脳室内キノリン酸ラットモデルにおけるジオスミン誘発性神経保護と記憶改善に関する機構的洞察：ミトコンドリア機能と抗酸化物質の復活パート4
Aug 09, 2024
2.12.4.スーパーオキシドジスムターゼ活性。 ＳＯＤ（ＥＣ１．１５．１．１）作用の速度（タンパク質１ｍｇ当たりの単位）は、Ｋａｋｋａｒらの手順によって考慮された。 [33]。 .e 反応混合物には、0.3 ml ホモジネート、100 μl 5-メチルフェナジニウムメチル硫酸塩 (197 μM)、および 1.3 ml 二リン酸四塩基性ナトリウム (0.066 mM、pH 7.2) が含まれていました。 ２００μｌの−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＤＰＮＨ）（７８０μＭ）を使用して反応を開始し、このブレンド中の１ｍｌの氷ＣＨ ３ ＣＯＯＨを使用して６０秒後に停止した。生成された色原体の量は、λmax=560 nm での色の強度に注目することによって計算されました。
スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) は、体内で抗酸化作用を持つ重要な酵素物質です。 SOD と記憶の間に密接な関係があることを示す研究が増えています。
まず、SOD 酵素は、身体がフリーラジカルを除去し、ニューロンへの酸化ストレスによる損傷を軽減するのを助け、それによって神経系の正常な機能を保護します。神経系の正常な機能は、人間の記憶、学習、その他の高度な思考活動の鍵です。したがって、十分な SOD レベルは、記憶、認知、学習の良好な状態を維持するのに役立ちます。
次に、SOD は人体に十分な酸素を補給するのにも役立ちます。加齢や環境の変化により、体内の酸素供給量は徐々に減少していきます。酸素は人間の細胞代謝にとって重要な物質の 1 つであり、良好な記憶力を維持するためにも非常に重要です。 SOD は、体が酸素レベルを維持し、人体の正常な基本代謝機能を確保するのを助け、それによって記憶の生成と維持のための条件を提供します。
日常生活においても、十分なSODレベルを維持することは非常に簡単です。緑黄色野菜、キャベツ、ニンジンなどのSODを豊富に含む野菜を摂取するなど、食事によって体のSOD含有量を増やすことができます。さらに、適度な運動や十分な睡眠など、良好な生活習慣を維持することも健康な SOD レベルを維持するのに役立ちます。
つまり、SOD酵素と記憶には密接な関係があるのです。体内の SOD 含有量を増やすことは、健康な神経系を維持し、高度な思考活動の正常な進行を促進するのに役立ちます。私たちは記憶をよりよく保護するために、科学的な食事、生活習慣、運動を通じて体が十分な SOD レベルを維持できるようにする必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
2.12.5。カタラーゼ活性。カタラーゼ (EC1.11.1.6) の作用速度を評価するには、50 μl を含む分析済みの混合物 (3.0 ml) の OD 不一致 (λmax ± 240 nm) を使用します。調査サンプル、Na+-K+ [PO4]2- 緩衝液 (pH7.91、0.06 M) 中の H2O2 (0.03 M) 1.22 ml、および 0.06 M Na{{ 29}}K+[PO4]2-緩衝液(pH 7.1)を記録しました。
カタラーゼ活性 (脳のタンパク質 mg あたり 1 分間に分解される H2O2 μmol) は、ε ≦ 43.6/M/cm [34].2.12.6 を適用することによって計算されました。全体の亜硝酸塩レベル。 Sastryらの技術[35]脳全体の亜硝酸塩（脳タンパク質のμmolper mg）を評価するために実装されました。
100 µlの調査サンプル、145 mgの銅-カドミウムアマルガム、500 µlのH2CO3緩衝液（pH 8.89）、0.44 M 100 µl NaOH、および119.8 mM 400 µl ZnSO4を含む試験管中で、4,500 × gpowerで遠心分離しました。 １０分間静置し、余分な上澄み液を遮断した。
グリース化学物質（50 μl）は、100 μl の余分な液体に含まれていました。 ６０分間のインキュベーション後、ツインビームＵＶ１７００分光光度計（島津製作所）を使用してＯＤ（λｍａｘ±５４８ｎｍの波長）を記録した。亜硝酸ナトリウム (0.02 ～ 0.2 mM) の典型的な曲線を設計し、亜硝酸塩全体を等価化しました。
2.12.7。総タンパク質の測定。全体のタンパク質レベル（ホモジネートのmg/ml）は、溶液強度が0.3から3.8 mg/mlの範囲であるウシ血清アルブミンの非典型的な曲率グラフを使用して計算されました。検査の組み合わせは、ホモジェネート 250 μl、ローリー試薬 5.1 ml、Na+-K+ [PO4]2- 緩衝液 (900 μl)、および 1.1 N 500 μl FCR で構成されました。 .e OD の不一致は λmax ± 650 nm で観察されました [36]。
2.13.脳切片の病理組織学。重力拡散セットアップを使用して、ラットに 10% 中性緩衝ホルムアルデヒド (10% NBF) 溶液を心臓内 (左心室経由) に拡散させ、急性麻酔をかけました。海馬および皮質セクターを、固定剤（固定剤：組織比１０：１）、すなわち、０．０４％ナトリウムアジド（ｐＨ７．４）を添加した１０％ＮＢＦに１週間（４度）浸漬する。
エチルアルコール(70%)を4℃に保った固定組織部分の充填溶液として使用した。ミクロトームカッター（回転式）を用いて薄い部分（８．０μｍ）を採取し、着色剤ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で着色した。 .eslides は DPX 樹脂を使用して永久的に作成され、後でカバースリップをかけ、倍率 40 倍の光学顕微鏡 (双眼) で検査しました。
2.14。統計分析。熟練した実験者が、動物コホートに与えられたさまざまな薬物療法を盲検化してデータを精査し、評価した。データの外れ値は実用的ではなく（グラブの検定）、コルモゴロフ・スミルノフ検定とレベンの検定で、それぞれ変数の正規分布と分散の均一性（HOV p > 0.05、レベンの検定）が確認されました。
それ以外の場合、不等分散の場合 (HOV p < {{0}}.05、Levene 検定)、Welch の ANOVA (p < 0.05、F' 統計)、 Games–Howell の事後テストを適用できます。正規分布変数の平均値は、一元配置または二元配置分散分析 (ANOVA) の反復測定によって精査され、関連付けられました。 ANOVA の場合、結果は F 統計で有意 (p < 0.05) であり、多重比較検定、すなわち Tukey の HSD (正直有意差) または Bonferroni が適用されました。統計的有意性はp<0.05とみなされ、結果は平均値±平均値の標準誤差(SEM)として記載された。
3. 結果
3.1. QA-ICVを投与されたラットの体重(g)、食事、および水分摂取に関するDSMの結果。体重、飼料、および水の摂取量を、1 日目から毎週分析しました。
7日目と14日目の体重(g)、飼料、および水分摂取量の大幅な減少(p < {{{10}}}.001) 、２１は、１日目にＱＡ－ＩＣＶ注射を受けたラットにおいて、偽の対応物と比較した場合に実用的であった（図２）。 DSM (100 mg/kg) の投与により、体重が大幅に増加しました (7 日目 < 0.05、14 日目 < {{38}) }.01、21 日目午後 < 0.001)、フィード (7 日目午後 < 0.{{6{{63} }}}5、QA-ICV.DSM に対するラットの 14 日目 p < 0.01、21 日目 p < 0.001)、および水摂取量 (7 日目 p < 0.01、14 日目 p < 0.05) (50 mg/kg）はまた、QA-ICV を単独で注射したラットと比較して、QA-ICV によって引き起こされるラットの体重減少（21 日目 p < 0.05）および飼料摂取量（7 日目 p < 0.01）を有意に軽減した。 QA-ICV および DNP で治療したラットでは、体重 (g) (7 日目 p < 0.05、14 日目 p < 0.001、21 日目 p < 0.001)、飼料 (7 日目 p < 0.001、14 日目 p < 0.01、単独の QA-ICV に曝露されたままのラットと比較した、21 日目 p < 0.001)、および水摂取量 (7、14、21 日目、p < 0.01)。
3.2. QA-ICVに対するラットの移動、運動調整、および歩行に対するDSMの効果。この研究では、動物の運動能力は QA-ICV や薬物治療の影響を受けませんでした。
QAグループは、偽グループと比較して、光線計装置における5分当たりの平均カウントに有意な変化を示さなかった(図3(a))。ロータロッドと足跡分析を使用して、ラットの感覚運動能力と歩行を評価しました。
結果は、QA-ICV がラットの運動調整 (図 3(b)) と歩行 (図 3(c)) を著しく妨げる (p < 0.001) ことを示し、これは回転シャフトから落下するまでの時間の短縮に反映されています。足跡分析におけるラットの歩幅とシャム対応物との比較。
QA + DSM50 グループと QA + DSM100 グループでは、落下待ち時間 (p < 0.05、p < 0.01) と歩幅 (p < 0.05、p < 0.001)QA グループとの比較。
DNP 治療は、投与されたラットと比較して QA-ICV を有意に軽減し、転倒するまでの時間 (p < 0.001) と歩幅 (p < 0.001) の減少を引き起こしました。 QA-ICV のみ。さらに、DSM (100 mg/kg) 治療は、QA-ICV を受けたラットにおいて、DSM (50 mg/kg) と比較して歩行の有意な改善 (p < 0.01) を示しました。
3.3. QA-ICVに対するラットの作業記憶および空間的長期記憶に対するDSMの効果。 NORT における識別指数 (%) の減少は、作業型記憶の減少を裏付けました。
MWM における 4 日間の訓練試行にわたる ELT の緩やかな増加と回復試行 (最後の訓練試行の 24 時間後に実施) における TSTQ の減少は、ラットの長期記憶喪失を示しました。
この研究では、QA-ICV 治療のみに曝露されたラットは、偽と比較して識別指数 (%) の顕著な低下 (p < 0.001) を示しました (図 4(a))。
MWM テストでは、17 日目のトレーニング試験では異なるグループ間で ELT に有意な変化は見られませんでしたが、18 日目には ELT に顕著な変化が認められました。 QA コホートは、偽の対応者と比較して、ELT (18 ～ 20 日目) (図 4(b)) の大幅な (p < 0.001) 増加 (図 4(b)) と TSTQ (21 日目) (図 4(c)) の減少を示しました。
DSM (100 mg/kg) で減弱させた QA-ICV による治療は、識別指数 (%) の減少を促しました (p < 0。0{{14}) }1)、QA-ICV 注射のみを受けたラットと比較した場合、ELT の増加 (18 日目 p < 0.05、19 日目 p < 0.01、20 日目 p < 0.001)、TSTQ の減少 (p < 0.001)。
QA + DSM50 コホートは、差別指数 (%) の大幅な上昇 (p < 0.001)、20 日目の ELT の減少 (p < 0.01)、およびQA グループと比較した TSTQ (p < 0.001)。
DNP 治療により、識別指数 (%) が向上し (p < {{0}}.001)、ELT が減少しました (18 日目 p < 0.01、日１９ｐ＜０．００１、２０日目ｐ＜０．００１）、賦形剤処置ＱＡ－ＩＣＶラットと比較して、ＱＡ－ＩＣＶを投与されたラットではＴＳＴＱが増加した（ｐ＜０．００１）。さらに、DSM(100mg/kg)の反復注射は、QA-ICVを受けたラットにおけるDSM(50mg/kg)と比較して記憶機能の実質的な改善を明らかにした。
3.4. QA-ICVを注射したラットの脳ミトコンドリア複合体に対するDSMの結果。
全脳ホモジネート中のミトコンドリア活性は、行動実験後に評価されました。結果は、QA-ICV による脳ホモジネートのミトコンドリア画分の複合体 I/II 比率が偽と比べて大幅に低下した (p < 0.001) ことを示しました (図 5) ..QA-ICV 処理による複合体 I/II 活性の低下は軽減されました (複合体 I p < {{10}}.05、p < 0.001;複合体 II p < 0.01、薬物ビヒクル治療のみを与えられたＱＡ－ＩＣＶ投与ラットと比較して、連続２１日間与えられたＤＳＭ（５０および１００ｍｇ／ｋｇ）によるｐ＜０．００１）。 ＤＮＰは、ＱＡ－ＩＣＶを注射したラットにおいてビヒクルと比較して、複合体Ｉ／ＩＩの活性を有意に増強した（ｐ＜０．００１）。
3.5. QA-ICVを注射したラットにおける脳ミトコンドリア酸化ストレスに対するDSMの効果。結果は、脳のミトコンドリア画分におけるTBARSと総亜硝酸塩の顕著な増加（p < 0.001）と、GSH、GPx、SOD、およびカタラーゼ活性の低下を示しました。 QA-ICV によるホモジネートを偽と比較した (図 6)。脳内のTBARS（p < 0.05、p < 0.001）および総亜硝酸塩（p < {{ 21}}.05,p < 0.01)、GSH が低下 (p < 0.05, p < {{ QA-ICV 治療による GPx(p < 0.05、p < 0.001)、SOD (p < 0.01、p < 0.001)、およびカタラーゼ (p < 0.05、p < 0.001) 活性は、DSM によって減弱されました (薬物ビヒクル治療のみを与えられたＱＡ－ＩＣＶ投与群と比較して、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）を２１日間連続して与えた。 DNP は、ビヒクル QA-ICV 処置ラットと比較して、脳の TBARS および全亜硝酸塩の蓄積を有意に減少させ (p < 0.001)、GSH、GPx、SOD、およびカタラーゼの活性を増強しました (p < 0.001)。
さらに、DSM（100 mg/kg）治療では、脂質過酸化の顕著な減少（p < 0.001）と脂質過酸化の増加が示されました。 QA-ICVを受けたラットにおけるDSM（50 mg/kg）と比較した、GSH（p < 0.001）、GPx（p < 0.01）、SOD（p < 0.05）、カタラーゼ（p < 0.05）などの内因性抗酸化物質。 3.6. QAICVに対するラットの脳組織病理に対するDSMの効果。
病理組織学的分析では、QA グループで細胞構造の大きな変化が観察されました。シャーマニ動物には神経変性の兆候は見られませんでした。 QA-ICV治療は、皮質および海馬（CA 1および（2）ニューロン）の濃縮症および原形質膜の小疱形成によって強調される顕著な変化を引き起こした。DSMまたはDNPによるQAICVラットの治療は、神経変性の病理学的兆候を軽減した（図7）。
4. ディスカッション
QA (2,3-ピリジン ジカルボン酸) はグルタミン酸に類似した興奮毒素であり、年齢とともにその濃度が増加するため、神経変性を引き起こす可能性があります [5]。 NMDAR とアミノホスホネートのアンタゴニストは QA の神経変性興奮毒性を抑制することができ、これは QA が脳内の NMDAR を介して作用することを示唆しています [9]。 BBB は保護障壁として機能し、QA の神経毒性を制限します。
しかし、いくつかの証拠は、さまざまな神経変性疾患においてQAの病理学的蓄積が亢進していることを示している。
脳では、キノリネート ホスホリボシルトランスフェラーゼ (QPRT) が QA を NAD+ と二酸化炭素に異化します。 QPRT の活性は嗅球で最大であり、皮質、海馬、および線条体で最も低く、QA はこれらの脳領域で多大な神経毒性作用を及ぼす可能性があります。これらの脳領域は、重度の認知機能低下を引き起こす、AD、PD、HD、統合失調症などの多数の神経変性疾患によって悪影響を受けています[9、10]。
この研究では、成体ラットの BBB 制約を克服するために、QA を ICV 経路を通じて直接投与しました。 DSM は生理活性のある天然フラボノイドであり、外傷性脳損傷 [16]、スコポラミン誘発性健忘症 [17]、アポモルヒネおよびケタミン誘発性精神病 [18]、慢性予測不能な軽度ストレス [19] に対する治療効果が示されています。
DSM はグルコース代謝、インスリンシグナル伝達、および糖尿病合併症を強化することができ、エネルギー枯渇とそれに続く神経変性疾患に関係する悪影響を防ぐ可能性があります [14、15]。
QAは、神経変性疾患によって悪影響を受けた脳領域のミトコンドリア機能とエネルギー生成の好気性呼吸経路を禁止します[5]。
したがって、本研究では、初日に QA-ICV を投与したラットを 21 日間連続して DSM 治療に曝露し、生化学パラメーターと行動機能を評価しました。
全脳ホモジネートのミトコンドリア画分における QA-ICV によるイドニトロソストレスと内因性抗酸化物質レベルの低下。以前の研究では、実験動物における QA によるフリーラジカルと炎症悪化の NMDAR 依存性および NMDAR 非依存性の増加も示されています [5、9、10]。
現在の実験では、QA は脳内の脂質過酸化と総亜硝酸塩を増強しました。フリーラジカルと、それに続く脂質、タンパク質、DNA などの細胞生体分子の修飾は、神経変性疾患における主要な病原性変化の基礎となります。
マロンジアルデヒド（MDA）、4-ヒドロキシ2-公称（4-HNE）、イソプロスタン、アクロレインなどの過酸化脂質は、生体付加物の形で容易に蓄積し、耐性がある非常に有毒なアルデヒドです。オートファジーやその他の除去メカニズム [37、38]。
これらの不溶性付加物の病原性増加は細胞の完全性を侵害し、内部恒常性の喪失、内部成分の漏出、および細胞死につながります[38]。
さらに、硝酸塩の増加は、ラットの脳における一酸化窒素放出レベルと直接相関しています。初日の QA-ICV の投与により、ラットの脳内の硝酸塩の注目すべき増加が引き起こされました。一酸化窒素は、NMDAR を介して後方に作用することでシナプス調節と長期増強に関与するガス状神経伝達物質です [39、40]。
一酸化窒素は、シナプス後 NMDAR の活性化に応答して、一酸化窒素合成酵素 (NOS ニューロン) によって生合成されます。シナプス後NMDARを介したカルシウムイオンの流入はニューロンのNOSを活性化し、シナプスにおけるシナプス前グルタミン酸放出を刺激する一酸化窒素の生成を引き起こします。
しかし、過剰な NMDAR 活性化と、その結果として生じるカルシウムイオンと一酸化窒素生合成の明白な細胞内流入は、アルコキシル (RO_) やスーパーオキシド (O・−2) などの活性酸素種 (ROS) の増加につながります。 、パーオキシル（RO2・）、ヒドロキシルラジカル（OH・）、過酸化水素（H2O2）、無水亜硝酸（N2O3）、パーオキシ亜硝酸塩（ONOO−）、二酸化窒素（・NO2）などの反応性窒素種（RNS） [41-43]。
RNS はタンパク質を修飾し、タンパク質のニトロシル化と S-グルタチオールおよびニトロソチオールの形成を引き起こします。一酸化窒素は、マクロファージ、アストロサイト、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および接着分子の活性化による血管損傷（例、BBBおよび虚血損傷）および炎症反応に関与します[44、45]。
ペルオキシ亜硝酸塩はグアニンヌクレオチドのニトロ化を引き起こし、その結果 DNA 一本鎖の切断を引き起こし、PARP 経路を誘発し、また DNA 修復酵素を阻害します [46]。
一酸化窒素はチトクロム c オキシダーゼを阻害し、それによってミトコンドリアの ATP 生成を抑制します [39]。したがって、過剰な亜硝酸塩の蓄積は脳内のエネルギー欠乏状態を引き起こす可能性があり、それによりATP依存性イオンポンプの機能不全、ナトリウムイオンの蓄積（細胞膨張を引き起こす）、カルシウム流入の増加、および過剰興奮がさらに確実になります[47]。細胞質カルシウムレベルの増加は、ROS と RNS の産生、およびプロテアーゼとカルパインの活性化によるカルシウム依存性細胞死経路の活性化の主要なメカニズムです [48]。
神経変性疾患では、フリーラジカル、カルシウム、脂質過酸化、および DNA 切断が疾患の病原性進行の中心となっています。以前の研究では、酸化ストレスのバイオマーカーの分析により、脳脊髄液中のMDA、4-HNE、および8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）の増幅が明らかになりました。 、脳、血液サンプル [49、50]。
現在の実験では、DSM (50 および 100 mg/kg) は、QA-ICV によって引き起こされる脳のミトコンドリア部分における脂質過酸化および総亜硝酸塩の増加を大幅に抑制しました。
以前の報告では、実験動物の脳全体における DSM のフリーラジカル減衰および抗炎症作用も実証されています [16-20]。標準薬である DNP も、QA-ICV に曝露されたラットの脳内の脂質過酸化 (TBARS) と総亜硝酸塩を軽減しました。
ミトコンドリア、ペルオキシソーム、小胞体、および細胞膜は、ROS および RNS 生合成の主な場所です [51]。ミトコンドリアにおける細胞呼吸は、スーパーオキシドやヒドロキシルラジカルなどの ROS の主な生成元です。ペルオキシソームは過酸化水素生成の中心ハブです。
スーパーオキシドアニオンは、フェントン反応を介して分子状酸素とジスムターゼから電子を獲得して過酸化水素を生成します。その後、この過酸化水素はカタラーゼにより水と酸素に代謝されたり、ヒドロキシルラジカルを生成したりすることがある。
H2O2 は、ハーバー・ワイス反応を通じて有毒なヒドロキシルラジカルを生成することもあります。スーパーオキシドアニオンは、一酸化窒素と反応することにより、ペルオキシナイトライトを形成することができます [52、53]。これらのフリーラジカルはミトコンドリア透過性遷移細孔 (mPTP) を引き起こし、シトクロム c の漏洩、ミトコンドリアの変性、および細胞の死滅を引き起こします。
ミトコンドリア複合体 I は、NADH から呼吸鎖への電子の侵入の入り口です。複合体 I および II は、より高い NADH/NAD+ 比に応答して過剰にスーパーオキシドアニオンを生成し、複合体 I 上の短縮された FMN (フラビン モノヌクレオチド) 部位を導き、電子を生成します。コハク酸デヒドロゲナーゼ (SDH) 還元型補酵素 Q への寄与は、高いプロトン起電力と関連しており、逆電子輸送を引き起こします [54]。 QA はミトコンドリア機能のよく知られた阻害剤です [5]。
この研究では、QA-ICV はラットの脳ミトフラグメント複合体 I および II 速度の阻害を引き起こしました。 .e ミトコンドリアの電子伝達系機能における QA 誘発異常が、ラットの脳における酸化的切断の主な原因である可能性があります。しかし、DSM (50 および 100 mg/kg) は、QA-ICV チャレンジラットの脳複合体 I および II の活性を復活させました。
DNP 治療は、QA-ICV 細胞毒性に対する脳ミトコンドリアの複合体 I および II 機能の大幅な改善も示しました。抗酸化物質レベルの分析により、連続 21 日間の DSM 治療により、QA-ICV 誘発の内因性抗酸化物質 (GSH、GPx、SOD、カタラーゼなど) の低下が軽減されることが明らかになりました。
SOD、カタラーゼ、GSH や GPx などのチオール依存性抗酸化物質は、酸化的切断に対する防御の第一線です。 SOD とカタラーゼはそれぞれスーパーオキシデアニオンと H2O2 を解毒し、GPx と GSH は H2O2 の除去と、特にミトコンドリアと細胞質における過酸化脂質 (MDA、4-HNE など) のそれぞれのアルコールへの分解に関与します [ 55]。現在の研究では、DSM (50 および 100 mg/kg) または DNP レジメンにより、QA-ICV 神経毒性を引き起こしたラットの脳内の抗酸化作用が増強されました。
DSM および DNP による神経保護は、ラット脳の海馬および皮質領域の H&E 染色分析で明らかでした。 QA-ICV 治療は、原形質膜の濃縮、細胞膨潤、小疱形成によって強調される細胞構造の顕著な変化を引き起こしました。これらの病原性変化は、ラットの別のグループでの DSM および DNP 治療によって軽減されました。現在のプロトコールでは、DSM (100 mg/kg) は、DSM (50 mg/kg) と比較して、QA-ICV に対する生化学パラメータの大幅な改善を示し、組織学的分析で明らかな病的細胞切断も軽減しました。したがって、これらの発見は、神経変性のQA-ICVラットモデルにおけるDSMの用量依存的効果を示した。
毎週の分析では、QAICV 治療ラットでは平均体重 (g)、飼料、および水の摂取量の大幅な減少が実用的でした。 QA-ICV のみで治療したラットでは、運動調整 (ロータロッド テスト) および歩行 (フットプリント分析) にも悪影響がありました。
現在の一連の実験では、運動活動はさまざまな薬物治療によって影響を受けませんでした。しかし、DSM または DNP で治療したラットは、運動調整および QA-ICV 毒性に対する歩行において大幅な改善を示しました。 QA-ICV 処置ラットの別のグループでは、体の体積 (g)、食事、および水の消費量も DSM または DNP によって増加しました。
記憶パラメーターは、NORT (16 日目) および MWM (17 ～ 21 日目) パラダイムを使用して評価されました。 NORTにおけるQAICV処置ラットの識別能力の低下は、作業記憶の喪失を裏付けた。
MWM 試験では、QA-ICV は 4 日間のトレーニング試験中に ELT の増加を引き起こし、5 日目の TSTQin 検索試験の減少を引き起こしました。これらの所見は、QAICV治療によるラットの長期空間記憶の低下を示した。 DSM または DNP 治療は、1 日目に QA-ICV を投与したラットの弁別指数、TSTQ の低下、および ELTin の増加を軽減しました。現代の発見は、実験動物における DSM の記憶改善活性を実証する以前の報告と一致しています [16-20] ]。
QA-ICV に対して、DSM (100 mg/kg) は、DSM (50 mg/kg) と比較して、作業記憶および長期記憶において用量依存的な改善を示しました。 .e の調査結果は、DSM が QA-ICV モデルのラットの記憶、運動調整、歩行などの脳機能を改善できることを示しました。ジオスミンは、糖部分（ルチノシド二糖）とアグリコン基ジオスメチンを有するアフラボノイド配糖体です。いくつかの前臨床研究では、ジオスミンは非経口経路（ip）で投与されており[17、56]、前臨床の所見を臨床現場でより適切に反映するための適切な製剤を見つけることが差し迫った緊急の課題となっている。
粒子サイズの縮小と表面積の増加を利用して、生物学的障壁を通過する輸送を強化することができます[57]。これに関連して、より優れたバイオアベイラビリティと薬物動態学的特性を示す微粉化ジオスミン製剤[58]が試みられているが、ジオスミンの脳特異的標的送達は依然として大きな課題である。
5. 結論
現在の治療シナリオでは、ADやHDなどの神経変性状態の病原性の進行を回復させることができる薬剤が入手できないため、自然療法への移行が現実的である。現在の治療戦略は症状の改善のみに焦点を当てており、病気の進行の順序を逆転させることはできません。われわれは、ジオスミンが神経変性のQA-ICVラットモデルにおいて認知機能（作業記憶および長期空間記憶）を復活させることを観察した。ジオスミンは、QA-ICV に対してラットの感覚運動能力と歩行を改善しました。ジオスミンで治療したQA-ICVラットで観察された行動機能の改善は、主にミトコンドリア機能不全と脳の酸化的切断の軽減によるものです。したがって、ジオスミンは、ミトコンドリア機能不全に起因する神経変性疾患に対する代替治療薬として使用される可能性があります。しかし、その神経保護メカニズムと臨床現場での応用を想定するには、追加の研究が必須です。
データの可用性
この研究の .e データは、責任著者からの適切な要求に応じてアクセスできます。
倫理的承認
一連の動物実験は IAEC によって承認され (承認番号 ASCB/IAEC/14/20/145)、「動物実験管理監視委員会 (CPCSEA)」によって発行された動物実験に関する倫理ガイドラインを実施することによって実行されました。 GOI、ニューデリー。」
利益相反
著者は利益相反がないことを宣言します。
参考文献
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