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EFSA NDAパネル（栄養、ノベルフード、食品アレルゲンに関するEFSAパネル）、ドミニク・ターク、ジャクリーン・カステンミラー、ステファン・デ・ヘナウ、カレン・イルディコ・ヒルシュ・エルンスト、ジョン・カーニー、アレクサンドル・マシウク、インゲ・マンゲルスドルフ、ハリー・J・マッカードル、アンドロニキ・ナスカ、カルメン・ペラ、Kristina Pentieva、Alfonso Siani、Frank Thies、Sophia Tsabouri、Marco Vinceti、Francesco Cubadda、Thomas Frenzel、Marina Heinonen、Rosangela Marchelli、Monika Neuh€auser-Berthold、Morten Poulsen、Miguel Prieto Maradona、Josef Rudolf Schlatter、Henk WolfgangGelbmannとHelleKatrineKnutsen

概要

欧州委員会からの要請に続いて、栄養、新規食品および食品アレルゲンに関するEFSAパネル（NDA）は、Cistanche カンカニクジュヨウ栄養補助食品（FS）および特別な医療目的の食品（FSMP）で使用するための新規食品（NF）としての茎。 対象となる母集団は、妊娠中および授乳中の女性を除く一般的な成人の母集団です。 申請者は、FSの場合は1日あたり最大2 g、FSMPの場合は最大使用レベル10％を提案しています。 抽出物の特徴的な成分は、フェニルエタノイド配糖体（NFの少なくとも70％）、特にエキナコシド（NFの25〜45％）です。 NFは、血管性認知症の治療のために2005年に中国で処方薬として認可されました。 パネルは、提案されたNFを1日量1,800 mgで治療した血管性認知症の患者1,076人を対象とした3つの研究の統合分析により、12の有害事象（AE）が「確実に」「おそらく」またはおそらく関連するものとして分類されたと報告したことに留意するNFへの暴露に。 これらのAEのうちの2つは、重度（脳出血とてんかん）として分類されました。 パネルは、報告されたAEが安全上の懸念を引き起こすと考えています。 パネルはまた、提供された毒物学的研究の限界、特に遺伝子毒性試験戦略に関するEFSAアプローチの不遵守、および優良試験所基準（GLP）の不遵守、および反復投与毒性のそれぞれのOECDガイダンス文書に留意する。研究。 人間の研究におけるAEを考慮して、パネルは、試験ガイドラインに従った追加の毒物学的研究は、人間の研究から提起された懸念を克服することはできないと考えています。 パネルは、NFの安全性は確立されていないと結論付けています。

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キーワード：ノベルフード、カンカニクジュヨウ、フェニルエタノイド配糖体、エキナコシド、栄養補助食品、特別な医療目的の食品

1.はじめに

1.1欧州委員会が提供する背景と委託条件

2019年10月1日、Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co.、Ltd.は、規則（EU）2015/22831の第10条に従って、欧州委員会にCistanche（C. ）新規食品（NF）としてのカンカニクジュヨウ抽出物。

アプリケーションは、特別な医療目的のための栄養補助食品および食品でのカンカニクジュヨウ抽出物の使用を許可することを要求します。 申請者はまた、規則（EU）2015/2283の第26条に基づくデータ保護を要求しました。

規則（EU）2015/2283の第10条（3）に従い、欧州委員会は欧州食品安全機関に対し、NFとしてのC.tubulosa抽出物に関する科学的意見を提供するよう要請しています。

さらに、欧州食品安全機関は、その科学的意見に、申請者がデータ保護を要求している専有データが、規則（EU）2015/2283の第26条（2）（c）の要件。

2.データと方法論

2.1データ

このNFの安全性評価は、アプリケーションで提供されたデータに基づいています。

規則（EU）2015/2283の第10条で言及されているNFアプリケーションの管理上および科学上の要件は、委員会実施規則（EU）2017/24691にリストされています。

NFアプリケーションの提示のための一般的で構造化されたフォーマットは、NFアプリケーションの準備と提示に関するEFSAガイダンス（EFSA NDAパネル、2016年）に記載されています。 このガイダンスに示されているように、NFの安全性に関連するすべての利用可能な（専有、機密、および公開された）科学データ（賛成と反対の両方のデータを含む）を提供することは申請者の義務です。

このNFアプリケーションには、規則（EU）2015/2283のArticle26に従った専有データの保護の要求が含まれています。 申請者が保護を要求したデータには、この申請のすべての毒物学的および人間による研究が含まれます。

2.2方法論

評価は、NFアプリケーションに関するEFSAガイダンス（EFSA NDAPanel、2016年）に定められた方法論と、EFSAS科学委員会からの関連する既存のガイダンス文書に記載されている原則に従います。 評価の法的規定は、規則（EU）2015/2283の第11条、および委員会実施規則（EU）2017/2469の第7条に規定されています。

この評価は、提案された使用条件の下でのN Funderの消費に関連する可能性のあるリスクのみに関係し、主張された利益に関するNFの有効性の評価ではありません。

3.評価

3.1はじめに

適用の対象となるNFは、中国で栽培されているカンカニクジュヨウの茎の水抽出物です。 それは少なくとも70パーセントのフェニルエタノイド配糖体を含んでいます。 NFは、栄養補助食品や特別な医療目的の食品の成分として使用することを目的としています。 対象となる母集団は、妊娠中および授乳中の女性を除く一般的な成人の母集団です。

3.2NFのアイデンティティ

NFは、C。tubulosa（Schenk）Wightの乾燥した茎から得られる水抽出物です。

3.3製造プロセス

C.tubulosaの栽培には、最初に宿主植物Tamarix Chinensisの栽培が必要であり、次に寄生植物C.tubulosaを接種します。 カンカニクジュヨウを収穫した後、茎を洗浄し、スライスに切り、乾燥させます。 NFの製造プロセスには、水による抽出、濃縮、エタノールによる沈殿、および噴霧乾燥ステップが含まれます。

3.4構成データ

2つのバッチの近似分析によると、NFには約93 gの炭水化物が含まれており、そのうち約1.3 gは繊維、1.5 gのタンパク質、1.3 gの脂質、3.2 gの水分、および100gあたり0。2gの灰分です。 抽出物の主成分は、フェニルエタノイド配糖体のグループ（NFの少なくとも70％）、特にエキナコシド（NFの25〜45％）です。 エキナコシドに加えて、NFで同定された他のフェニルエタノイド配糖体は20-アセチルアクテオシド、アクテオシド、カンプネオシドI、カンプネオシドII、シスタンツブロシドA、シスタンツブロシドB1、B2、シスタンツブロジオシドC1、C2、クレナトシド、デカフェオイルアクテオシド、エキナコシドです。 、シリンガリドA30-aL-ラムノピラノシドおよびツブロシドA。

申請者は、フェニルエタノイド配糖体とエキナコシドの含有量がそれぞれ73.5パーセントから79.8パーセント、31.9パーセントから38.9パーセントの範囲であることを示した7つのバッチの結果を提供しました。

これらの7つのバッチは、残留溶媒、重金属、および微生物学的パラメーターについても分析されています。 農薬とアフラトキシンについて、原材料の一部のバッチとNFの追加テストを実施しました。

3.4.1安定性

申請者は、{{0}}か月（25度/ RH 60パーセント）および加速された6-月（40度/ RH 75パーセント）の安定性テストを6つのバッチで実行しました。 48か月の終わりに、フェニルエタノイド配糖体とエキナコシドはそれぞれ70.1パーセントから79.1パーセント、30.1パーセントから37.1パーセントの範囲でした。 加速保管条件下での6か月の終わりには、範囲はそれぞれ71.3〜75.3パーセントと28.0〜35.1でした。

3.5仕様

申請者が提案したNFの仕様を表1に示す。

パネルは、遺伝子毒性および発がん性のある仕様パラメータ「ベンゼン」に注目しています。

3.6NFおよび/またはそのソースの使用履歴

3.6.1ソースの使用履歴

申請者によると、この植物はアジア、特に伝統的な漢方薬で長い間使用されてきました。 申請者はまた、カンカニクジュヨウの根がカナダの医薬品および健康製品の1つとして使用されているという情報を提供しました（Health Canada、2019）。

3.6.2NFの使用履歴

申請者によると、抽出物は台湾で最大1日量450 mgの食品使用が許可されています（台湾食品医薬品局、2017年）。 2005年に中国で血管性認知症の治療薬として販売承認を取得しました。

3.7提案された使用法と使用レベルおよび予想される摂取量

3.7.1対象人口

申請者が提案する対象集団は、妊娠中および授乳中の女性を除く一般的な成人集団です。 これらの亜集団グループの「不十分なデータ」は、それらの除外の理由でした。

3.7.2提案された使用法と使用レベル

申請者は、2g/日の使用レベルでの栄養補助食品および100g/ kgの食品での特別な医療目的（FSMP）のための食品のためのNFの使用を提案します。 NFの最大1日摂取量はFSMPについて提案されていません。

3.8吸収、分布、代謝、および排泄（ADME）

申請者による文献検索により、ADMEおよびC.tubulosaの茎抽出物に関連する7つの記事に掲載された7つの研究が特定されました。 これらの研究には、エキナコシド、シスタノシド、アクテオシド、イソアクテオシドのエキナコシドおよびラットモデル（Jia et al。、2006; Wang et al。、2009; Cui et al。）の代謝物を研究するためのin vitroモデル（Li et al。、2016a、2017）に関する情報が含まれていました。 al。、2016; Li et al。、2016a、b; Qi et al。、2013）は、エキナコシド、アクテオシド、イソアクテオシドなどのいくつかのフェニルエタノイド配糖体のバイオアベイラビリティ、分布、代謝、および除去を研究します。

3.9栄養情報

セクション3.4（組成データ）で提供された近似分析を考慮して、パネルは、1日あたり2gのNFの消費は栄養的に不利ではないと考えています。

3.10毒物学的情報

申請者によると、申請者はいくつかの毒物学的研究を提供し、それらはすべてNFで実施されたが、これは研究報告に含まれる情報によって証明されていない。

遺伝子毒性は、4つの細菌逆突然変異試験（Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention、2005; Development Center for Biotechnology、2008a; Hubei ProvincialCenter for Disease Control and Prevention、2010a; Liao et al。、2018）で1つのinvitroで研究されました。染色体異常試験（Liao et al。、2018）、および2つのin vivoマウス小核試験（Development Center for Biotechnology、2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention、2010b）。

動物実験に関して、申請者は、マウスでの1つの急性試験（Hubei Provincial Center For Disease Control and Prevention、2010b）、ラットでの2つの亜急性毒性試験（Hunan ProvincialCenter For Disease Control and Prevention、2005; Liao et al。、2018）、1つを提供しました。ラットでの亜慢性毒性試験（Hubei Provincial Center For Disease Control and Prevention、2010b）および6-慢性毒性と発がん性の研究を目的としたラットと犬での月間試験（Peking University School of Pharmaceutical Sciences、1998a、b。）

パネルは、遺伝子毒性試験戦略が、細菌の逆突然変異試験とin vitro小核試験を用いた最初のステップで遺伝子毒性に対処するための段階的アプローチを要求するEFSAガイダンスに準拠していなかったことに留意する（EFSA科学委員会、2011年）。 パネルはまた、急性毒性試験はNFの安全性評価には適切ではないと考えています。 さらに、反復投与毒性試験はいずれも、優良試験所基準（GLP）およびそれぞれのOECDガイダンス文書に準拠していません。 これは、Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention（2010b）による未発表の報告書の8ページで十分に説明されていない亜慢性毒性試験にも当てはまります。

3.10.1人間のデータ

申請者は、表2に要約されているNFを使用して実施された4つの人間の研究を提示しました。

1つの記事が、中等度のアルツハイマー病に苦しむ18人の患者を対象とした非盲検試験で提供されました。 （Guo et al。、2013）。 安全性に関連するエンドポイントはバイタルサイン（血圧、心拍数、体重）でした。 血液学的パラメーター（白血球総数と微分数、ヘモグロビン、赤血球数と血小板数）および血液化学、心電図検査（ECG）; および有害事象（AE）。 24、36、および48週目に、拡張期血圧は0週と比較して6〜7 mm Hgだけ統計的に有意に低いと報告されました。1人の患者は8週間後に吐き気を報告し、1人の患者は研究の開始時に幻覚を示しました。 12週目に再発。1人と3人の患者は、それぞれ24週と48週にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の増加を示しました（図は提供されていません）。 すべてのAEは、著者によって軽度であると報告されました。 パネルは、管理されていない研究デザインに注目し、報告されたAEが治療に因果関係があるかどうかについて結論を出すことはできないと考えています。

さらに、申請者は、血管性認知症を患っている患者を対象とした3つの臨床試験（フェーズII、III、およびIV）からの安全性データの統合分析も提供しました（Sinphar、2011年）。 このレポートでは、これら3つの試験で報告されたAEを3-か月の期間で分析しました。 1日あたり6mgのエルゴロイドメシレート（混合物2つの対照試験（すなわち、第II相および第III相試験）における3つの麦角アルカロイド）。

これらの3つの研究を通じて、46人の被験者が49のAEを経験しました。 AEの発生率は、NFグループで3.72パーセント（n=40）、コンパレータグループで3.93パーセント（n=9）でした。 「重度」に分類された合計80のうち6つがNFグループで発生しました。これは、両方のグループで同様の発生率を表しています。 NFグループについて報告された40のAEのうち、研究主任研究者は、1つはNF（中等度の胃炎）に「明確に関連している」と見なされ、3つのAEはNF（中等度の便秘）に「おそらく関連している」と見なされました。程度、てんかんまたは重度および軽度の眠気）および8つのAEは、NF（重度の脳出血、胃出血性潰瘍および中等度の嗜眠、2回の便秘、それぞれ1回のめまい、倦怠感および軽度の眠気）に関連している可能性があると分類されました。程度）。 間違いなく、おそらくまたはおそらくNFによる治療に関連していると考えられたAEの発生率は約1.1パーセントでした。 この統合分析の著者によると、カンカニクジュヨウ茎抽出物は、研究対象集団、すなわち血管性認知症に苦しむ患者にとって「合理的に安全」であるように見えました。 この報告書はまた、血管性認知症の治療のために中国で処方薬として認可された品目の5-年の定期安全性更新報告書にも言及しており、2005年の販売承認以降に治療を受けた844人の患者についてはAEがないことを示しています報告。

4。議論

パネルは、3つの人間の研究の統合分析が1日量1,800mgで提案されたNFで治療された血管性認知症の1,076人の患者を対象としたことに注目します。 パネルはまた、ヒトの安全性を評価するためのアプローチおよびヒト試験の設計（特に第II相および第III相試験の比較対照として承認された薬剤の使用）は、臨床開発のために採用された一般的なアプローチに従ったと述べています。ノベルフードではなく、薬。 プラセボ対照の代わりにコンパレーターとしての薬物の使用は、NFの安全性評価のためのそのような研究から引き出すことができる結論を制限します。 薬剤の安全性を評価する目的は特定の患者グループのリスクベネフィット評価をサポートすることですが、NFの安全性に取り組むランダム化比較試験では、プラセボ対照と理想的には一般集団を採用する必要があります。

血管性認知症を患っている患者を対象とした3件の試験の統合分析で申請者が行った考慮事項とは異なり、この項目はそのような患者にとって安全であると考えたパネルは、服用せずに一般成人集団のNFの安全性を評価しています潜在的な利益を考慮に入れます。 パネルは、主な研究調査員によって「間違いなく」、「おそらく」、または「おそらくNFによる治療に関連している」と判断された1,076人の被験者を対象とする3つの研究にわたる12（1.1パーセント）のAEの発生に注目します。 これらのAEのうちの2つは、重度（脳出血およびてんかん）として分類されました。 パネルは、報告されたAEが安全上の懸念を引き起こすと考えています。

パネルはまた、提供された毒物学的研究の限界、特に遺伝子毒性試験戦略に関するEFSAガイダンスの不遵守、GLPの不遵守、および反復投与毒性研究のそれぞれのOECDガイダンス文書に留意する。 人間の研究におけるAEを考慮して、パネルは、試験ガイドラインに従った追加の毒物学的研究は、人間の研究から提起された懸念を克服することはできないと考えています。

5。結論

パネルは、NFの安全性は確立されていないと結論付けています。

6.EFSAが措置を講じた

1）2020年5月29日、EFSAは欧州委員会から、カンカニクジュヨウ茎の水抽出物の安全性に関する科学的意見を求める書簡を受け取りました。 アレス(2020)2872765–2020年3月6日。

2）2020年5月29日、会社名で提出されたカンカニクジュヨウ茎の水抽出物に関する有効な申請書が、欧州委員会の電子提出ポータル（NF2019 / 1318）によってEFSAに提供されました。科学的評価手順が開始されました。

3）2020年11月24日の会議で、データを評価したNDAパネルは、規則（EU）2015/2283に従って、カンカニクジュヨウの茎の水抽出物の安全性に関する科学的意見を採択しました。

7.参考文献

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8.略語

有害事象としてのADMEの吸収、分布、代謝、および排泄

ALTアラニンアミノトランスフェラーゼCFUコロニー形成単位

ECG心電図FS食品サプリメント特別な医療目的のためのFSMP食品

GCガスクロマトグラフィー

GLPグッドラボラトリープラクティス

HPLC高速液体クロマトグラフィー

栄養、ノベルフード、および食物アレルゲンに関するNDAパネル

NFノベルフード

OECD経済協力開発機構RH相対湿度

SC科学委員会

1日3回TID

TLC薄層クロマトグラフィー

USP米国薬局方