アルツハイマー病と戦うための代替標的: アストロサイトに焦点を当てる パート 2
May 29, 2024
2.3.折りたたまれていないタンパク質応答と欠陥のあるタンパク質恒常性
ADは、ミスフォールディングおよび凝集したタンパク質の遍在的な関連を特徴とする神経疾患であるが、疾患の病因および進行におけるその役割はまだ不明である。
神経系は人間の脳の制御中枢です。それは私たちの体のあらゆる部分の機能を担う複雑なシステムです。このシステムには、私たちの思考、行動、感情、記憶などが含まれます。健康な神経系は、体の正常な機能を維持し、記憶力を向上させるために不可欠です。
多くの人がアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患に直面しています。これらの病気は人々の生活の質に影響を与える可能性がありますが、健康な記憶力を維持できないというわけではありません。これらの病気に直面しても、記憶力を改善し強化する方法はたくさんあります。
まず、頭の体操の頻度と強度を増やすことが非常に重要です。これは、本を読む、パズルを解く、新しい言語を学ぶ、パルクール ゲームをするなど、さまざまな認知活動を通じて達成できます。研究によると、これらの活動は脳の調整能力を強化し、集中力を高め、精神的な明晰性を高め、それによって記憶力を向上させることができます。
次に、適切な食事と睡眠も非常に重要です。魚やチアシードなどの一部の食品には、脳の健康促進に役立つオメガ-3脂肪酸が豊富に含まれています。一方、睡眠は記憶の伝達と特定の情報の保持を促進するため、脳の回復にとって非常に重要です。
最後に、感情をポジティブに保つことが重要です。長期的なストレス、心配、恐怖、その他の感情は、人の記憶に影響を与える可能性があります。逆に、瞑想、ヨガ、その他のリラクゼーション方法を実践すると、緊張や不安が軽減され、記憶力の向上に役立ちます。
一般に、神経疾患によって健康な記憶力が妨げられることはありません。一連の積極的な対策を講じることで、脳の機能を強化し、神経系の健康を促進することで、より良い生活とより良い記憶力を実現することができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
しかし、タンパク質の恒常性 (タンパク質恒常性) に重大な機能障害が発生しているという仮説を立てるのは合理的です。プロテオスタシスは、タンパク質が特定の局在、凝集、濃度、立体構造にある必要があるため、複雑です。
AD で発生する複数のイベントは、NFT [86]、神経炎症 [87]、カルシウムシグナル伝達の変化 [88]、ミトコンドリアのエネルギー不均衡 [89]、酸化ストレス [90] など、タンパク質恒常性の撹乱因子として作用することが示唆されています。
これらのほとんどは小胞体 (ER) ストレスに関連付けられています [91]。 ER は、すべての分泌タンパク質と膜タンパク質の合成と折り畳みを担う真核生物の必須細胞小器官です [92]。
生理学的条件下では、異常なタンパク質が合成されると、ER はそれらをサイトゾルに輸送し、そこで分解のためにユビキチン - プロテアソーム系に向けられます [93]。
アルツハイマー病では、ER での異常なミスフォールドタンパク質の大量蓄積が、タンパク質のフォールディングを調整し、不可逆的に損傷した細胞でアポトーシスまたはオートファジーを開始する複雑なシグナル伝達系ストレス応答であるアンフォールドタンパク質応答 (UPR) に関与します [94]。ストレス反応は A を生成する代謝経路にも影響を与える可能性があり、AD の病因におけるその直接の役割が示唆されています。
例えば、UPRシグナル伝達イベントがBACE1レベルを増加させ、Aの過剰産生を引き起こし、PSEN遺伝子の転写を促進することが証明されている[95]。
2.4.補体カスケードと神経炎症
炎症はアルツハイマー病の主要な要素として認識されており[96]、疾患の進行にも寄与している可能性が高い[97,98]。炎症反応に関与するいくつかの転写因子がアルツハイマー病に関与していることが判明している。
例えば、転写因子のCCAAT/エンハンサー結合タンパク質(c/EBP)ファミリーは、健康な対照と比較してアルツハイマー病患者の脳内で上昇しており[99]、ミクログリア神経炎症反応を促進することが判明した[100]。別の例は、サイトカイン産生と細胞生存を制御するNF-κB経路であり、これはAD神経炎症と強く関連している[101]。
古典的補体経路と代替補体経路は両方とも、原線維 A [102] および NFT [103] によって in vitro で誘導されます。老人斑は、この疾患およびヒトADの動物モデルにおいて、ミクログリアおよび補体カスケードの多くのタンパク質と共局在する[62,104-106]。さらに、ヒトAD脳は、老人斑およびNFTを提示する同じ領域で補体の活性化の兆候を示す[107]。
補体因子は、おそらくアルツハイマー病の脳で起こる異常なタンパク質沈着やその他の脳損傷に対する一般的な反応として、アルツハイマー病の進行中に上昇します[108-110]。
補体カスケードは、病原体、アポトーシス細胞、およびそれらの破片の迅速な除去、ならびに炎症性免疫応答の範囲および終結を促進する自然免疫系の基本的なエフェクターであるため、これは驚くべきことではない[111]。補体カスケードの一部の構成要素は、シナプス刈り込みにおいて重要な役割を果たします。
このプロセスは神経系の発達において活発かつ基本的なものです。しかし、アルツハイマー病の脳のように、その発生が有害であると考えられている場合、成人の脳ではほとんど見られません。実際、過剰な補体媒介シナプス刈り込みの証拠がアルツハイマー病や老化の動物モデルで報告されています[112-114]。
それにもかかわらず、いくつかのヒトの証拠は、血液と脳脊髄液（CSF）の補体タンパク質の濃度が一致していないことを示しており[110]、病理の不均一性が強調されており、これが補体タンパク質を診断バイオマーカーとして使用する経路を複雑にしている。しかし、補体の成分も潜在的な新規治療標的となる可能性がある[111,115]。
神経変性疾患の前臨床モデルでは、特定の補体タンパク質の阻害に有益な効果があった[116,117]。残念ながら、血液脳関門（BBB）は現在の補体標的治療薬にはアクセスできないため、薬剤設計が困難になっている[117]。さらに、AD で観察される炎症過程の根底にある分子機構はまだ完全には解明されていません。
これは、従来の抗炎症薬を使用してこれまでに実施された臨床試験の失敗を説明できる可能性がある[118-122]。神経炎症は、特定の状況下で有害となる脳の恒常性の維持に不可欠な複雑な防御プロセスであるが、十分に理解されていない。
現在では、あらゆる脳損傷が、失われた恒常性を回復することを目的とした防御的、保存的プロセスにおいてグリア細胞の活性化を引き起こすことが受け入れられている。主に、しかし排他的ではないが、ミクログリアとアストロサイトの形態学的および機能的変化は両方とも、炎症誘発性環境を伴って起こる[19]。 ]。
ミクログリア細胞は中枢神経系（CNS）の免疫番兵であり、強力な炎症反応に応答する最初の細胞であり、その結果、アストロサイトを含む他のグリア細胞タイプの活性化を引き起こします[123,124]。
グリア細胞を活性化する刺激が非常に強い、および/または長時間持続する、および/または中断信号によって相殺されない場合、反応性グリオーシスが確立され、正常な脳機能が損なわれ、さらには神経細胞死を引き起こす可能性がある[125]。しかし、神経炎症を生理学的プロセスから病理学的プロセスに変える正確なタイミングとメカニズムはまだ研究中です[126,127]。
したがって、根底にある分子および細胞のメカニズムが解明されれば、科学者は新しい、できれば効果的な薬理学的治療法を開発し、試験できるようになる可能性があります。例えば、最近の研究では、ミクログリア媒介神経炎症の原因となる転写因子c/EBPbの負の調節因子が同定され、これは新たなアルツハイマー病治療標的となる可能性がある[100]。
注目すべきことに、c/EBPbは星状細胞によっても発現される。したがって、追加の研究では、神経炎症プロセスに関与するさまざまな細胞型を標的とする可能性を検討する必要があります。
2.5.神経エネルギー仮説
グルコースは主要な脳エネルギー燃料であり、膜結合グルコース輸送体である GLUT1 を介して BBB を通過します。老化とアルツハイマー病は両方とも GLUT1 の減少と関連している [128,129]。
さらに、トランスジェニックマウスモデルは、GLUT1の密度の減少とAペプチドの蓄積との間に相関関係を示している[129,130]。高齢のヒトでは、グルコース代謝低下とapoE遺伝子型との間に関連性が見られている[131]。細胞内でのグルコースの取り込みを媒介する主なシグナル伝達は、膵臓ホルモンのインスリンとその受容体との相互作用である。
AD 認知症患者は血漿インスリンのレベルが高いのに対し、CSF インスリンと脳のインスリン受容体の両方のレベルは低い。それに従って、インスリン抵抗性は認知症と相関しており、型糖尿病患者はアルツハイマー病を発症するリスクがはるかに高くなります[132]。実際、ニューロンの活動はグルコースの利用と密接に結びついているため、グルコースは記憶増強剤として作用する[133]。
Andersenらは、ADモデルとして5xFADマウスを使用した。脳内の神経細胞のGABA合成が星状細胞のグルコース代謝低下によって直接影響を受けることを示した[134]。通常の条件下では、アストロサイトは、アストロサイト-ニューロン乳酸シャトルとして知られるプロセスで、隣接するニューロンに栄養を与えるために放出されるATPと乳酸を生成し、活動電位発火などの高エネルギー要件を考慮してニューロンをエネルギー的にサポートします[135-137]。 。
このシャトルは長期的な増強に必要である[135]。ベルヒトルトら。ミトコンドリアの生体エネルギーに関与する多くの遺伝子は、同年齢の対照と比較して、軽度認知障害（MCI）の高齢者では上方制御されているが、本格的なAD患者では下方制御されていると報告した[138]。これらすべての証拠は、慢性的に進行する脳細胞の飢餓がエネルギー欠乏ストレスを引き起こす可能性があると仮定する、いわゆる神経エネルギー仮説に貢献しました。
これはニューロンの発火を減少させ、生理学的APP代謝に関連する経路からA /タウ産生に関連する病理学的経路への移行を誘発し[139]、最終的にADにつながる。
3. AD治療薬の標的としてのアストロサイト
当初、アルツハイマー病におけるグリア細胞への関心は、主に免疫応答においてミクログリア細胞が果たす役割から生じた[140]。その後、すべての種類のグリア細胞が、AD で変化する分子および細胞のプロセスに関与する免疫応答および主要な制御要素に関連するアクターとして、おそらく疾患の病因と進行の両方に関与していることが明らかになりました [141]。
実際、ヒトアルツハイマー病脳における細胞型特異的なトランスクリプトーム変化は、異なる分子経路と関連している[142]。グリア細胞は、脳が正しく機能するために必要な多数の異なる作用を及ぼす不均一な細胞集団である[143]。グリア細胞は通常、ミクログリアとミクログリアに分類されます。
後者は神経起源を持ち、星状膠細胞、希突起膠細胞、シナトサイトとしても知られるNG-2グリアが含まれます[144]。ミクログリアは、非神経起源を持つ神経系の主要な免疫担当細胞です。マクロファージであるため、それらは主に防御機能を果たします[145]。これらの細胞は、そのプロセスで周囲の環境を定期的にスキャンし、感知した内容に応じてその形態と機能を適応させます。
活性化すると、ミクログリアは走化性と食作用の特性を発揮し、必要な場所に移動して老廃物、細胞残骸、病原体を除去します[146]。これらの重要な防御機能に加えて、ミクログリアはシナプスの形成、剪定、機能に関連する他の多くの重要な作用を発揮します[147-149]。
ミクログリア細胞は、ヒト AD 脳とマウス AD モデルの両方でさまざまな活性化状態と発現プロファイルを示します [150]。単核トランスクリプトーム実験の経路解析により、主に免疫応答に関連するミクログリア遺伝子がヒトAD脳と対照被験者の間で差次的に発現されることが明らかになった[142]。
さらに、脳内のミクログリアによって選択的かつ高度に発現される細胞表面タンパク質である TREM2 の変異は、AD 発症リスクの 3 倍の上昇と関連している [151]。希突起膠細胞は、主に脳室帯に局在する前駆細胞 (OPC) に由来する。それらは発達中にそこから移動し、そこを通って成熟希突起膠細胞になります。
このプロセスは妊娠第 3 学期に始まり、生涯を通じて続きます [152]。希突起膠細胞の主な機能は、活動電位の効果的なニューロン伝達に重要なテミエリン鞘の形成である[153]。
ミエリン鞘の下の節間の個人空間では、希突起膠細胞は細胞質に富むミエリンチャネルを介して軸索との直接接続を確立し、そこで高分子の双方向の動きが2つの細胞間で起こる[152、154、155]。
ミエリンの形成と機能の障害は、いくつかの神経発達障害および精神神経疾患に影響を及ぼしており[156-160]、OPCのオリゴデンドロサイトへの成熟は、傷害、加齢、またはアルツハイマー病を含む疾患によるミエリンの喪失によって加速される[157]。アストロサイトはCNS恒常性を維持する。組織の分子、細胞、器官、およびシステムレベルで。
特定の機能に対応すると考えられる星状細胞のいくつかの形態学的に異なるサブタイプが同定されている[162]。実際、それらは白質と灰白質の両方に存在します。
星状細胞はBBBの重要な構成要素であり、CNSと末梢の間のコミュニケーションを調節している[163]。それらは、細胞外イオンとpHの緩衝、血管作動性分子の放出による血流の調節、活性酸素種（ROS）の除去など、いくつかの方法でCNS微小環境を制御している[164]。
アストロサイトはいわゆるグリオクリン系の構成要素であり、CNS恒常性維持機能の維持に不可欠な約200の分子、主に神経栄養因子とエネルギー基質を放出する[165]。
アストロサイトは、神経回路によるシナプス伝達と情報処理において主な役割を果たします。単一のアストロサイトが複数のニューロンと接触し、シナプス裂左の神経伝達物質レベルを調整することによってシナプス伝達を調節する能力が実証されている[162,163]。元々はOPCとして分類されていたシナントサイトは星状細胞であり、新しい細胞を特異的に発現する大きな突起樹木を有する。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一種 [166]。
それらは白質と灰白質の両方に存在し、他の種類のグリア細胞やニューロンと相互作用します。合胞体はミエリン鞘に沿って突起を伸ばし、傍節およびランヴィエ節にも接触します。さらに、それらはシナプスのゆりかごに関与していることが判明しましたが、シナプスにおけるそれらの具体的な機能はまだ明らかにされていません[167,168]。
グリア細胞によって駆動される本質的かつ多面的な機能を考えると、いくつかの神経障害および神経精神障害の病態生理におけるこれらの細胞の関与への関心は、ここ数年で急激に高まっている[169]。
さらに、異なる種類のグリア細胞はコミュニケーションをとり、互いの表現型や機能に影響を与えることができます。しかし、それらのクロストークのメカニズムと意味はまだ解明され始めたばかりです [124,170,171]。以下では、アルツハイマー病における障害のある壊死細胞の役割を裏付ける証拠と、それらの回復を目的としたアプローチがもたらす可能性のある潜在的な治療効果に焦点を当てます。
アルツハイマー病におけるアストロサイトの役割は、主に 2 つの理由により解読することが困難です。第 1 に、アストロ サイトは CNS 内で非常に多くのさまざまな機能を発揮し、これらを区別するのは容易ではありません。第 2 に、アストロ サイトは、次のいずれかによって引き起こされる CNS 恒常性の乱れに反応します。構造、転写、機能レベルでさまざまな変化を伴う傷害や病気。
さらに、変化は星状細胞の局在化とCNS損傷、さらには疾患のさまざまな段階に特異的である[125、172-174]。 AD に関しては、これまでに入手可能な証拠は、AD の初期段階からグリア反応性と萎縮の両方が存在することを示唆しています [97]。さらに、アミロイド斑に近い星状細胞は、斑から遠い星状細胞よりも大きな転写変化を示します[175]。
状況を複雑にするために、最近の人体研究では、アルツハイマー病の死後の脳には、グルタミン酸再利用とシナプスシグナル伝達に関連する神経保護アストロサイトの割合が対照と比較して減少していることが示された[142]。
さらに、AD の最終段階ではアストロサイトが無力になるという考えが定着しつつあります。いずれにせよ、反応性および無力膠細胞はどちらも不安定に動作するため、神経障害や死を通じて疾患の悪化に異なる形で寄与する[176]。
したがって、特定のAD段階の肥大アストロサイトに向けた薬剤は、アストロサイトが萎縮している別の段階では有害となる可能性があり、またその逆も起こり得るため、アストロサイトを標的とする薬理学的アプローチを開発することの難しさは増大する。
さらに、アストロサイトの調節はニューロン以外の他の種類のグリア細胞の機能に影響を与え、脳細胞間の正常なコミュニケーションを変化させる可能性がある[177,178]。脳に対する治療を設計する際に克服すべきもう 1 つの重要な課題は、脳が BBB を通過する必要があることです。 Comprehensive MedicalChemistry データベースでスクリーニングされた約 7000 の薬剤のうち、BBB を通過して CNS に入るのはわずか 5% であると報告されています [179,180]。
ADにおけるアストロサイトの役割を調べる報告は増えており、アストロサイトを標的としたいくつかのアプローチが提案されています(図1)。以下のセクションでは、AD モデルにおいて薬理学的に星状細胞を標的とする過去 5 年間に発表された in vitro および in vivo の両方の証拠を概説します (表 1)。
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