トロンボモジュリンは子癇前症の女性の腎臓でアップレギュレーションされます
Mar 22, 2022
内皮糖タンパク質トロンボモジュリンは、凝固、血管炎症、およびアポトーシスを調節します。 の中に肝臓、トロンボモジュリンは、糸球体内皮と有足細胞の間のクロストークを誘発することにより、糸球体濾過バリアを保護します。 いくつかの糸球体の病状は、糸球体のトロンボモジュリンの喪失を特徴とします。 子癇前症の女性では、可溶性トロンボモジュリンの血清レベルが上昇し、おそらく糸球体内皮からの喪失を反映しています。 子癇前症の女性と血管新生阻害剤に曝露されたラットの腎臓でトロンボモジュリンの発現が減少するかどうかを調査するために着手しました。 トロンボモジュリンの発現は、免疫組織化学とqPCRを使用して調べられました。腎臓11人の子癇前症の女性、22人の妊娠中の対照、および11人の高血圧の非妊娠中の女性から収集された剖検組織。 さらに遠く、腎臓エンドセリン受容体拮抗薬と組み合わせてスニチニブまたはスニチニブの用量を増やして治療したラットからの研究を行った。 糸球体トロンボモジュリンタンパク質レベルは、腎臓子癇前症の女性の。 並行して、スニチニブに曝露されたラットでは、糸球体トロンボモジュリンが用量依存的にアップレギュレーションされ、糸球体トロンボモジュリンのアップレギュレーションが組織病理学的変化の発症に先行した。 選択的ETAR遮断は、デュアルETA / BR遮断ではなく、スニチニブによるトロンボモジュリン発現とアルブミン尿の増加を正常化しました。 糸球体トロンボモジュリン発現が初期段階で増加することを提案する腎臓の損傷抗血管新生状態によって誘発されます。 糸球体内皮細胞におけるこの腎保護タンパク質のアップレギュレーションは、子癇前症における糸球体濾過バリアを保護するメカニズムとして役立つ可能性があります。
キーワード;腎不全; 肝臓; 腎臓の損傷; 腎機能障害; 腎臓組織; 腎臓
子癇前症は妊婦の3〜5％に影響を及ぼし、母体および新生児の罹患率と死亡率の重要な原因です1。 子癇前症は、全身性内皮機能障害、血管抵抗の増加に寄与するいくつかの抗血管新生および炎症誘発性因子（例えば、可溶性Flt -1、可溶性エンドグリン、およびTNF-α）の胎盤機能不全および胎盤産生を特徴とする、および複数の臓器の合併症2。 The肝臓子癇前症の女性に頻繁に発症し、軽度のタンパク尿からネフローゼ範囲のタンパク尿までの症状があります。腎不全病気の後期3。 の病理学的変化腎臓子癇前症の女性の割合は、エンドセリン、有足細胞の足突起の消失、および有足細胞の喪失を特徴としています4,5。 これらの病理学的変化を引き起こすものは完全には理解されていません。腎機能障害子癇前症では、糸球体濾過バリアの維持に関与するシグナル伝達経路の破壊が原因である可能性があります6。 たとえば、抗血管新生因子である可溶性Flt -1のレベルが上昇すると、糸球体でのVEGFシグナル伝達が損なわれ、糸球体濾過バリア、タンパク尿、糸球体内皮細胞症が破壊されます7,8。 それに応じて、スニチニブなどの血管新生シグナル伝達を阻害する薬剤は、子癇前症を模倣する悪影響と関連しています肝臓表現型9。 高血圧のもう一つの重要なメディエーターと腎障害子癇前症およびVEGF阻害では、エンドセリン系が阻害されます10。 エンドセリンは、内皮細胞によって産生される強力な血管収縮剤であり、エンドセリンタイプを介して信号を送ります。
血管平滑筋細胞上の受容体（ETAR）で、血管収縮を引き起こします11。 逆に、エンドセリンB型受容体（ETBR）を介したエンドセリンシグナル伝達は、血管拡張を促進する一酸化窒素とプロスタサイクリンの産生をもたらします11,12。 ETR遮断、特に選択的ETAR拮抗作用は、子癇前症およびVEGF阻害の齧歯動物モデルにおける血圧およびタンパク尿を効果的に低下させます13。 同様に、私たちは最近、選択的なETAR封鎖が腎臓VEGF阻害に曝露されたラットの表現型14。 トロンボモジュリンは、主に内皮細胞によって発現される膜貫通型糖タンパク質であり、内皮表面の糖鎖の成分です15。 トロンボモジュリンは、凝固、炎症、アポトーシスを調節することにより、血管の恒常性を維持します15,16。 子癇前症の女性では、可溶性トロンボモジュリンの血清レベルの上昇が報告されており17、これは、内皮からのトロンボモジュリンエクトドメインの切断の増加を反映している可能性があります18。 トロンボモジュリンは、糖尿病マウスの糸球体浮揚バリアの維持において極めて重要な役割を果たします。トロンボモジュリンシグナル伝達の乱れは、糸球体内皮細胞および有足細胞のアポトーシスの増加と糸球体補体活性化の増加をもたらし、タンパク尿および糸球体硬化症を悪化させます19,20。 Tus、トロンボモジュリンは糸球体の浮揚バリアに重要な細胞保護効果があり、トロンボモジュリンシグナル伝達の破壊が関与している可能性があります腎臓病子癇前症。 この研究では、トロンボモジュリンの発現が腎臓子癇前症の女性およびVEGF阻害のラットモデルにおける女性の割合。 さらに、選択的ETARアンタゴニストとデュアルETA / BRアンタゴニストを使用して、このラットモデルにおける腎トロンボモジュリン発現に対するエンドセリンシステムの役割を調査しました。
メソッド
患者の資料。 この研究で使用された腎剖検コホートは以前に説明されています（21を参照）。 要するに、オランダの病理学レジストリ（PALGA）の全国的な検索が収集するために実施されました腎臓組織妊娠していて子癇前症の症例が確認された患者から。 さらに、2つの対照群が含まれていました：（1）妊娠前または妊娠中に高血圧障害のない妊婦と（2）慢性高血圧の病歴を持つ若い非妊婦。 病理学データは、オランダ産科学会の全国妊産婦死亡率委員会の記録とリンクされていました。 子癇前症は、国際妊娠高血圧学会（ISSHP）の診断基準に基づいて定義されました22。 パラフィン包埋肝臓子癇前症の11人の女性、22人の正常血圧の妊娠中の対照、および11人の非妊娠中の高血圧の対照からのサンプルがこの研究に利用可能でした。 すべての剖検サンプルは、オランダの国家倫理ガイドライン（オランダ医学科学協会連合、人間組織の適切な二次使用のためのコード）に従ってコード化され、匿名で処理および分析されました。 この研究は、ライデン大学医療センター医療倫理委員会（ライセンス番号P12.107）によって承認されました。
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ラット。 実験は、Eras mus Medical Center動物倫理委員会（ライセンス番号118-16-01）の承認を得た後、欧州議会の指令2010/63/EUおよびオランダ動物実験法のガイドラインに従って実施されました。 オスのウィスター京都ラット（WKY、280〜300 g）を10週齢で取得しました。 動物は、温度を21〜22度に維持し、12-時間の明/暗サイクルで実験室に収容しました。 動物は、標準的な実験用ラットの餌と水を自由に摂取できた。 この研究では2つの異なる実験が使用され、詳細な方法とこれらの動物の表現型は以前に公開されました14,23。 簡単に言えば、ラットをETR拮抗薬の有無にかかわらず異なる用量のスニチニブで8日間治療した。 大動脈血圧は、ラジオテレメトリーを使用して測定されました。 治療の投与の前後に、ラットを代謝ケージに48時間収容した。 1日目は順応に使用され、2日目は24-h尿サンプルの収集に使用されました。 最初の研究では、ラットは、低用量、中用量、または高用量のスニチニブ（それぞれ、7、14、または26.7 mg / kg / day po sunitinib-L-malate（Sutent、Pfizer））またはビヒクルを8日間投与するようにランダムに割り当てられました。 。 実験の終わりに、ラットを60mg/kgのペントバルビタール腹腔内および腹部静脈穿刺による放血で安楽死させた23。 2番目の研究では、ラットにビヒクルまたは中用量のスニチニブ（14 mg / kg / day po）を単独で、またはマシテンタン（デュアルETA / BRアンタゴニスト、100 mg / kg / day po）またはシタキセンタン（選択的ETAR）と組み合わせて投与しました。拮抗薬、30または100 mg / kg / day po）。 実験の最後に、ラットをForane（イソフルラン）麻酔の過剰摂取と腹部静脈穿刺による放血により安楽死させました14。 両方の研究で、安楽死後、腎臓その後の分析のために迅速に切除された。
腎臓の組織学。腎臓切片は、内皮細胞の腫れ、上皮細胞の腫れ、虚血、および上皮内タンパク質の有無について、病理学者によって盲目的に評価された。 電子顕微鏡検査では、2つの糸球体を調べ、糸球体エンドセリンの存在と有足細胞の形態を調べました。 異なる濃度のスニチニブに曝露されたヒト被験者および動物の組織病理学的所見は、以前に発表されています21,23。
免疫組織化学。腎臓切片を脱パラフィンした。 熱誘導抗原検索は、クエン酸塩（抗ヒトトロンボモジュリン抗体）またはTris / EDTA（抗ラットトロンボモジュリンおよび抗ETAR抗体）バッファーを使用して実行されました。 ペルオキシダーゼを過酸化水素溶液で20分間ブロックしました。肝臓サンプルを、マウスモノクローナル抗ヒトトロンボモジュリン（1：200、Leica Biosystems、Danvers）、ウサギモノクローナル抗マウス/ラットトロンボモジュリン（1：2000、Abcam）、またはウサギポリクローナル抗ETAR（1：700、 Invitrogen、Carlsbad）抗体を室温で1時間。 一次抗体の結合は、ペルオキシダーゼ標識抗マウスまたは標識抗ウサギポリマー（ダコ、デンマーク）および色原体としてのジアミノベンジジンで視覚化されました。
染色分析。トロンボモジュリンとETAR染色は、臨床診断と治療（CCLAとMB）に関して盲検化された2人の独立した観察者によって採点されました。 サンプルごとにランダムに選択された25個の糸球体が、次のように半定量的スケールを使用してスコアリングされました。 1、<10% glomerular="" staining;="" 2,="" 10–49%="" glomerular="" staining;="" 3,="" 50–90%="" of="" glomerular="" staining;="" and="" 4,="">糸球体染色の90パーセント。 さまざまなスコアの代表的な例を補足図S1、S2、S3に示します。 観察者間の合意は、すべてのスコアリング実験で最低限十分でした（κ0.5以上）。 観察者が糸球体を異なって採点したとき、コンセンサスが得られました。
qPCR。トロンボモジュリンとETARのmRNA発現を定量化するために定量的PCRを実施しました。 RNAはTRIzol試薬（Life Technologies、San Francisco、CA、USA）で分離されました。 ｃＤＮＡの合成は、ＡＭＶ逆転写酵素（Ｒｏｃｈｅ、バーゼル、スイス）を用いて実施され、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ定量的ＰＣＲは、製造業者のプロトコル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）に従って実施された。 プライマー配列は補足表S1に記載されています。 発現は、比較閾値サイクル法によって測定され、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ発現に対して正規化された。 アプリケーションの特異性を検証するために、融解曲線分析が実行されました。
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統計分析。観察者間の変動は、カッパ統計を使用して決定されました。 正規分布の連続データは、一元配置分散分析と、それに続く計画されたペアワイズグループ比較のための最小有意差事後検定を使用して分析されました。 剖検コホートのグループ間の糸球体トロンボモジュリン発現スコアの違いを分析するために、一般化推定方程式（GEE）を使用したクラスター化データの通常のロジスティック回帰を使用しました。 トロンボモジュリン発現と組織病理学的または臨床所見との間の推定相関を分析するために、ピアソンの相関が使用された。 スニチニブの用量範囲にわたるトロンボモジュリンおよびETRA応答曲線の形状を、回帰直線を使用して調べました。 p<0.05 was="" considered="" statistically="" signifcant.="" unless="" stated="" otherwise,="" summary="" data="" in="" the="" figures="" are="" reported="" as="" the="">
結果糸球体トロンボモジュリンは、子癇前症の女性の腎臓で増加します。 トロンボモジュリン染色は、子癇前症の11人の女性からの腎臓サンプルで分析されました。22の正常血圧の妊娠中のコントロール、および11の非妊娠中の高血圧のコントロール。 高血圧コントロールは他の2つの研究グループの女性よりも年上でした。 妊娠中の対照と比較して、子癇前症の女性は妊娠期間が長く、血圧が高かった（補足表S2）。 糸球体にトロンボモジュリンが存在するかどうかに関係なく、トロンボモジュリンはすべての研究サンプルの傍尿細管毛細血管に存在していました（補足図S1）。 糸球体では、トロンボモジュリンの発現は血管極に由来するようでした（図1A）。 平均して、糸球体トロンボモジュリン発現は、妊娠中および高血圧の対照と比較して子癇前症患者で高かった（図1）。 子癇前症と比較して、対照は糸球体トロンボモジュリン発現スコアが低かった（妊娠対照、OR：3。0; 95パーセント-CI：（1.1、7.8）、p<0.05; and="" hypertensive="" controls,="" or:="" 6.1;="" 95%-ci:="" (1.6,="" 23.3),=""><0.01). in="" pre-eclampsia="" cases,="" glomerular="" thrombomodulin="" protein="" levels="" were="" inversely="" associated="" with="" the="" presence="" of="" glomerular="" endothelins="" (r:="" −0.71;=""><0.05). furthermore,="" in="" hypertensive="" controls,="" thrombomodulin="" levels="" were="" inversely="" associated="" with="" the="" glomerular="" tuf="" size="" (r:−0.79,=""><>
スニチニブに曝露されたラットにおける糸球体トロンボモジュリン発現。子癇前症における我々の発見をよりよく理解するために腎臓、糸球体トロンボモジュリン染色は、VEGF受容体阻害剤スニチニブの用量を増やして曝露されたラットで研究されました。 スニチニブの投与は、用量依存的に血圧とタンパク尿の増加をもたらしました23。 低用量のスニチニブに曝露されたラットには、組織病理学的異常はありませんでした。 エンドセリンはで観察されました腎臓中用量および高用量のスニチニブに曝露されたラットの フィブリン沈着物は、高用量のスニチニブに曝露された動物の糸球体毛細血管にのみ見られた23。 ラットのスコアリングされた糸球体のいずれもトロンボモジュリンに対して陰性ではなかった。 糸球体トロンボモジュリンタンパク質は、低用量および中用量のスニチニブに曝露されたラットの腎臓で増加しましたが（p<0。05、図2a）、最高用量のスニチニブに曝露されたラットでは増加しませんでした。スニチニブ。 これらの発見を支持する回帰モデルは、糸球体トロンボモジュリンタンパク質レベルが統計的に有意な二次関係としてスニチニブ用量と非線形に関連していることを示しました（図2b、y="2。829プラス0。"><0.01). to="" study="" the="" factors="" that="" may="" induce="" upregulation="" of="" glomerular="" thrombomodulin,="" we="" next="" stained="" for="" the="" etar,="" which="" mediates="">腎臓の損傷VEGF阻害によって誘発されます。 低用量および中用量のスニチニブで治療されたラットでは、高用量のスニチニブで治療されたラットではなく、糸球体ETAR染色が対照ラットと比較して増加しました（p<{{0}}。0 1、図2c）。="" トロンボモジュリンレベルと並行して、糸球体etarレベルはスニチニブ用量と二次関数的に関連していました（y="0" .642="" +=""><0.001). without="" taking="" into="" account="" the="" different="" treatment="" groups,="" glomerular="" etar="" protein="" levels="" were="" directly="" correlated="" with="" glomerular="" thrombomodulin="" protein="" levels="" (r:="" 0.460,=""><>
ETARブロッカーであるシタキセンタンによる治療は、トロンボモジュリンの発現を正常化します。トロンボモジュリンの発現がエンドセリンシグナル伝達によって調節されているかどうかを調べるために、中用量のスニチニブに曝露されたラットをETR遮断薬で治療しました。 選択的ETAR拮抗薬（シタキセンタン）による治療は、スニチニブ治療ラットの血圧とアルブミン尿を正常化しました14（補足図S4）。 逆に、デュアルETA / BRアンタゴニスト（マシテンタン）による治療は、血圧の正常化をもたらしましたが、スニチニブ誘発性アルブミン尿症の正常化はもたらしませんでした14（補足図S4）。
トロンボモジュリンmRNA発現は、対照と比較してスニチニブに曝露されたラットの腎臓で増加しました（図3A、p<0.01). administration="" of="" sitaxentan,="" at="" both="" concentrations,="" on="" top="" of="" sunitinib="" normalized="" thrombomodulin="" mrna="" expression="" to="" control="" levels=""><0.01). however,="" the="" administration="" of="" macitentan="" did="" not="" affect="" thrombomodulin="" mrna="" levels.="" relative="" thrombomodulin="" mrna="" expression="" was="" directly="" associated="" with="" relative="" etar="" mrna="" expression="" in="" the="" control="" group="" (r:="" 0.936,=""><0.01). in="" animals="" exposed="" to="" sunitinib="" only,="" thrombomodulin="" mrna="" expression="" was="" directly="" associated="" with="" the="" amount="" of="" albuminuria="" (r:="" 0.876,=""><0.01). at="" the="" protein="" level,="" sunitinib="" exposure="" resulted="" in="" higher="" glomerular="" thrombomodulin="" expression="" as="" compared="" to="" controls="" (fig. 3b,=""><0.05). neither="" co-administration="" of="" sunitinib="" with="" sitaxentan="" or="" macitentan="" resulted="" in="" the="" normalization="" of="" the="" sunitinib-induced="" increase="" in="" glomerular="" thrombomodulin="" protein="">
討論
ここでは、腎保護タンパク質であるトロンボモジュリンが肝臓子癇前症の女性の糸球体。 さらに、血管新生阻害剤であるスニチニブに曝露されたラットでは、糸球体トロンボモジュリンが用量依存的にアップレギュレーションされ、糸球体トロンボモジュリンの増加が組織病理学的症状の発症に先行することを示しています。 最後に、ETARをブロックすると、スニチニブによって誘発される糸球体トロンボモジュリンのアップレギュレーションが正常化することを示します。 我々の発見は、糸球体内皮トロンボモジュリンのアップレギュレーションが子癇前症の初期段階で起こることを示唆している腎臓の損傷糸球体の浮選バリアを保護するメカニズムとして機能します。 私たちの研究は、子癇前症における糸球体トロンボモジュリン発現の増加を報告した最初のものです。 子癇前症の女性の胎盤では、トロンボモジュリンがダウンレギュレートされていることが以前にわかったため24、
子癇前症患者における可溶性トロンボモジュリンエクトドメインの血清レベルの上昇17は、糸球体内皮に由来する可能性があります。 さらに、糸球体トロンボモジュリンの発現と糸球体エンドセリンの存在との間に逆の関連性があることを発見しました。これは、トロンボモジュリンのアップレギュレーションが糸球体保護メカニズムとして機能することを示唆しています。 この概念は、トロンボモジュリンが糸球体細胞の生存を決定的に維持し、糸球体補体の活性化を抑制する糖尿病マウスの前臨床証拠によって裏付けられています19,20。 抗血管新生状態が糸球体トロンボモジュリンレベルを増加させるという我々の発見とは対照的に、以前の研究は、sFlt-1治療が三日月形糸球体腎炎のラットにおける糸球体トロンボモジュリン発現を減少させることを発見した25。 Hara et al.25は、健康なラットの糸球体トロンボモジュリンに対するsFlt-1の効果を研究していません。 したがって、子癇前症でも炎症性因子のレベルの上昇が見られますが、この研究における糸球体トロンボモジュリンのダウンレギュレーションは、トロンボモジュリン発現を強力に抑制する糸球体腎炎（炎症性サイトカイン、補体活性化）に存在する高度な糸球体炎症によって説明される可能性があります26 。
子癇前症において、糸球体トロンボモジュリンが全身性VEGF受容体阻害の結果としてアップレギュレーションされるかどうかを解明するために、スニチニブに曝露されたラットにおけるトロンボモジュリン発現を研究しました。 スニチニブは、低用量および中用量で糸球体トロンボモジュリンを用量依存的に増加させましたが、最高用量では増加しませんでした。 低用量のスニチニブに暴露されたラットの腎臓には組織学的変化が見られなかったため23、糸球体トロンボモジュリン発現の増加は、スニチニブによって誘発された糸球体の組織病理学的損傷の発症に先行した。 中用量のスニチニブに曝露されたラットでは、糸球体トロンボモジュリンの最高の発現レベルが観察され、これはアルブミン尿の量と直接関連していた。 私たちのヒト子癇前症症例の腎組織病理学的表現型は、中用量のスニチニブで治療されたラットの腎損傷に匹敵しました：エンドセリンは11人の子癇前症のうち6人で観察されました
子癇前症の11例中1例で症例と微小血栓が観察された21が、ラットモデルでは、中用量投与ラットにエンドセリンがあり、最高用量治療ラットにエンドセリンとフィブリン沈着物が組み合わされていた23。 糸球体トロンボモジュリン発現は、子癇前症および血管新生阻害の初期段階で、糸球体浮揚障壁に対する抗血管新生ストレスを相殺する保護メカニズムとして増加することを提案します。 対照的に、最高用量で治療されたラットでは、トロンボモジュリンの発現は対照レベルまで低下した。 最近の研究では、重度の早期発症の子癇前症の女性では、内皮グリコカリックス層の寸法が減少していることがわかりました27。 したがって、高用量のスニチニブで治療したラットでは、内皮グリコカリックスが影響を受け、トロンボモジュリンと酵素の間の相互作用を誘発し、それによって糸球体トロンボモジュリンタンパク質のタンパク質分解切断と喪失に寄与することも提案します。 子癇前症の症例では、糸球体トロンボモジュリンレベルの上昇は、糸球体VEGFシグナル伝達の乱れによって直接引き起こされる病変である糸球体エンドセリンの減少と関連していた。 インビトロ研究により、VEGFが内皮細胞におけるトロンボモジュリン発現の強力な誘導因子であることが確認されています28。 したがって、子癇前症や血管新生阻害などの抗血管新生条件下での腎トロンボモジュリンのアップレギュレーションは、直感に反しているように見えるかもしれません。 興味深いことに、ある研究では、子癇前症の女性の糸球体でVEGFが増加することが示されました29。これは、VEGFのバイオアベイラビリティの低下を相殺する試みにおける糸球体の代償メカニズムを反映している可能性があります。 したがって、トロンボモジュリンのアップレギュレーションは、全身性の抗血管新生条件下での糸球体VEGFの代償的増加によって引き起こされる可能性があります。 さらに、エンドセリンシグナル伝達は糸球体トロンボモジュリンの調節に関与している可能性があります。 血漿エンドセリンレベルは子癇前症の女性で増加し30、全身のsFlt-1レベルと関連しています31,32。 私たちのラットモデルでは、シタキセンタン（ETAR拮抗薬）とマシテンタン（デュアルETA / BR拮抗薬）の両方の治療により、ラットのスニチニブ誘発性高血圧が正常化されました14。 ただし、シタキセンタン（ETAR拮抗薬）による治療のみが、スニチニブによる腎トロンボモジュリンのアップレギュレーションを正常化し、アルブミン尿を減少させました。 これは、腎トロンボモジュリン発現の調節が高血圧を介した内皮損傷とは無関係であることを示唆しており、これは高血圧対照患者におけるトロンボモジュリン発現の増加の欠如によっても裏付けられました。 ETARが全身効果を介して、または糸球体内皮細胞におけるシグナル伝達を介してトロンボモジュリンの発現を特異的に誘導するかどうかは、まだ調査されていません。 興味深いことに、トロンボモジュリンの発現は、スニチニブで治療したラットのETAR遮断後、mRNAレベルでのみ正常化されましたが、タンパク質レベルでは正常化されませんでした。 この不一致は、翻訳後効果、タンパク質の半減期、および内皮からのトロンボモジュリンの切断に影響を与える要因によって説明される可能性があります。
トロンボモジュリンには、ルイスy抗原やHMGB -133、34などの炎症誘発性分子を隔離することによる白血球浸潤の阻害、NF-κB活性の低下35、補体活性化の阻害など、重要な抗炎症特性があります20。 以前、子癇前症の症例では、妊娠中および高血圧の対照と比較して糸球体補体の活性化が増加したことを報告しました36。 Tisは、子癇前症における糸球体内皮トロンボモジュリンのアップレギュレーションが、抗炎症および抗補体メカニズムとして機能することを示唆しています。 そのよく知られている抗炎症効果に加えて、最近の研究では、トロンボモジュリンが炎症誘発性の特性を持っていることがわかりました。 トロンボモジュリンは白血球インテグリンLFA-1とMac1に結合し、それによってinvitroでの内皮への白血球の接着を促進します37。 したがって、糸球体トロンボモジュリンの増加は、糸球体の炎症と損傷に直接寄与する可能性もあります。 私たちは私たちの研究の限界を認めなければなりません。 まず、糸球体トロンボモジュリンの発現を調べた子癇前症の女性はすべて、子癇前症の結果のために死亡しました。 これにより、これらの女性は子癇前症患者の特定のサブグループになります。したがって、この研究の結果は、子癇前症を発症するすべての女性に適用できるとは限りません。 第二に、スニチニブで治療された雄ラットは、抗血管新生条件下でのトロンボモジュリン調節を研究するためのモデルとして使用されました。 さらに、スニチニブは多様な受容体型チロシンキナーゼの阻害をもたらし、VEGFの特異的阻害剤ではありません。 明らかに、このモデルは子癇前症を完全に模倣しているわけではありませんが、スニチニブ治療は高血圧とタンパク尿を引き起こします23。 したがって、このモデルを使用して、抗血管新生条件下でのトロンボモジュリン調節を研究することができました。 私たちの研究の限界にもかかわらず、それは子癇前症における腎障害のメカニズムへの興味深い洞察を提唱します。 結論として、腎トロンボモジュリン発現は、子癇前症およびスニチニブ誘発性の血管新生阻害モデルで増加します。 糸球体トロンボモジュリンレベルの増加は、糸球体浮選バリアに対する抗血管新生ストレスに応答した腎保護メカニズムを反映していると推測されます。 さらに、ETAR拮抗薬による治療は、スニチニブ治療ラットのタンパク尿の減少と同時に腎トロンボモジュリンmRNA発現を正常化しました。 糸球体浮腫バリアにおけるトロンボモジュリンの役割については、さらなる研究が必要です。
