1: リンパ球機能関連抗原-1/細胞間接着分子-1; Pg: ポルフィロモナス・ジンジバリス; LRRK2: ロイシンリッチリピートキナーゼ 2;aVNS: 耳介迷走神経刺激。 bvPLA2: 蜂毒 (BV) ホスホリパーゼ A2。 rTMS: 反復経頭蓋磁気刺激。 HMGB1: 高移動度グループタンパク質 B1。 PPAR : ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ。 LXR: 肝臓 X 受容体。 MN: 運動ニューロン。 ALSFRS-R: 筋萎縮性側索硬化症の機能評価スケールが改訂されました。 SOD-1: スーパーオキシドジスムターゼ。
謝辞
参考文献の著者に感謝します
著者の寄稿
著者全員が記事の草稿に参加したり、重要な知的内容について批判的に改訂したりしました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。
資金調達
この研究は、中国国家重点研究開発プログラムからの助成金（助成金番号 2017YFC09007703）、四川省科学技術計画プロジェクトからの助成金（助成金番号 2020YJ0281）、1・3・5 からの助成金によって支援されました。四川大学西中国病院の卓越した分野のプロジェクト (助成金番号 ZYJC18038)、および四川省の幹部医療プロジェクトからの助成金 (助成金番号 2019-112)。
データと資料の入手可能性
いいえ。
宣言
倫理の承認と参加への同意
適用できない。
掲載の同意
著者全員が出版に同意しました。
競合する利益
著者らは競合する利害関係を宣言していません。
著者詳細
著者の詳細1 四川大学西中国病院神経内科、Wai NanGuo Xue Xiang 37#、成都市、四川省、中国。 2中国四川省成都の四川大学西中国病院管理センター。 3中国四川省成都の四川大学、国立口腔疾患臨床研究センター、歯周病科、四川大学口腔疾患重点研究所。 4中国重慶市の重慶医科大学第二附属病院神経内科。
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