フェロトーシスを制御してアルツハイマー病の症状を改善する伝統的な漢方薬の抽出物の研究における研究の進歩
Sep 11, 2024
抽象的な： アルツハイマー病(AD)は高齢者によく見られる神経変性疾患です。その典型的な臨床症状は進行性の記憶障害です。フェロトーシスは、近年アルツハイマー病の生物学的メカニズムに関する新たな研究方向として台頭しており、主に鉄依存性プログラム細胞死に関する研究である。 AD が脳のフェロトーシスと密接に関連していることは、多くの証拠によって示されています。しかし、フェロトーシスがアルツハイマー病において果たしている役割の正確なメカニズムはまだ不明です。最も人気のある研究結果の 1 つは、アルツハイマー病は鉄代謝障害、脂質過酸化、アミノ酸代謝によって誘発され、それによって脳内の鉄イオンの沈着に影響を与える可能性があることを示しています。これまでのところ、イワベンケイ、ポリガラルート、イチョウ、カンクイ、ポリアココスなど、アルツハイマー病の治療法として伝統的な漢方薬の有効な化学成分が詳しく研究されています。これらの伝統的な漢方薬は、アルツハイマー病の治療に顕著な効果を示しています。フェロトーシスをターゲットとしています。これに関連して、この総説は脳内の鉄の代謝とフェロトーシスの特徴を体系的に詳しく説明し、フェロトーシスの代謝調節機構に焦点を当てています。一方、この総説ではフェロトーシスとアルツハイマー病との関係についても議論しています。さらに、アルツハイマー病を改善できる伝統的な漢方薬の有効成分を列挙しています。フェロトーシスの阻害、将来のロトーシス阻害剤の開発と研究のための参考情報を提供するために。
キーワード: アルツハイマー病;漢方薬;フェロトーシス;作用機序;レビュー
アルツハイマー病 (AD)高齢者によく見られる神経変性疾患であり、その典型的な臨床症状として進行性の記憶障害が見られます。 1906年、ドイツの学者アロイス・アルツハイマーは、慢性進行性認知症を患う高齢女性患者の症例を初めて報告した。死後の解剖により、脳萎縮、神経原線維変化（NFT）、老人斑（SP）などの脳の病理学的変化が明らかになりました[1]。最新の疫学調査によると、中国には60歳以上の認知症患者が約1,507万人おり、そのうち983万人のアルツハイマー病患者が含まれている[2]。 2050 年までに世界の認知症有病率は 2 倍に増加すると推定されています [3]。 AD の 2 つの主要な病理学的特徴は、アミロイドタンパク質 (A) を中心とする細胞外 SP と、高度にリン酸化された微小管関連タンパク質 (タウ) で構成される細胞内 NFT です。 AD の正確な原因と具体的な進行メカニズムについては明確な結論がないため、ほとんどの臨床試験は A タンパク質とタウタンパク質に焦点を当てていますが、現在の研究結果は理想的なものではありません。したがって、AD の潜在的なメカニズムを完全に解明するには、新たな方向性をさらに探求する必要があります。
鉄の蓄積トリガーできるフェロトーシス、新たに発見された鉄依存性プログラム細胞死これは、アポトーシス、さまざまな形態の壊死、オートファジーとは形態学的、生化学的、遺伝的に異なります。これは主に細胞体積の減少とミトコンドリア膜密度の増加によって現れ、壊死やアポトーシスの典型的な特徴が欠けています[4]。関連する実験研究では、長期にわたる高用量の鉄曝露は、鉄の恒常性と分布を妨げ、酸化ストレスを増加させ、ミトコンドリア機能不全とDNA酸化損傷を悪化させ、神経細胞の喪失を誘発し、それによってアルツハイマー病のリスクを高める可能性があることを示している[5]。さらに、いくつかの研究では、グルタチオンペルオキシダーゼ 4 (GPX4)、溶質キャリアファミリー 7 メンバー 11 (SLC7A11)、アセチル CoA シンテターゼロングなどのフェロトーシス関連タンパク質が AD マウスの海馬組織でより多く発現していることがわかっています [6]。鎖ファミリー 4 (ACSL4)、およびホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質 1 (PEBP1)。上記の証拠は、フェロトーシスが AD の発症に関与していることをある程度示しています。近年、アルツハイマー病を制御するためにフェロトーシス経路を標的とする神経保護薬も徐々に開発されており、特にアルツハイマー病におけるフェロトーシスを制御する伝統的な中国医学の天然有効成分に関する研究が進んでいます。この記事では、アルツハイマー病におけるフェロトーシスのメカニズムと、フェロトーシスを制御する天然の伝統的な漢方薬成分の研究の進捗状況をレビューし、フェロトーシスのプロセスをターゲットとした将来の医薬品研究開発に役立てます。
1 文献検索戦略
PubMedとCNKIのデータベースはコンピューターで検索され、検索期間は2018年1月から2024年6月に設定された。中国語の検索用語には「鉄恒常性」、「フェロトーシス」、「鉄代謝」、「鉄過剰」、「アルツハイマー病」などが含まれていた。 」、英語の検索語には「鉄ホメオスタシス」、「鉄死」、「鉄代謝」、「鉄過剰」、「アルツハイマー病」が含まれていました。
包含基準：鉄恒常性、フェロトーシス、鉄代謝、鉄過剰などとアルツハイマー病との間の関係および作用機序に関する文献。除外基準：本稿のテーマと関係のない文献、未発表、原文が入手できない文献。
2 脳細胞における鉄とその代謝
脳内に最も豊富な遷移金属は鉄で、ミトコンドリア機能、神経髄鞘形成、神経伝達物質の合成と代謝など、さまざまな細胞プロセスに広く存在します［7］。したがって、鉄代謝は厳密に制御される必要があります。鉄欠乏と鉄過剰は脳の機能障害を引き起こす可能性があります[8]。たとえば、乳児や幼児の脳の鉄欠乏は、精神遅滞や精神運動障害を引き起こす可能性があります。老化した脳に鉄が過剰に沈着すると、アルツハイマー病を含むさまざまな神経変性疾患の発生と密接に関係します。細胞レベルでの鉄の恒常性は、膜上の鉄吸収（流入）タンパク質の生理学的発現だけでなく、膜上の鉄放出（流出）タンパク質の生理学的発現にも依存します。これまでの多数の研究により、血液脳脊髄液関門 (BBB) の内皮細胞が脳の鉄吸収の調節部位であることが示されています。脳の鉄吸収には、トランスフェリン/トランスフェリン受容体 (Tf/TfR1)、フェリチン重鎖 (FTH1)、ラクトフェリン-ラクトフェリン受容体 (Lf/LfR)、および分泌型 p97- グリコシルホスファチジルイノシトール (GPI) アンカー型 p97 (sP97/GPI- P97) 経路 [9]。
ニューロン、希突起膠細胞、ミクログリア、およびアストロサイトの膜上に TfR1 および二価金属イオントランスポーター 1 (DMT1) が存在することは、トランスフェリン結合鉄 (Tf-Fe) または非トランスフェリン結合鉄 (NTBI) を取り込む能力を示しています。 TfR1/DMT1 または DMT1 経路を介して、その後フェロポーチ 1 (Fpn1)/セルロプラスミン (CP) および/または Fpn1/ヘパリン (Heph) 経路によって媒介される鉄放出が起こります [10]。鉄の調節不全はアルツハイマー病における重要なプロセスであり、フェロトーシスは脳の鉄の調節不全を神経細胞死に結びつける新たなメカニズムである。
3 フェロトーシスとその代謝機構
3.1 フェロトーシス
フェロトーシスは、鉄依存性で脂質過酸化によって引き起こされる、制御された細胞死モードです。これまでの研究では、AD 患者の脳組織がフェロトーシスと一致する病理学的変化を示すことが多いことが示されています [11]。同時に、ヒトの AD 患者の脳組織ではフェリチンと鉄の上昇が観察されます [12]。さらに、死後の人間の脳組織サンプル中の総鉄レベルは、AD 診断後の認知機能低下率と正の相関関係があります [13]。これらは、フェロトーシスとアルツハイマー病の間に密接な関係があることを完全に証明しています。フェロトーシスの典型的な特徴には、細胞形態の特定の変化（ミトコンドリアの凝縮、クリステの消失、二重膜密度の増加）、活性酸素種（ROS）と過酸化脂質の鉄依存性凝集、グルタチオン（GSH）の喪失、GPX4の不活性化が含まれます。 、および独特の調節遺伝子セット[14]。
3.2 フェロトーシスの代謝機構
フェロトーシスの代謝調節機構は国内外で比較的複雑であり、未だ不明な点が多いため、以下では主に鉄代謝障害、脂質過酸化、アミノ酸代謝の3つの側面からアルツハイマー病過程におけるフェロトーシスの関与の可能性について述べる。 。
3.2.1 鉄代謝障害: 鉄の恒常性を維持するには、鉄の取り込み、貯蔵、利用、排泄などの鉄代謝の正常な機能が必要です。鉄の調節不全はフェロトーシスの特徴の 1 つです。関連する研究では、鉄過剰が病理学的過程において in vivo および in vitro でフェロトーシスを直接誘発する可能性があることが示されています [15]。フェリチン分解の増加またはフェリチン発現の阻害は、細胞内鉄プール (LIP) を増加させ、フェロトーシスに対する細胞の感受性を高めます。たとえば、ヘプシジンとフェロポーチンの発現レベルは、AD 脳の海馬で大幅に減少します [16]。さらに、Nedd4 ファミリー相互作用タンパク質 1 (Ndfip1) の低発現は、DMT1 の分解を減少させ、鉄の蓄積を増加させることにより、AD の病因に関与している可能性があります [17]。核因子 E2- 関連因子 2 (NRF2) は、トランスフェリン受容体 1 の発現を阻害することにより、フェロトーシスに対する細胞の感受性を調節し、鉄代謝に影響を与えます [18]。ある研究では、鉄がミクログリアのフェロトーシスとニューロン死を誘導することによってアルツハイマー病の進行を促進する可能性があることが示されました[19]。鉄の凝集は、タウのリン酸化だけでなく、二価と三価の状態間の鉄の遷移によっても媒介されます。過剰リン酸化タウは三価の鉄イオンと凝集して不溶性物質を形成し、AD 脳における NFT の形成につながります [20]。さらに、鉄代謝の混乱により細胞内の不安定な鉄が異常に増加し、フェントン反応やハーバー・ワイス反応が引き起こされ、フリーラジカルが生成され、フェロトーシスが活性化されます[21]。つまり、鉄吸収の増加または鉄貯蔵の減少は、フェロトーシスに対する細胞の感受性に影響を与えます。 3.2.2 脂質過酸化：致死レベルに至るまでの大量の過酸化脂質の蓄積は、フェロトーシスのもう 1 つの特徴です。脂質過酸化代謝物はアミロイド斑との共局在を示し、アルツハイマー病の進行と高度に相関しています[22]。
脂質 ROS の蓄積と皮質 GSH 含有量の減少が AD 病理で観察されています [23]。過酸化脂質の蓄積はフェロトーシスの中核です。脂質メタボロミクスでは、フェロトーシスの過程におけるアラキドン酸 (AA) やアドレン酸 (AdA) などの多価不飽和脂肪酸が、酸化反応に対して最も影響を受けやすい脂質であり、ACSL4、リゾホスファチジルトランスフェラーゼ 3 (LPCAT3)、リポキシゲナーゼ (LOX)。脂質過酸化中、アラキドン酸-CoAとアドレノイル-CoAが触媒され、最終的にLOXの触媒作用によりAA/AdA-PE-OOHが生成されるか、分解により4-ヒドロキシなどの有毒な二次生成物が生成されます。 -2-ノネナール（4-HNE）またはマロンジアルデヒド（MDA）。継続的な酸化反応は、細胞膜と原形質膜の構造と機能に不可逆的な損傷を引き起こし、細胞膜に細孔が形成され、その後ニューロンのフェロトーシスが開始され、神経系に損傷を引き起こします[17]。実験により、上記の 3 つの合成酵素をノックアウトまたは阻害すると、フェロトーシス [24-26] の発生と進行が阻害されることが示されました。
3.2.3 アミノ酸代謝: アミノ酸代謝はフェロトーシスにおいて重要な役割を果たします。フェロトーシスに影響を与える 2 つの主要なプレーヤーは、シスチン/グルタミン酸対向輸送体 (システム Xc-) と GPX4 です。溶質輸送体ファミリー SLC7A11 は、システム Xc- に不可欠なコンポーネントです。
GPX4 は、フェロトーシスを引き起こす重要な標的であり、抗酸化 GSH システムの中心酵素です [27]。細胞の GSH の枯渇と GPX4 の不活化は LPO を媒介してフェロトーシスに関与し、フェロトーシスの重要な調節因子として機能する可能性があります [28]。研究では、海馬と前頭皮質の GSH レベルが AD を予測するためのバイオマーカーになる可能性があることが示されています [13]。さらに、関連する実験では、AD ラットにおけるフェロトーシスの重要な因子である GPX4 および SLC7A11 の発現が減少し、TfR レベルが増加し、Fer-1 治療後に改善されたことが観察されています [29]。細胞内で正常な GSH レベルと GPX4 機能を維持すると、フェロトーシスの発生を抑制できることがわかりました。フェロトーシスは、エラスチンや RSL3、特に GPX4 活性を直接阻害できる RSL3 などの特定の小分子によって誘発されますが、エラスチンは Xc- システムを阻害することで間接的に GSH と GPX4 の生合成を減少させます [17]。 GPX4 の間接的または直接的な阻害は、過酸化脂質を除去する能力の不足、細胞内の過酸化脂質の蓄積、およびフェロトーシスの誘導につながります。
