神経疾患におけるケトジェニックダイエットの治療的役割 パート 3
May 23, 2024
多くの病気の病因に微生物叢が関与しているという仮説はしばらく確立されてきましたが、腸内微生物叢の組成に対するケトジェニックダイエットの効果に関する研究は比較的最近になってから行われたものです。
近年、私たちの記憶と腸内微生物叢との間に密接な関係があることが、ますます多くの研究によって示されています。人間の腸内には数多くの微生物が生息しており、私たちの健康に深く関わっています。最近の研究では、腸内微生物叢の多様性が私たちの認知能力に直接影響を与えることが示されています。
まず、腸内細菌叢はさまざまな化学物質を生成しますが、その中には神経伝達物質と呼ばれる物質もあります。これらの物質は、不安の軽減、気分の改善、ストレスの緩和、睡眠の質の向上など、私たちの脳機能に直接影響を与える可能性があります。第二に、腸内微生物叢は体内の免疫システムのパフォーマンスに影響を与えます。免疫システムが高度なストレス状態にある場合、集中したり、良好な思考状態を維持したりすることが困難になります。腸内にも多数の神経細胞が分布しているため、腸と脳は神経で直接つながっており、微生物が腸内環境に与える影響により神経細胞に変化が生じることがあります。
したがって、脳の健康を促進するには、腸内微生物叢を良好にする必要があります。ビタミン、ミネラル、発酵食品、ヨーグルト、酢などの食物繊維を十分に摂取することで、腸に栄養を届け、健康な腸内フローラを育むことができます。
腸内マイクロバイオームは、記憶だけでなく、免疫系の機能を含むさまざまな身体的健康にも密接に関係しています。したがって、体と腸を健康に保つことが非常に重要です。適切な食事と生活習慣を身につけることによって、私たちは心身の健康を維持するために不可欠な、豊かで健康な腸内細菌叢を手に入れることができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
入手可能な研究は、ケトジェニックダイエットが疾患に関係なく特定の方法で微生物叢に影響を与えることを示しています[131]。 Paoliらによって行われた系統的レビュー。 [131] てんかん患者において、ケトジェニックダイエットによりバクテロイデス属およびプレボテラ属が増加し、ファーミキュートサンドおよびアクチノバクテリア株が減少することが実証されています。
腸内微生物叢の構成を調整した結果、発作の頻度が 50% 以上減少し、患者の 50% 以上で重症度が減少しました。臨床試験では、インスリン抵抗性のある肥満患者における非常に低カロリーのケトジェニックダイエットがバクテロイデスの増加とファーミクテスの減少をもたらすことが示されました[132,133]。
どちらの研究でも、患者の大幅な体重減少と、試験パラメータの改善、すなわち空腹時血糖、インスリン、HOMA-IR、血圧、低密度リポタンパク質の減少が報告されました。
さらに、Basciani ら。 [132]微生物叢組成の変化がタンパク質源に依存することを示した。ホエイプロテインは、植物および動物由来のタンパク質と比較して、バクテロイデス属の最も強い増加とファーミクテス属の減少を示しました。しかし、放線菌門に属するビフィズス菌に対する KD の影響はまだ決定的ではありません。
乳児に KD を 1 週間実施した後、Xie らは次のように述べた。 [126] はビフィズス菌の増加を報告しましたが、Ang らによる研究はビフィズス菌の増加を報告しました。 [133] 4週間KDを摂取した成人過体重男性ではビフィズス菌の減少が見られ、その結果炎症誘発性Th17細胞が減少した。
これは、研究対象となった患者の年齢や食事中に消費した製品など、多くの変数の結果である可能性があります。プロバイオティクスは有益な細菌株として定義され、プレバイオティクスはこれらの細菌の増殖を刺激する非消化性物質を指します[ 134]。
シンバイオティクスは、前述の 2 つの用語を組み合わせたものです。プロバイオティクス細菌には、ラクトバチルス、ビフィズス菌、アッカーマンシア・ムシニフィラなどの細菌が含まれます。上述したように、ビフィズス菌の数に対する KD の影響は完全には解明されていないが、KD を与えたマウスではラクトバチルスとアッカーマンシア ムシニフィラの両方の増加が報告されている [135,136]。
これらの観察は、発作頻度の減少[136]、および脳内の血管機能の改善によるアルツハイマー病のリスクの減少をもたらした[135]。細菌株の神経保護効果は、プロバイオティクス細菌の抗炎症効果、腸管透過性の低下およびそれに伴う細菌の移動の阻害に関連していると考えられています[135-137]。
KD中のプレバイオティクス、プロバイオティクス、またはシンバイオティクスの補給については、十分に研究されていません。イオルら。 [138] てんかんのマウスモデルにおける KD、プロバイオティクス、およびシンバイオティクスの効果を調査しました。 KDを摂取したマウスにプロバイオティクス（ラクトバチルス・ファーメンタム）とシンバイオティクス（ガラクトオリゴ糖を含むL.ファーメンタム）を投与すると、発作の回数が大幅に減少した。
ケトジェニック食自体は、他のKD給餌グループや通常の食餌を給餌されたマウスと比較して、発作の発症をかなり長く遅らせた。さらに、実験の結果は、KD 全体の脂質プロファイルに対するシンバイオティクスの補給の有益な効果を示しています。
シンバイオティクスを投与され、KDを与えられたマウスは、コレステロールだけでなくトリグリセリドのレベルも低下した。さらに、それらは最高レベルの GABA を示しました。対照的に、Mu ら。 [139] 食事の抗けいれん効果に対するプロバイオティクス（ストレプトコッカス・サーモフィラス、ラクトコッカス・ラクティス亜種ラクティス）の効果は観察されなかった。
プロバイオティクスをマウスに投与すると、AMPKシグナル伝達と脂質酸化の刺激への影響により、高脂肪食によって引き起こされる脂質障害が減少しました。実施された研究の数はまだ限られていますが、その結果は有望です。
プレ、プロ、シンバイオティクスを KD と組み合わせて使用することの妥当性を判断するには、さらなる研究が必要です。しかし、現在の知識では、微生物叢をさらに強化しても神経疾患自体の経過には影響を及ぼさない可能性があるが、ケトジェニックダイエットの副作用に対して有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されています。
4. 神経疾患の病因とケトジェニックダイエットの治療的役割
現在、神経疾患の主な原因を特定することについて研究者の間で合意が得られています。重篤な病状や一過性の病状は、活性酸素や炎症促進因子の過剰発現の結果であると考えられています。
長期的かつ進行性の酸化ストレスは、海馬細胞の破壊とBDNF産生の減少に寄与し、神経細胞の弱体化と脳病変の形成に寄与します。近年、神経組織における代謝、虚血、炎症プロセスの破壊における酸化ストレスの基本的な役割を支持する証拠がますます発見されている[140]。
これらの現象は、この種のプロセスの影響を非常に受けやすい神経組織の構造と機能に重大な影響を与える可能性があります[141]。近年、マイクロバイオーム-腸-脳の軸は、神経疾患の発症においてますます重要になっています[113,142,143]。
微生物叢の組成は、炎症経路に影響を与え、特定の化合物を合成することにより、疾患の進行や進行の抑制に影響を与える可能性があり、神経疾患の別の潜在的な治療戦略となる可能性があります。
CNS疾患の病因は複雑であるため、利用可能な治療法はほとんど効果がありません。したがって、ケトジェニックダイエットのマルチターゲットの性質により、投与される薬物療法の有効性を高めたり、薬物耐性を緩和する体の症状を軽減したりする可能性のある魅力的な補完療法となります。図 4 は、神経障害におけるケトジェニックダイエット/栄養アルケトーシスの潜在的な役割を示しています。
4.1.てんかん
4.1.1.病因形成とケトジェニックダイエットの潜在的な役割
てんかんは、ニューロンまたは脳の一部の領域の過剰反応に由来する一過性の症状として知られる電気インパルスを生成する継続的な素因を特徴とする脳疾患です[21,144]。
てんかんの定義は、特定の発作頻度を指定します。てんかんは、環境、遺伝、生理学的、病態生理学的な要因に由来する多くの機能不全の結果です[21,144]。
世界保健機関(WHO)は、てんかんの主な原因として外傷、中枢神経系感染症、脳血管障害、周産期危険因子の4つを報告しているが、研究では酸化ストレス[145-147]やチャネルパシーなどの因子の関与も示唆されている。 [148,149] てんかんは、最もよく知られている神経疾患の 1 つです。治療は3分の1の症例で失敗に終わります。
抗てんかん薬は症状を軽減する傾向がありますが、根底にある疾患のメカニズムを調節するものではありません[144]。したがって、代替治療法を導入することが重要です。
KD の使用は薬剤耐性てんかんの治療に効果的であることが証明されています [17-19]。欠神てんかん (早期発症および小児期の両方)、ミオクロニー - 静止てんかん、局所てんかんなどの一部の種類のてんかんでは、 GLUT1欠損症候群と関連している可能性がある[150,151]。動物実験によると、ケトジェニックダイエットはケトン体の形で代替エネルギー源を提供することにより、脳代謝におけるグルコースの重要性を軽減することが示されています[2]。
さらに、栄養性ケトーシスにおいて観察されたケトン体およびグルコーストランスポーターのレベルの上昇は、脳内の代謝低下に有益な効果をもたらしている可能性があり、それによって、GLUT 1欠乏症候群に苦しむ患者に潜在的に有益な治療法を提供する[36]。
脳内のグルコース代謝の別の障害である高血糖は、インスリン抵抗性に関連するか、またはエピソード的に発生し、てんかん発作形成のリスクを高める可能性があります[152]。
前述したように、KD は空腹時血糖とインスリンレベルの両方の変動を防ぎます [75-77]。前述の in vitro および in vivo 動物研究では、ケトン体が神経炎症や酸化ストレスなどの病理学的プロセスの影響を排除できることが示されています。また、それらは神経細胞の再生を刺激し、ATP 感受性カリウムチャネルを活性化することによって神経細胞に保護効果を発揮し、歯状顆粒ニューロンとネットワークの興奮性を低下させます[153]。
Xieらによって行われた、難治性てんかんの乳児に対するKDの影響に関する研究。 [126]研究グループの微生物叢は健康な乳児とは大きく異なることが示された。ケトジェニックダイエットは、ビブリオだけでなく、エシェリヒアやサルモネラなどの腸内細菌科の有害な細菌を減少させた。
この食事は、大量の SCFA を生成することで知られるバクテロイデス属とプレボテラ属の数も増加させました。研究対象者の合計 64% で、発作頻度が 50% 減少したことが示されました。
さらに、Zhang ら。 [128]は、KDを6か月間追跡したてんかん患者において、バクテロイデス属の量が増加し、それに付随してファーミクテス属および放線菌が減少したと報告した。
研究グループの半数では、発作が50%減少したことが示されました。 KD療法に反応しなかったグループでは、クロストリジウム菌、バクテロイダル門-アリスティペス科、リケネラ科、フィルミクテス門-ルミノコッカス科、ラクノスピラ科など、腸内細菌叢に存在する病原性細菌の量が増加していたことが示された。ラットに関する研究では、KDが抑制性神経伝達物質GABAのレベルを上昇させることが示されている。それによって神経細胞の活動亢進が軽減され、発作が予防されます[52]。
興味深いことに、オルソンら。 [136]は、アッカーマンシア・ムシニフィラとパラバクテロイデス・メルダエの両方がKD治療中に有意に増加し、それらが抗けいれん作用に必須であることを実証した。
さらに、対照食餌を与えたマウスと比較して、ＫＤを与えたマウスの海馬において観察されたより高いＧＡＢＡ／グルタミン酸比は、マウスへの抗生物質の投与によって消失し、アッカーマンシアムシニフィラおよびパラバクテロイデス・メルダエの定着後に再び得られた。
4.1.2.ケトジェニックダイエットの適応
要約すると、過去数十年にわたり、ケトジェニック栄養療法が新たに人気を博し、てんかんの効果的な非薬物療法として世界中で受け入れられるようになりました。
患者ケアに関する専門家の合意ガイドラインがいくつか出版されており、この形態の治療法の作用機序を定義し、その有効性に関する疑問を解決しようとしている[154-157]。研究者らは、2種類の抗けいれん薬が無効だった場合や、GLUT1欠損症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ミオクロニー-アトニック発作を伴うてんかん、乳児けいれん、結核性硬化症複合体、胃瘻造設チューブを有する小児、ドラベ症候群などの特定の症候群の初期にケトジェニックダイエット療法を実施することを推奨している[ 155]。
開発されたガイドラインにより、副作用を最小限に抑えながら可能な限り最良の治療結果を得るために、患者にとって適切な食事療法（ケトジェニックまたは制限の少ない代替食事）を選択できるようになります。
しかし、胎児に対する潜在的なリスクなど、答えが分からない疑問もまだたくさんあります。うまくいけば、神経疾患における食事性ケトジェニック療法の将来の研究ラインが答えを提供してくれるでしょう。
4.1.3.臨床データ
ケトジェニックダイエットは、十分に確立されたてんかん治療法です。過去 7 年間に実施された臨床試験とランダム化対照試験により、薬剤耐性てんかんにおけるケトジェニックダイエットの有効性が裏付けられています (表 1)。研究によると、子供と大人の両方が発作頻度の改善を経験し、場合によっては発作が完全に消失することさえある可能性があります。
4.2.うつ
4.2.1.病因形成とケトジェニックダイエットの潜在的な役割
うつ病は世界中でますます診断される病気となっている[171]。世界保健機関 (WHO) によると、うつ病は世界で 4 番目に深刻な病気であり、2030 年までに最も一般的な CNS 疾患になると予測されています [172]。
現在のうつ病の発生率の増加は、深刻な結果をもたらしている。なぜなら、この病気は自殺の主な原因（15～29-歳の死亡原因の第4位）であるだけでなく、他の病気への素因も増加させるからである[173] 。
これはあらゆる年齢層の人々、特に青年、若年成人、高齢者に影響を及ぼします[171]。神経伝達物質系（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン）の機能障害は、うつ病の病態生理学的基礎です。
一方、外部要因（ストレス因子、女性の性別などの一部の社会人口学的要因、産後うつ病、葬儀、失業、喪服などのトラウマ的な経験）はリスクを高め、この病気の発症の原因となる可能性があります[174]。うつ病の根本的な原因の 1 つは、セロトニン合成の前駆体であるトリプトファンの代謝障害であると推定されています。
トリプトファンの優れた供給源には、卵、モッツァレラチーズ、カボチャの種があり、バランスのとれたケトジェニックダイエットの基礎を形成することができます[175]。さらに、インスリン感受性の増加およびマイクロバイオームの組成の変化は、神経伝達の変化に寄与します。
前述したように、Gupta らによる研究。神経伝達に対するインスリンの効果に関する[68]は、インスリンがセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの分解に関与するMAO AおよびBの活性を阻害することによって作用し、それによってそれらのレベルを上昇させることによって作用する可能性があることを示しています。グルタミン酸、GABA、サブスタンス P、BDNF などのうつ病の病因 [171]。
さらに、動物実験で実証されているように、この食事による主要な抑制性神経伝達物質であるGABAレベルの増加は、鎮静効果をもたらしたり、ベンゾジアゼピンなどのGABA作動性受容体の塩素チャネルの開口を延長することにメカニズムが依存する薬剤の効果を増強したりする可能性がある。効果を高める[52]。
大腸に定着する特定のプロバイオティクス細菌（ビフィズス菌、乳酸菌）は、神経伝達物質のバランスの乱れを改善する可能性がある、GABA やセロトニンなどの神経伝達物質を合成する能力を示しています [176-178]。
さらに、Lactobacillus rhamnosus などの特定の細菌は、マウスの GABA(B1b) および GABA(A ) 受容体の発現を変化させることにより、不安や抑うつ行動を軽減します [179]。桑原ら。 [178] また、げっ歯類への乳酸菌の投与がBDNFレベルに有益な効果をもたらし、不安や抑うつ行動を軽減したことも報告している。
ケトジェニックダイエットは腸内のこれらの細菌の数を減らす可能性があり、プロバイオティクスの補給も検討する価値があります。栄養的ケトーシスで最も豊富に見られるケトン体である-HBは、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害を通じてBDNF分泌を増加させ、神経保護および神経変性効果をもたらします。気分の改善[7]。
4.2.2.臨床データ
現在、うつ病の症状を軽減するという観点から、ケトジェニックダイエットはヒトで研究されていませんが、KD は身体的および精神的な健康状態の改善にプラスの効果を示しています [180]。さらに、動物研究では、不安の軽減と運動機能の改善に対するケトジェニックダイエットのプラスの効果が示されています[181,182]。
これらの効果は、神経炎症の軽減と神経興奮性の正常化によるものである可能性もあります。上記のメカニズムはすべて、KD がうつ病患者における有望な補助療法である可能性を示唆しています。
4.3.片頭痛
4.3.1.病因形成とケトジェニックダイエットの潜在的な役割
片頭痛は、世界の地域にもよりますが、人口の 10 ～ 20% が罹患している一般的な疾患です。片頭痛は、生活の質に重大な影響を与える慢性疾患です。
これは、厄介な頭痛、栄養障害、およびCNSのさまざまな機能領域の過敏症を伴います。この障害の原因は、遺伝的要因と環境的要因の特定の組み合わせにあることがわかります。現在、これら 2 つの要因のどちらがこの病気の病因に決定的な役割を果たしているかは不明です。各患者は多くの場合、個別の一連の症状に悩まされています [183,184]。
片頭痛患者のほぼ 25% が、片頭痛オーラとして知られる特定の一過性の神経症状を経験しています [184]。前兆のない片頭痛は、頭痛とそれに続く症状を特徴とする臨床症候群として定義されます。
頭痛の数時間または数日前に起こる前駆期、および/または頭痛が治まった後の後期を経験する患者もほとんどいません。これらの段階に典型的な症状には、多動、抑うつ状態、決まった食べ物への渇望、頻繁なあくび、疲労、首のこわばりなどが含まれる[185]。
これまでの発見を考慮すると、片頭痛は多遺伝的に依存するチャネル症によって条件付けられており、血管運動活性が増加する素因があると結論付けられた[186]。
興味深いことに、動物実験では KD が KATP チャネルの開口を延長し、前兆の有無に関わらず片頭痛発作を引き起こす可能性があるにもかかわらず [187]、Gross et al. によってレビューされたケーススタディは、 [143]は、KDを使用している患者が片頭痛発作の頻度と重症度の減少に気づいていることを示しています。最近の研究では、片頭痛は脳幹刺激の障害の結果であり、その後、一次体性感覚領域が関与することが示されています[188]。
脳幹は、片頭痛発作や、低灌流を伴う皮質抑制の広がりの発現である前兆を伴う片頭痛の発生に重要な役割を果たしています。
おそらく、脳幹領域のニューロンが脱分極し、その結果、三叉神経が活性化されます（髄膜血管拡張と神経性炎症の主な原因）。この神経の刺激は、神経伝達物質だけでなく、神経経路を通じても起こります。
For more information:1950477648nn@gail.com
