脊髄性筋萎縮症の治療法開発: 筋ジストロフィーと神経変性疾患の展望パート 7
Mar 21, 2024
非SMNアプローチ
ASO、低分子、または AAV9 ベクターを介した機能的 SMN タンパク質の合成の強化は、SMA 患者に対する現在の治療選択肢です。
SMN タンパク質は、ニューロンの成長と発達において非常に重要な役割を果たす重要な神経タンパク質です。 研究により、SMNタンパク質は人間の記憶と密接に関連していることが示されています。
SMNタンパク質は、神経内分泌伝達およびシナプス伝達プロセスに関与することにより、長期記憶の形成と保持において重要な役割を果たします。 いくつかの研究では、SMNタンパク質が空間記憶、認知感度、学習能力などの認知機能と密接に関連していることも示されています。
さらに、SMNタンパク質はニューロンの増殖と再生を促進し、さまざまな損傷や病理学的状態からニューロンを保護し、それによって人々の記憶力と認知能力を向上させることもできます。
したがって、十分な SMN タンパク質レベルを維持することは、ニューロンの正常な成長と発達を維持し、学習能力と記憶能力の向上を促進するのに有益です。 脊髄性筋萎縮症などの一部の神経疾患ではSMNタンパク質が欠乏しますが、健康的なライフスタイルと適切な運動を通じてSMNタンパク質レベルを高めることができます。
したがって、私たちはSMNタンパク質レベルに積極的に注意を払い、記憶力と認知能力を向上させ、健康な神経系を維持し、より良い生活を楽しむために適切な措置を講じる必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
しかし、SMNベースの治療に対する時間的要件に関して、これらの治療を理想的な時間枠内で受けられない多くのSMA患者は、特に後期の症状段階で治療を開始した場合、完全には回復せず、治療にもかかわらず症状が残るか進行することになる。 しかし、たとえ発症前の段階で治療を開始したとしても、すべての SMA 患者が同様によく反応するわけではなく、症状が進行します。
このような場合、SMN 以外のアプローチが SMN ベースの治療戦略をサポートする可能性があります。 これらの非SMNアプローチの多くは、筋肉、軸索、および神経筋終板のシナプス前終末を標的としています。
神経筋終板
SMA では神経筋終板が深刻な影響を受けます。アセチルコリン放出の減少 [157、260、292] だけでなく、運動ニューロンと筋肉の間のシグナル伝達機構の変化も、最終的に筋萎縮をもたらす変性プロセスに寄与します。
このようなシグナル伝達の欠陥に対処するには、(1) 制御された小胞放出のためのシナプス前構造を含む神経筋終板の適切な初期発達、および (2) 運動ニューロンの軸索とシナプス前末端を維持する恒常性維持機構に依存します。
Smn欠損マウスモデルからの初代培養運動ニューロンは、欠陥のあるシナプス前コンパートメントの特徴付けに使用されています。 軸索伸長の変化に加えて、F-アクチン構築の欠陥と、胎児運動ニューロンで主に発現される電位依存性カルシウムチャネルであるCav2.2のクラスター形成の減少が明らかになり、自発的カルシウム過渡現象の減少につながった[139、211]。
神経筋終板で優勢な Cav2.1 のクラスター形成の乱れによるカルシウム流入の調節不全は、SMA のマウスモデルでも in vivo で観察されている [291、292]。
Smn欠損運動ニューロンにおける細胞分化および/または神経伝達に必要なシナプス前カルシウムのレベルを維持するには、Cav2.2およびCav2.1の閉鎖反応速度を延長する分子を候補として使用できる可能性がある。
カルシウムチャネル調節特性を持つ Cdk5 阻害剤である R-ロスコビチンは、この目的の優れた候補として考えられます [193、324]。 急性の R-ロスコビチンの適用は、in vitro で自発的な Ca2+- トランジェントを誘導し、ex vivo で量的含有量を増加させます。 これは、全身治療後の運動ニューロンの生存を改善し、重篤な影響を受けたマウスモデルの寿命を延長します[291]。
R-ロスコビチンで処理したSMAmiceの組織病理学的分析により、この物質の適用が脊髄のシナプスをサポートし、神経筋終板の変性に対抗することが明らかになった[291]。
培養Smn欠損運動ニューロンにおいても、R-ロスコビチンの適用により軸索伸長の変化が回復した。 この効果は、別のカルシウムチャネルオープナーである GV-58 の適用によっても観察されました [291]。 GV-58は、Cav2.1/2に対してより強力であり、生理的ATPレベルではCdk5に対する阻害活性が低い[289]。 それはすでにSMAマウスモデルでテストされており、神経筋伝達と筋力の点で顕著な利点が示されています[222]。
しかし、どちらの薬剤もNMJ発達の臨界期に投与する必要がある[308]。 したがって、外部刺激による細胞内Ca2+恒常性の回復は、現在のASO療法、小分子、またはアデノウイルスSMN1-遺伝子導入と合わせて、SMAの治療選択肢となる可能性がある。 このような種類の治療は、重要な早期の時間帯にも適用する必要があります。
治療開始が遅れたり、症状が発現してから開始した場合、大きな回復効果は得られません。3,4-アミノピリジン（3,4-DAP）や4-などの電位依存性カリウムチャネルを遮断する特性を持つ物質アミノピリジン (4-AP) も、シナプス前カルシウム流入を増加させる候補として議論されています。 解剖学的レベルでは、脊髄の運動ニューロン細胞体に突き出ている固有受容シナプスの数と、Smn欠損マウスモデルのNMJの数が増加します。
ただし、4-AP 治療は運動ニューロンの生存に影響を与えません[273]。 両方の物質の臨床試験が進行中です（3、4-DAP、NCT03781479、NCT03819660、および4-AP、NCT01645787）。これらの 2 つの分子に加えて、シナプス前電位依存性 Ca の動態を調節します{{9 }} チャネル、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるピリドスチグミンの効果が SMA でテストされました。
この薬は、SMA タイプ 2 および 3 の患者 4 人中 2 人でフィットネス/忍耐力を向上させることが報告されています [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328)。最後の 3 つの臨床試験の結果はまだ保留中です。
遺伝的修飾因子であるプラスチン 3 と NCALD も、運動ニューロンにおいて Ca2+- 依存的に作用します。 NCALDis は神経細胞のカルシウム センサーであり、エンドサイトーシスの負の調節因子として機能します。 NCALD ノックダウンは、SMA 患者の線維芽細胞におけるエンドサイトーシス、ならびに SMA マウスにおける軸索伸長および神経筋の形態および機能を改善します [246、293]。
しかし、NCALD の既知の治療可能性については、特に毒性と副作用に関してさらに調査する必要があります。 MAP3K10 は c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) の活性化因子として NCALD と相互作用するため、これは重要であると考えられます。 NCALD欠損海馬ニューロンの形態が著しく変化しているため、NCALD-/-マウスではJNKの活性が顕著に上方制御されており、おそらく細胞分化に影響を与えている[298]。
プラスチン 3 (PLS3) [224, 282] およびプラスチンファミリーの他のメンバーは進化的に保存されており、テアクチン細胞骨格のモジュレーターとして機能します。 それらは、細胞遊走、接着、エキソサイトーシスおよびエンドサイトーシスにおいて重要な役割を果たしている[321]。
Smn欠損ゼブラフィッシュモデルでは、Pls3タンパク質レベルが減少します。 ただし、Pls3 mRNA スプライシングは影響を受けません。 これらの動物における Pls3 の部分的な回復は、SMN 発現とは無関係にシナプス前欠陥を補います [113]。
したがって、Pls3 オーソログは、Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエ、およびマウスモデルにおける Smnmodifier 遺伝子としても考慮されています [5、65]。 PLS3 は、運動ニューロンのシナプス前終末における Ca{4} イオンによる制御と、アクチンのバンドリングに対する影響により、さらなる治療法開発の興味深い候補として考えられています。
これらのデータと細胞培養 [139] および in vivo の神経筋終板 [260,291, 292] における Smn 欠乏運動ニューロンの Ca2+- 調節不全の内方成長錐体の観察は、Ca2+- 依存性 F-アクチンであるという仮説を裏付けています。束状化は、特に神経筋終板の初期/出生前発達段階における、SMA の治療法開発の特定のターゲットとなる可能性があります。
神経保護
運動ニューロンの細胞分化は、神経栄養因子の存在と適切な応答性に依存します。 神経栄養因子シグナル伝達が運動ニューロンの生存に寄与していることは広く認識されています [11,116, 129, 234, 235, 265, 268]。
脳由来神経栄養因子（BDNF）、毛様体神経栄養因子（CNTF）および/またはグリア由来神経栄養因子（GDNF）をニワトリ、ヒト、ラット、アフリカツメガエルから単離された一次運動ニューロンに適用すると、生存が促進される[116,172,266,267] ]、コリン作動性の分化と伝達物質の産生を上方制御し[148、322]、量子パケットでのアセチルコリン放出の増加をもたらします[175]。
ニューロトロフィンファミリーのメンバーである BDNF は、受容体チロシンキナーゼのトロポミオシン関連キナーゼ (TrkB) ファミリーを通じて作用します [152-154、200、281]。 BDNF/TrkBシグナル伝達は、シナプス特異的ラミニン-221上で培養されたマウス運動ニューロンにおいて局所的なカルシウム過渡現象を駆動する[67]。
TrkB 下流シグナル伝達カスケードの活性化は、LIM キナーゼ経路を介したアクチンの安定化と Tyr129 でのプロフリンのリン酸化を促進します [67]。シナプス前 Ca2+ チャネルのクラスター形成に対する BDNF/TrkB シグナル伝達の特異的な効果は、次のことを示しています。このシグナル伝達を積極的に修飾する分子は、この病理学的側面に有益に作用し、SMA における神経伝達を改善する可能性があります。
特定の経路を活性化する神経栄養因子および小分子も、SMA における運動ニューロン病理学の他の側面に影響を与える可能性があります。 Smn欠乏は、Aktシグナル伝達経路の下方制御を引き起こす[295]。 神経保護イリドイド配糖体であるロガニンは、BDNF および Akt シグナル伝達を上方制御し、その結果運動機能が改善され、SMNΔ7 マウスの寿命がわずかに改善されることが報告されている[295]。
筋肉、運動ニューロンの発達、生存の両方に作用する栄養因子であるIGF-1は、重度のSMAマウスモデルでは減少している[215]。 rhIGFBP-3との組換えhIGF-1複合体であるIPLEXの全身投与は、SMNΔ7マウスの運動ニューロン変性と運動機能の喪失を阻止するが、生存率にはわずかな影響を与える[215]。
全身性 AAV1- を介した IGF{0}} の過剰発現は、寿命のわずかな上方制御と SMNΔ7 マウスの運動調整の改善を引き起こします [294]。 ミオシン軽鎖プロモーターSMNΔ7マウスを介したIGF-1の筋肉特異的過剰発現は、筋線維サイズにプラスの効果をもたらした。 また、動物の生存率も向上しますが、運動機能に対する有意な有益な効果は示されていません[26]。
それにもかかわらず、IGF-1 は依然として SMN に依存しない補助的な治療アプローチであると考えられています。 同様に、ミトコンドリア透過性複合体の成分を標的とし、それによってアポトーシス死経路を防ぐ経口活性コレステロール様小分子であるオレソキシム（OLEOS、NCT02628743）もテストされています。 しかし、この薬剤候補は臨床試験で納得のいく効果を示さなかった。
前臨床レベルでは、オレソキシムはミトコンドリアの恒常性を維持し、したがって運動ニューロンの完全性を維持し、筋肉の除神経、星状膠症、およびミクログリアの活性化を軽減します[25、285]。 しかし、2 ～ 3 型 SMA 患者を対象とした OLEOS 臨床試験では、有意な有益な結果は示されませんでした。
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