フェニルエタノイド配糖体の治療上の可能性: 系統的レビュー
Sep 29, 2022
概要：
フェニルエタノイド配糖体(PhG) は、一般に、多くの薬用植物に含まれる水溶性のフェノール化合物です。 2020 年 6 月までに、572 を超える PhG が分離および特定されました。 PhGが保有する酸化防止剤,神経保護, 抗炎症薬, 抗菌, 抗ウィルス薬, 糖尿病治療薬, 抗がん剤、 と抗肥満特性. これらの有望な利点にもかかわらず、PhG はバイオアベイラビリティが低いため、その治療用途を実現できていません。 それらのバイオアベイラビリティを改善するためにそれらの代謝経路を理解する試みが調査されています。 このレビュー記事では、最初に、文献では正確ではない PhG 化合物の数を要約します。 生物学的活性、構造活性相関、メカニズム、特に PhG の臨床応用に関する最新情報を概説します。 PhG のバイオアベイラビリティを要約し、バイオアベイラビリティが低い要因を分析します。 PhG のバイオアベイラビリティを改善するためのバイオエンハンサーやナノテクノロジーなどの方法における最近の進歩もまとめられています。 知識におけるPhGの既存の科学的ギャップについても議論し、将来の研究の方向性を強調しています。 キーワード: フェニルエタノイド配糖体; バイオアベイラビリティ; アクテオシド; サリドロシド;エキナコシド
カンカにおけるフェニルエタノイド配糖体の仕様
序章
フェニルエタノイド配糖体 (PhG) は、一般に、多くの薬用植物に含まれる水溶性のフェノール化合物です。 PhG は、薬用植物の根、茎、樹皮、葉、花、果実、種子、および浮遊細胞培養、カルス組織、毛状根培養から分離されています。 また、エディブルフラワーやお茶など、さまざまな植物性食品にも含まれています。 しかし、各植物器官におけるそれらの蓄積はかなり異なる可能性があります1-3。 主な PhG は、キク科、キク科、キク科、ゲスネリア科、シソ科、ローニャ科、モクレン科、モクセイ科、オロバンチャ科、オオバコ科、スベリヒユ科、バラ科、スクロフラリア科、クマツヅラ科から報告されています 4 。 たとえば、合計 69、51、21、および 16 の PhG がカンカ 5、レンギョウ 6、モクレン 7、ドクダミ 8 からそれぞれ分離されています。 代表的な PhG の 1 つであるアクテオシド (acteoside とも呼ばれます) は、シソ科、オオバコ科、オオバコ科、オロバンチャ科に広く分布しています 9 。 1994 年、Jiménez と Riguera は、1992 年以前に報告された 155 の PhG の構造と生物活性をまとめました。 2008 年、Fu ら。 1997 年から 2007 年までに分離された 190 の新しい PhG に関する進歩の概要を提供しました10。 2009-2016の間に特定された116の新しいPhGの詳細情報は、2016年に提供されました3。 今回のレビューでは、以前にレビューされていない 111 の PhG11-56 (1993-1997、2007-2009、および 2016- が存在) を表 1 と表 2 にまとめました。最新の新しい PhG (ギンコシド C および D) が 2020 年 6 月 16 日に公開されました。2020 年 6 月までに最大 572 個の PhG が自然界から同定されました。これらの 572 個の PhG は、植物界の 21 の目と 35 の科に分布しています (図 1)。 特定された PhG の一部は英語で公開されていないことに注意してください。 したがって、同定された実際の数は 572 を超える必要があります。一般に、PhG の基本構造は、C{{41 }} サイト。 ほとんどの場合、グルコース部分は、カフェイン酸、クマル酸、桂皮酸、フェルラ酸などのヒドロキシ桂皮酸誘導体でエステル化されています。 ラムノース、キシロース、アラビノース、アロース、ガラクトース、およびアピオースなども、グルコース残基に結合している可能性があります (図 2、表 1 および 2)。 糖およびヒドロキシフェニルエチル部分の多様性により、PhG の豊富なバリエーションが作られます。 通常、糖の数は 1 ～ 3 の範囲です。 ただし、4 糖および 5 糖の残留物も時折見られます。 ヒドロキシフェニルエチル部分に結合した糖の数に応じて、PhG は単糖 PhG、二糖 PhG、三糖 PhG、四糖 PhG、五糖 PhG に分類できます4。 現在までに、マグノロシド C57 、バロテトロシド 58 、トリコサントシド B59 、マルボシド 60 、ベルチノシド I61 、ベルチノシド II61 、ルナリフォリオシド 62 、ラデュロシド 63 、バレリノシド 64 、ポリウモシド B 65 の 10 種類の四糖 PhG が報告されています。 2015 年に M.salicifolia からユラノシド A と名付けられた 1 つの五糖 PhG のみが報告されました66。
ほとんどの精製された PhG は、極性の高い白色、バフ状、または黄色の非晶質粉末です。 それらは極性溶媒に可溶ですが、非極性有機溶媒には不溶です67。 PhG は紫外 (UV) 吸収が強いという特徴があるため、UV 分光光度計によるモニタリングが容易です。 各 PhG の特定の UV スペクトルは、構造を推測するための指標としても役立ちます。 たとえば、アクテオシドとイソアクテオシドの UV 吸収ピークは、それぞれ 232、246、289、332 nm、および 232、246、286、328 nm です68。 そしてそれのエキナコシド236、288、330 nm69 です。 PhG および PhG が豊富な抽出物は、抗酸化活性、神経保護効果、抗炎症活性、抗菌活性、抗ウイルス活性、抗糖尿病活性、抗がん活性、および抗肥満活性などのさまざまな利点を示しました 3, 9。は、Web of Science で索引付けされた「PhGs」に関連する論文の数と引用回数を示しており、この分野での出版物が大幅に増加していることを示しています。 572 を超える PhG が分離および同定されていますが、広く研究されているのはそのうちのほんのわずかです。 たとえば、サリドロシド、アクテオシド、エキナコシド、forsythoside および isoActeoside は、それぞれ 1746、1258、538、370、および 230 です。 また、アクテオシド、サリドロシド、エキナコシド、forsythoside および isoActeoside は、それぞれ 19356、14352、6468、3234、および 4098 です。 他の PhG では、公開された論文が 100 未満です。 公開された論文の数と、特定の PhG の論文の引用数も図 3 に示されています。多くの有望な生物学的活性にもかかわらず、PhG は経口バイオアベイラビリティが低いため、治療用途を満たすことができませんでした 3 。 アクテオシドを 100 mg/kg の経口投与 (po) および 3 mg/kg の静脈内注射 (iv) の投与量で投与した後のラットでは、アクテオシドのバイオアベイラビリティは 0.12% であることがわかりました 70 が、vActeosidein イヌのバイオアベイラビリティは約 4 でした。 vActeoside を 40 mg/kg 胃内投与 (ig) および 5 mg/kg iv71 で投与した後のパーセント。 のバイオアベイラビリティエキナコシド, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>サバサイドA76。 Zhangらは、ラットに10.0 gの粗Acanthus ilicifoliusハーブ/kgを経口投与した後の4つのPhG（vActeoside isovActeoside martynoside、およびcrenatoside）の薬物動態を調査しました。 4 つの PhG は類似の分子構造を共有していますが、3.4 から 9.0 時間、および 1826.3 から 23.6 時間の範囲で、異なる消失半減期 (T1/2) と異なる曲線下面積 (AUC0–t) を示しました。 ug/L×h、それぞれ77。 異なる投与量と管理パターンは、PhG の生物学的利用能に影響を与える可能性があります。 ただし、例外が 1 つあります。 サリドロシドのバイオアベイラビリティは 51.97% であると報告されています 78 。 サリドロシドのバイオアベイラビリティが他の PhG よりも有意に高かった理由として、これはその比較的単純な構造に起因する可能性があります (図 2)。 サリドロシドは、フェニルエタノールとスクロースからなる単糖類の PhG に属し、極性が比較的大きいため、複雑な代謝プロセスを経ずに尿から容易に排泄されます。 サリドロシドのより高い吸収は、他の PhG よりも明らかに高いバイオアベイラビリティーにもつながる可能性があります (セクション 5.1)。 PhGのバイオアベイラビリティを改善するために、バイオエンハンサー、β-シクロデキストリンカプセル化、リポソームPhG、ナノ粒子、リン脂質複合体などの数多くのアプローチが適用されてきました。 90 年代以降、PhG に関する多くのレビューがありました。 1994 年に、Jiménez と Riguera は、PhGs2 の分離、精製、および構造と生物学的活性を概説しました。 パン等。 は、2003 年に天然の PhG の薬理学的活性を強調しました79。 フーら。 Radev et al. は、2010 年に PhG の薬理学的効果に関するミニ レビューを発表しました 80。 Xue と Yang は、2016 年に PhG の植物化学、薬理学、薬物動態学の進歩をまとめました3。 Alipieva等。 は、2014 年に最も人気のあるフェニルエタノイド配糖体である vActeoside の生合成と薬理学的意義を概説しました9。 劉ら。 の分布、抽出方法、不十分な薬物動態、および治療用途を一般化したエキナコシド2018年81。 タオら。 2019 年に特徴的な化学成分としてサリドロシドを使用した、さまざまなロディオラ種の化学的、薬理学的、毒物学的、および臨床研究の詳細な概要を示しました。 ただし、PhG の安定性、生体内変化、臨床応用、バイオアベイラビリティに関する包括的なレビューはありません。 このレビューでは、PhG の化学、薬理学、安定性、臨床応用、薬物動態、代謝産物、および生体内変化に関する最新情報を要約します。 PhGのバイオアベイラビリティを改善するバイオエンハンサーやナノテクノロジーなどの方法における最近の進歩も要約されます。 知識におけるPhGの既存の科学的ギャップも議論され、将来の研究の方向性が強調されます
2. PhG の薬理学
PhG は、細胞および動物モデルでさまざまな生物活性を有することが報告されています。 本明細書では、PhG の潜在的な健康上の利点が要約され、PhG の薬理学の構造活性相関とメカニズムが強調されています。
2.1 抗酸化作用とフリーラジカル消去作用フェニルエタノイド配糖体
多くの PhG および PhG が豊富な抽出物は、強力な抗酸化活性を示しています。 マクロフィロシド E およびマクロフィロシド F と名付けられた 2 つの新しい PhG が、8 つの既知の PhG (ジオノシド C、フォルシトシド B、アリソノシド、アクテオシド、イソアクテオシド、マルチノシド、イソマルチノシド、およびロイコセプトシド) とともに、カリカルパ マクロフィラから分離されました。 10 種類の PhG のすべてが、DPPH アッセイで 2.72 ～ 38.65 μM の IC50 で高から中程度の抗酸化効果を示しました 43 。 オオバコから分離されたアクテオシドは、DPPH ラジカル (IC50、11.27 μM) とスーパーオキシド ラジカル (IC50、1.51 μM) の両方を大幅に除去できます。 アクテオシドはまた、RAW264.7 マクロファージにおけるリポ多糖誘導性一酸化窒素の産生を阻害することもできます (IC50、75.0 μM) 83. P. asiatica から発見された 7 つの PhG (プランタライド A、vActeoside plantamajoside、martynoside、himaloside B、desrhamnosyl isovActeosideand plantainoside D) は DPPH ラジカルを示しました22.9 ～ 88.5 μM の範囲の IC50 値を持つ清掃活動。 P. asiatica からの他の 22 の化合物は、弱い抗酸化活性を示しました 85。 さらに、VActeosidevActeosideand salidroside は、キンモクセイの花の優れた抗酸化能力に寄与する 2 つの主要な PhG であることが実証されました 85 。 M. officinalis 由来の 9 つの PhG (マグノロシド Ia、Ib、Ic、IIa、IIb、IIIa、Iva、Va、およびクラッシフォリオシド) はすべて、11.79 ～ 20.99 μM の範囲の IC50 で強力なフリーラジカル捕捉能力を有することがわかり、マグノロシド Ia (IC50、11.79 μM) が最も強いものでした86 . クラッシフォリオシド (IC50、21.38 μM)、マグノロシド IIa (22.94 μM)、およびマグノロシド IIb (24.62 μM) の DPPH ラジカル消去能力は、マグノロシド Ia (11.79 μM)、マグノロシド Ic (12.99 μM)、マグノロシド Ib のそれよりも弱かった ( 16.23 μM)、およびマグノロシド Va (20.99 μM)。 これらの化合物の構造からわかるように、クラシフォリオシド、マグノロシド IIa、およびマグノロシド IIb には 3 つの糖が含まれ、マグノロシド Ia、マグノロシド Ic、マグノロシド Ib、およびマグノロシド Va には 2 つの糖が含まれていました。 糖が多いということは、化合物の立体障害が大きくなることを意味し、化合物がフリーラジカルに容易に接近するのを妨げ、最終的に DPPH ラジカル捕捉能力を弱めます。 さらに、他の7つのPhGと比較して、マグノロシドIIIa（32.18μM）およびマグノロシドIV（35.17μM）は、片側にのみ2つの隣接するフェノール基を有し、活性が低かった86。 さらに、PhG のベンゼン環平面共役は、共役不飽和エステル構造によって増加し、電子の非局在化がフリーラジカルを阻害できるようになります 86。
2.2 フェニルエタノイド配糖体の神経保護作用
アクテオシド、サリドロシド、およびエキナコシド核因子赤血球2-関連経路を介したPC12細胞の過酸化水素誘導アポトーシスにおいて、抗酸化および神経保護活性を示した87。 Paraboea martinii から分離された CaleolariosideB、paraboside B、および paraboside II は、H2O-1 88 をアップレギュレートすることにより、PC12 細胞を H2O2- による損傷から効果的に保護しました。 アミロイドペプチド (A) は、アルツハイマー病の主な原因であると考えられています89。 C. Herba から抽出された 5、25、および 50 ug/mL の濃度の PhG の合計は、A 1‑4290 で損傷した PC12 細胞による生存率を高め、LDH および MDA の放出を減少させました。 トレノシド B とサバチシド サバチシド A は、GSH-Px と SOD の酵素活性を改善し、MDA と ROS の含有量を減少させ、A 25-35 誘導 SH-SY5Y 細胞における細胞内 Ca2+ 濃度とカルネキシン発現をダウンレギュレートすることが実証されました 91 。 VActeoside salidroside、および C. Herba 由来の PhG は、A によって誘発される酸化ストレスに対して有意な保護能力を持っています 92, 93。パーキンソン病の特徴的な病理は、黒質緻密部におけるドーパミンニューロンの変性です 94 。 カンペノイドとツブロシド B は、ニューロンを 1-メチル-4-フェニルピリジニウム誘導アポトーシスから in vivo で保護することができます 95, 96 。 VActeoside は、酸化ストレスを軽減し、Nrf2/ARE シグナル伝達経路を活性化することにより、PD に対する潜在的な治療価値があります 97 。 AD のモデルである SAMP8 マウスに、C. Herba から抽出した PhG を毎日 25、50、または 100 mg/kg/日で 30 日間腹腔内投与しました。 PhG は、シナプス形成とシナプス可塑性を改善することにより、SAMP8 マウスの認知障害を改善することがわかっています 98。 Caenorhabditis elegans の平均寿命は、200 μM および 300 μM ECH で処理した後、それぞれ 13.64% および 15.82% 延長されたことが報告されています。 C. elegans における A 誘発毒性に対する ECH の保護効果は、AD99 に対して正の効果を持つよく知られた薬剤であるギンコライド A の保護効果とほぼ同等でした。 劉ら。 カルセオラリオシド A に基づく 8 つの PhG 誘導体を合成し、PC12 細胞におけるそれらの神経保護効果を研究しました。 結果は、クロロ置換類似体を除いて、7つの化合物が細胞損傷または細胞死をフリーラジカル損傷から保護できることを示しました。 構造活性相関は、カテコール部分が生物活性を独占するのではなく、おそらく神経保護において重要な役割を果たす可能性があり、グルコース部分は神経保護にとって重要ではないように思われることを示した 100 。 この発見は、カフェイン酸フェネチルエステル類似体の最近の構造活性と一致していました 101, 102
2.3 フェニルエタノイド配糖体の肝保護作用
アクテオシド, エキナコシド、ツブロシド B、シスタノシド A、および 2- アセチルアクテオシドは、抗酸化防御システムの強化、フリーラジカル除去、シトクロム P450 生体内変化の遮断など、複数のメカニズムを介して肝臓保護効果を提供します 103 。 Incarvillea compacta から抽出されたロイコセセプトシド A、クレナトシド、マルチノシド、および 3-O-メチルクレナトシドは、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増強し、細胞内 ROS およびマロンジアルデヒド含有量を減少させ、NF-を活性化することにより、CCl4- 誘発肝毒性を軽減しましたκB 経路104。 14 Forsythia suspensa から分離された 14 の PhG が、APAP によって誘発された HepG2 細胞の損傷に対する肝保護効果について評価されました。 フォルシトシド N、フォルシトシド O、フォルシセンシド A、およびフォルシセンシド B は、10 μM の濃度で、それぞれ 52.48% から 67.15%、67.61%、および 64.88% の細胞生存率で、有意な肝保護活性を発揮することがわかりました。 シスタノシド A (125、250、および 500 mg/kg/日) は、エネルギー代謝酵素 (Ca2 プラス -Mg2 プラス -ATPase、ATPase、および Na + -Kプラス -ATPase)、ミトコンドリア抗酸化酵素 (SOD、GST、CAT)、および抗酸化防御システム105。 さらに、シスタノシド A (100、75、50、および 25 ug/mL) は、Bcl-2 の発現を増加させ、cfos105 を抑制することにより、肝細胞のアポトーシスを抑制しました。エキナコシド(60 mg/kg、腹腔内) は、その抗アポトーシスおよび抗炎症活性により、LPS および D-ガラクトサミンによって誘発されたマウスの急性肝障害を有意に保護することができた 106 。 C. Deserticola 由来の PhG は、in vitro および in vivo での肝保護活性について評価されました。 0.33、1.00、3.00 mg/mL PhG の濃度で、HepG2 細胞の生存率をそれぞれほぼ 10 パーセント、22 パーセント、35 パーセントに向上させることができます。 200、600、または 1800 mg/kg の PhG を 31 日間連続して経口投与した後、アルコールによって誘発された肝障害を持つ ICR マウスは、肝臓の指標 (スーパーオキシド ジスムターゼ、グルタチオン S トランスフェラーゼ、グルタチオン、グルタチオン ペルオキシダーゼ、マロンジアルデヒドおよびトリグリセリド) レベルの改善を示しました 107 。 構造活性相関は、PhG のカテコール部分が肝保護活性に重要であることを示した 108 。 アクテオシド (IC50、4.6 μM)、2ʹ-アセチルアクテオシド (4.8 μM)、イソアクテオシド (5.3 μM)、チューブロシド A (8.6 μM) およびエキナコシド (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>これは、アグリコンが活性にとって重要なグループであることを示しました 109。 isovActeoside (5.3 μM) の活性はカンカノシド G (14.8 μM) よりも高かったため、4- 水酸基を有するアグリコンは 3,4- ジヒドロキシ基を有するアグリコンよりも弱い活性を示したと結論付けることができます109。 8-O- -D-グルコピラノシル部分に 6ʹ-O-カフェオール基 (ツブロシド B、14.6 μM) を付加した部分は、4ʹ-O-カフェオイル基 (2ʹ-アセチルvアクテオシド 4.8 μM) を付加した場合よりも弱い活性を示しました 109。 . 6-O{- -D-グルコピラノシル (エキナコシド < vacteoside="" および="" 2ʹ-o-アセチル部分="" (2ʹ-acetylvacteosidevacteoside)="">
2.4 フェニルエタノイド配糖体の抗がん作用
最近の研究では、エキナコシドは、AKT 経路を不活性化し、TREM2 発現を減少させることにより、HepG2 細胞に対する抗増殖活性 (20 ug/mL、9.57%、50 ug/mL、26.67%、100 ug/mL、37.20%) を有することが報告されました 110 。 アクテオシド、エキナコシド、シスタンツブロシド A、シスタノシド A、および 2'-アセチルアクテオシドは、マウス皮膚メラノーマ癌細胞株 KML の増殖を 33% から 93% の範囲の阻害率で阻害しました 111 。 5、10、20、40、および 50 μM のサリドロシドによる 48 時間の前処理は、ヒト乳癌 MCF-7 細胞の増殖をほぼ 70%、60%、55%、45%、およびそれぞれ30パーセント。 このメカニズムは、カスパーゼ活性の増加、Bcl-2 発現の下方制御、および Bax 発現の上方制御に関連している可能性があります。 さらに、サリドロシド治療は、異種移植腫瘍モデルの腫瘍増殖を抑制しました。 対照群と比較して、サリドロシド (50 mg/kg 体重) を隔日で 3 週間投与した後、腫瘍の重量と体積はそれぞれ 0.7 g と 300 mm3 減少した112。 サリドロシドは、ウィルムス腫瘍 113 、乳癌 114 、卵巣癌 115 、胃癌 116 、皮膚癌 117 、腎細胞癌 118 、および結腸直腸癌 119 に対して抗腫瘍活性を有することが報告されています。 李等。 黒色腫細胞 (B16-F10) 増殖の阻害に対する C. tubeulosa からの PhG 抽出物 (CTPG) の効果を調査しました。 In vitro では、100 ug/mL の CTPG を 48 時間、または 200 ug/mL の CTPG を 72 時間処理すると、B16-F10 細胞の増殖率がそれぞれ 60% および 90% を超えて抑制されました。 CTPG は、BAX の発現を上方制御し、BCL-2 の発現を下方制御し、ROS の生成を増加させ、インビトロでミトコンドリア膜電位を低下させることができます。 さらに、マウスに 400 mg/kg の CTPG を 2 日おきに最大 15 日間皮下投与すると、マウスの生存率が 8.3% から 41.7% まで持続した 120 。 Pedicularis striata 由来のアクテオシドは、癌細胞の増殖と G2/M 期の細胞周期を阻害し、アポトーシスを誘導し、テロメラーゼ活性を阻害し、テロメア長を短縮することができます 121 。 すべての PhG が抗がん特性を示すわけではないことに注意してください。 たとえば、Kirmizibekmez ら。 一連の癌細胞株、すなわちSH-SY5Y、T98G、A375、HT29、MCF-7、PC3に対する4つのPhG（プランタイノシドD、カルセオラリオシドD、ネオカルセオラリオシドDおよびルグランドシド）の細胞傷害活性をテストしました。 4 つの化合物はすべて、1 ～ 50 μM の濃度で 6 つの癌細胞株に対して毒性を示さなかった 122 。 多くの構造活性相関により、カフェイン酸部分とカテコール基が PhG の細胞毒性に不可欠であることが証明されました。 脂肪族環におけるアセチル部分の数とそれらの位置も、PhG の抗増殖活性において重要な役割を果たします123-125。 アクテオシドの抗増殖活性は、アクテオシドのほぼ2倍でした。エキナコシドとカルセオラリオシド。 カルセリオシド A と vActeoside の同様の細胞傷害活性は、ラムノース置換が PhGs126 の細胞傷害活性に影響を与えないことを示唆しています。 Vアクテオシドは、がん細胞の増殖活性を約23%～30%抑制しました。エキナコシド(10% –18% )、カルセオラリオシド A (13% –18% )、およびカルセオラリオシド B (5% –15% )。 より高い抗増殖活性は、-Rha-(1→3)-Glc 二糖単位と vActeoside27 の 4- カフェオイル機能に関連している可能性があります。 14 の PhG 化合物間の構造と細胞毒性の関係は、それらが持つ糖単位が少ないほど、より強い活性を持つ可能性があることを示しました。 さらに、フェノール酸の位置は活性に影響しません。 その上、フェノール性水酸基のメチル化は、活性に悪影響を及ぼします 128 。
2.5 フェニルエタノイド配糖体の抗炎症作用
PhG の抗炎症活性は、多くの場合、MAPK、NF-κB、および JAKSTATs 経路の抑制と Nrf2 経路の活性化に関連しています 129 。 呉ら。 C. kwangtungensis 由来の PhG (アクテオシド、パルビフロロシド A、シリンガリド A、3'- -L-ラムノピラノシド、フォルシトシド B、ポリウモシド、およびアリソノシド) は、Keap1/ Nrf2/HO-1 シグナル伝達経路130。エキナコシド attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100.0 μM)。 これは、PhG の 2 つの隣接する水酸化物基が抗炎症活性に関連している可能性があることを示しています 140。 ヤンら。 は、2 つの糖グループを持つ PhG が他のものよりも弱い活性を持っていることを示しました 141 。
2.6 PhGの抗ウイルス、抗菌および抗原虫活性
Lippia rubella から分離された 2 つの新しい PhG、Llippiarubelloside A および lippiarubelloside B は、4 つの既知の PhG、Acteoside forsythoside A、および podium side とともに、{{0}} ug の濃度でクリプトコッカス ネオフォルマンスの増殖を強力に阻害する可能性があります。 /mL32 . Monochasma savatieri からの全 PhG 抽出物は、0.0625 ～ 16 mg/mL の濃度で有意な抗菌効果を示しました 142。 VeActeosidend forsythoside B は、黄色ブドウ球菌の 5 株に対して 64 g/L から 256 g/L の高い抗菌活性を示し、ノルフロキサシンに匹敵しました 143 。 200 ug/mL の用量で単独で使用した場合、veActeoside は大腸菌の臨床分離株に対する阻害活性を示します。 大腸菌とブドウ球菌。 アウレウス。 しかし、veActeosideとゲンタマイシンの同時投与は、大腸菌と黄色ブドウ球菌に対して相乗効果を示しました。 イソフォルシチアシドとフォルシチアシドはレンギョウサスペンスの主な抗菌成分であり、上気道の感染症の治療によく使用されます。 イソフォルシチアシドとフォルシチアシドは、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌の増殖を十分に阻害しました145, 146。 さらに、フォルシトシド H は、B. vulgare、B. dysenteriae、M. pneumonia、および A. bacillus に対して強力な阻害効果を示しました 147 。 VeActeosideas の in vitro での抗ウイルス活性と in vivo での抗インフルエンザ活性。 また、veActeosideas の抗ウイルスメカニズムは、ERK の活性化と IFN 産生の増強に関連しています 148。 フォルシチアシドとカルセオラリオシド B は、in vitro で呼吸器合胞体ウイルスに対して有意な抗ウイルス能を示しました 149 。 フォルシチアシドは、鳥伝染性気管支炎ウイルス 150 の感染性を阻害しました。 Tarphochlamys affinis から分離された新しい PhG である Taraffinisoside A は、B 型肝炎表面抗原および B 型肝炎抗原に対してそれぞれ 0.50 mM および 0.93 mM の IC50 値で抗 B 型肝炎活性を示しました 67 。 F. suspensa 由来のフォルシトシド A は、160 μM の用量で、細胞培養におけるさまざまなインフルエンザ ウイルス サブタイプのウイルス力価を低下させました。 フォルシトシド A はまた、インフルエンザウイルス感染モデルにおいて、5 または 10 ug/g 体重でマウスの生存率を増加させた 151。 は、in vitro および in vivo での PhG の抗インフルエンザ ウイルス効果を評価しました。 0.5 mg/mL の PhG は、インビトロでマディン ダービー犬腎臓細胞のインフルエンザ A ウイルス H1N1 型感染を阻害することができました。 300 および 900 mg/kg の PhG は、マウスの肺指数を有意に低下させ (p＜0.05)、インフルエンザによる致死率と臨床症状を軽減し、マウスの生存時間を延長しました (p＜0.05)。 このメカニズムは、IFN- 152 の上方制御に関連している可能性があります。 veActeoside は、Trypanosoma brucei rhodesiense、Leishmania Infantum、L. donovani、および L. amazonensis に対する抗原虫活性を有することが報告されています 153, 154 。 VeActeoside は、L. promastigotes に対して 19 μM の EC50 を示し、Ki が 0.7 μM の競合的アルギナーゼ阻害剤です 155 。 Tecoma mollis から抽出された 7 つの PhG の中で、ルテオシド B とルテオシド A は、それぞれ 6.7 と 15.1 ug/mL の IC50 値で最も強い抗リシュマニア活性を示しました 156 。 抗ウイルスおよび抗菌活性における PhG の構造活性相関については、ほとんど情報がありません。 Kyriakpoulou等。 は、サミオシドが 4 つの細菌株に対して veActeoside よりも活性が高いことを発見し、ラムノースの C-4 に追加の糖部分 (アピオース) が抗菌活性に寄与している可能性があることを示しています 157。 プリノシド C とフォルシトシド B は類似した構造を持っていますが、プリノシド C は黄色ブドウ球菌の多剤耐性株をほとんど阻害しません。 これは、フォルシトシド B に 3 番目のグリコシド (ラムノース) を導入すると、フォルシトシド B が不活性になる可能性があることを示しています 143 。
2.7 PhGの抗糖尿病活性
Scrophularia flava からの flavaioside と名付けられた新しい PhG は、6.50 ug/mL の IC50 値で β-グルコシダーゼ阻害活性を示しました。 さらに、フラバイオシドはグルコシダーゼ酵素に対して有意な阻害活性を有し、その阻害活性 (91.85%) は、既知の抗 2 型糖尿病薬であるアカルボース (92.87%) と同等でした 158。 in vitro 実験では、veActeoside がエキナコシド、isoveActeoside2'-アセチルveActeosidetubulosides A、tubulosides B、syringalide A'3-O-ラムノース、campneoside I、および C.tubulosa のカンカノシド J1 は、3.1 の IC50 で水晶体アルドースレダクターゼに対して強力な阻害を提供できます。 、1.2、4.6、0.071、8.8、4.0、11.1、0.53、および 9.3 μM です。 特に、2'-アセチルベクテオシドは、臨床的なアルドースレダクターゼ阻害剤であるエパルレスタットと同様の活性を示しました 159 。 VeActeosidendエキナコシド250-500 mg/kg159 の用量でマウスの耐糖能を改善し、グルコースレベルを低下させることが実証されました。 VeActeosidendエキナコシドブドウ糖輸送体 1- を介したブドウ糖の取り込みを阻害することにより、食後の血糖値の上昇を抑えることができます 160 。 P. coreana から分離されたイソカンネオシド II は、9.72 μM の IC50 で組換えヒト アルドースレダクターゼを有意に阻害することができました。 さらに、veActeosideisoveActeosideisocampneoside II およびシスタノシド F は、50 μM で、それぞれほぼ 70.6、47.9、71.3、および 31.7 パーセントだけ、高濃度のグルコースでインキュベートされたラットの水晶体におけるソルビトールの蓄積を効果的に阻害しました 161 。 対照群と比較して、veActeoside10、20、および 40 mg/kg) の 3 週間の経口投与は、糖尿病ラットの血糖値をそれぞれ 111.30、74.88、および 75.15 mg/dL に有意に低下させました。 血清インスリンレベルに関して、veActeoside10、20、および 40 mg/kg) の経口投与は、糖尿病ラットで血清インスリンレベルをそれぞれ 3.23、5.38、および 6.80 μIU/mL に上昇させた 162。
2.8 PhGのその他の活動
呉ら。 Ligustrum purpurascens からの PhG の抗肥満特性を調査しました。 結果は、PhG がそれぞれ 0.42、0.38、および 0.68 mg/mL の IC50 値で -キモトリプシン、トリプシン、およびペプシンを阻害したことを示しました。 VeActeoside は、膵リパーゼを阻害することにより、抗肥満効果を発揮しました。 VeActeoside は Ka=1.88×104 /l mol163 でリパーゼに結合しました。 L. purpurascens 由来の PhG の脂肪食を与えられたマウスに対する抗肥満効果は、脂肪レプチンの mRNA およびタンパク質レベルのアップレギュレーションと関連していた 164 。エキナコシド(0.01-10 nmol/L) は、NF-κB リガンド (RANKL) の受容体活性化因子を増強することにより、MC3T3-E1 細胞の骨再生を促進することが報告されました 165 。 同様に、12週間の毎日のig投与エキナコシド(30、90、および 270 mg/kg/日) を卵巣摘出 (OVX) ラットに投与すると、オステオプロテゲリン (OPG) レベルが有意に増加し、RANKL レベルが減少しました 166 。 OVX群と比較して270mg/kg/日エキナコシド治療により、最高レベルの OPG および OPG/RANKL 比が生じました (150.14% および 197.64%)166。 OVX ラットにエキナコシド (30、90、270 mg/kg/日) を 12 週間毎日経口投与した後、カルシウム、無機リン、およびヒドロキシプロリンの尿中濃度は、それぞれ 92.23%、66.67%、および 36.41% 増加しました。 270mg/kg/日群167。 シスタノシド A (po、20、40、および 80 mg/kg/日、12 週間) は、TRAF6 をダウンレギュレートし、NF-kB 経路の阻害を調整し、PI3K/Akt 経路を刺激することにより、OVX ラットの骨形成を促進し、骨吸収を防止することがわかった168。 .
If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com
