神経精神障害の治療におけるリチウム誘発性脳可塑性と神経保護の翻訳的証拠
Mar 30, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
Stefano Puglisi-Allegra1✉、Stefano Ruggieri1、Francesco Fornai
増加する証拠は、神経精神医学におけるリチウム（Lit）の有効性を示しており、別個のニューロン集団内で発生する重複するメカニズムを示しています。 実際、どの回路が動作するかに応じて同じ経路が精神医学的および/または神経学的ドメインに分類される可能性があり、精神医学的および神経学的障害が共通の機能不全の分子および形態学的メカニズムを共有していることを明らかにする神経伝達と脳構造の両方を復元します。治療に関する概要が提供されます/神経保護さまざまな神経精神障害におけるLitの効果は、Liが気分安定効果を生み出す一般的な分子メカニズムと、これらが別個の脳回路の可塑性とどの程度重複するかを強調します。 明るい気分安定効果は、躁病または軽躁病の周期的な経過とそれに続くうつ病エピソードを特徴とする典型的な双極性障害（BD）で明らかですが、その有効性は反対のパターンでは弱くなります。 ここでは、感作プロセスを通じて、精神刺激薬によって誘発される精神病の発達と解剖の根底にある可能性のある神経適応に焦点を当てます。この機能は、BDや統合失調症を含む他の精神障害で共有されます。 Liの複数の機能は、その優れた薬理学を証明するためにここで強調表示されています。これは、その作用メカニズムを解明するのに役立つ可能性があります。 これらは、多剤戦略へのガイドとして役立つかもしれません。 特定のBDサブタイプでの感作の開始がLiの治療効果を予測する可能性があることを提案します。 このモデルは、どの分子メカニズムがLitの治療効果に関連しているかをBDで推測するのに役立つ可能性があります。
前書き
リチウム（Li plus）は、I型およびII型双極性障害（BD）の両方の再発を治療および予防するための「ゴールドスタンダード」の薬剤であり続けています。 また、大うつ病時の自殺行動の予防にも効果的です。 その強力な効果にもかかわらず、過去数年間、Li plusは毒性と安全な治療用量を厳密に維持するために血清濃度を監視する必要性のために、ますます投与されていませんでした[1–5]。 しかし、低いが効果的な治療用Liプラス用量を投与するための代替方法が開発されている[6]。 精神障害の症状の治療と予防におけるその有効性に加えて、Liplusは神経保護行動回路と運動関連回路の両方に関与する広範囲のニューロン集団への影響。
実際、証拠の増加は議論されており、Liと有効性が神経変性異なるニューロン集団内で発生する一般的な細胞内メカニズムを指す障害。 これは、アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症（ALS / FTD）、およびパーキンソン病（PD）の場合です[4、7]。
これらのメカニズムの知識は、さまざまな精神医学的および神経学的障害の病因と神経病理学に光を当てる可能性があります。 Li plusの作用の分子メカニズムには、細胞表面受容体や神経伝達物質の調節、セカンドメッセンジャーシステム、酵素カスケード、転写因子などの古典的な薬理学的標的が含まれます[1,8]。
ここでは、治療c/に関する概要を説明します。神経保護さまざまな神経精神障害におけるLiplusの効果は、Li plusが気分安定効果を生み出す一般的な分子メカニズムと、これがどの程度重複するかを強調します。神経保護さまざまな脳回路で。 実際、どの回路が発生するかに応じて、同様の細胞変化が精神医学的および/または神経学的ドメインのいずれかに該当する可能性があります。
LIplusの分子メカニズムの概要
Li plusのいくつかの効果は、基質リン酸化に関与する特定の触媒タンパク質ドメイン内でのマグネシウムイオン（Mg2 plus）との物理化学的可逆的競合に関連しています。 証拠は、Mg2 plusをその結合部位から移動させることにより、Mg2 plus依存性酵素を阻害し、それによって酵素の安定性と活性を低下させるLiplusの能力を示しています[9]。 したがって、Li plusの薬理作用は、主にLi plus /Mg2plusの逆数比に依存します[10]。 これらの作用機序は、Li plus [11]の多面的な薬理学、およびその複数の標的に追加されます。
基質酵素部位でのLiplusとMg2plusの間の結合競合は、神経精神医学と神経精神医学の両方に関連する生化学的効果に関与する細胞内経路内のいくつかの酵素の活性を調節します神経変性障害。 これらには、イノシトールモノホスファターゼ（IMPase）、Akt / -arrestin -2、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK -3）が含まれます。 がある
図1特定の細胞標的におけるリチウムの微細な分子メカニズムの詳細図。 リチウムは、G共役型神経伝達物質受容体（GPCR）の刺激に続いて活性化されるPIサイクルを阻害します。 PLCは、ホスファチジルイノシトール4、5-二リン酸（PIP2）の二次メッセンジャーのジアシルグリセロール（DAG）およびイノシトール三リン酸（IP3）への加水分解を仲介し、タンパク質キナーゼC（PKC）およびIP3を含む下流のシグナル伝達経路を活性化します。受容体（IP3R）/ ERストレス/小胞体ストレス応答（UPR）。 詳細には、リチウムは（a）イノシトール（I）の再取り込み、およびIMPaseとIPPase（b）を阻害し、IP3（c）の全体的な枯渇をもたらします。 このようにして、リチウムは、IP3R関連のERストレス、ERからの大量のCa2プラス放出、異常なUPR、および誤って折りたたまれた/折りたたまれていないタンパク質と損傷したミトコンドリアの蓄積に結びつくオートファジー障害とアポトーシスを防ぎます（d）。 異常なUPRは、たとえば、TRAF / JNKおよびXBP1のアップレギュレーションで構成され、オートファジーを損なう一方でアポトーシスイベントを促進します。 同時に、PKCとGSK3（e）を阻害することにより、リチウムはこれらの経路の下流で引き起こされる潜在的に有害な影響を阻害します。 これらには、（f）損傷したミトコンドリアから漏れた活性酸素種（ROS）の蓄積による酸化ストレス、および抗酸化作用に加えて関連する核因子赤芽球2（NFE2）関連因子2（NRF2）のダウンレギュレーションが含まれますマイトファジーとミトコンドリア生成に; （g）神経栄養性の転写障害、神経保護、およびBDNF、VEFG、Bcl -2、NRF2などの抗酸化遺伝子。代わりにGSK3阻害とGPCRの下流に配置されたCREB転写因子の活性化の両方を介してリチウムによって回復されます。 （h）STAT /インターフェロンガンマ（INF）/核因子カッパ-活性化B細胞（NF-k）経路の軽鎖エンハンサーの活性化の根底にある炎症性サイトカインの産生; （i）細胞骨格の変化およびオートファジー障害に結合する、過剰リン酸化タウの蓄積。
two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Liplusの影響を受ける可能性のある3000のヒトタンパク質が推定されています[17]。 それぞれが機能的な関連性を持っている多数の分子に作用するこの能力は、Liに加えて強力な薬理学的薬剤および臨床および前臨床研究における貴重なツールになります。
過去数十年の間に、Liplusが非競合的および非競合的阻害剤として作用することによって多くのホスファターゼを阻害することを示す証拠が提供されています。 Li plusが誘導するホスファターゼ阻害のメカニズムはまだ完全には明らかにされていませんが[18、19]、IMPaseとイノシトールポリリン酸1-ホスファターゼ（IPPase）の非競合的阻害が最近提案されています[19、20]。 IMPaseとIPPaseを阻害すると、イノシトール三リン酸（IP3）レベルが著しく低下し、オートファジーなどの神経精神障害と変性疾患の両方に関連することが知られている多くの細胞内経路が調節されます[1]。
ドーパミン（DA）、ノルエピネフリン、セロトニンを含む多くの神経伝達物質は、Gタンパク質共役型受容体を介して作用します。 したがって、イノシトールサイクルに対するLi plusの効果は、モノアミン刺激後の受容体活性の変化につながる可能性があり、それが次に神経伝達物質の有効性を弱め、シナプスの安定化を誘発する可能性があります[10]。
驚くべきことに、Li plusは脳由来神経栄養因子（BDNF）や血管内皮などの遺伝子発現も刺激します
成長因子（VEGF）。 双極性障害患者のうつ病期および躁病期の低レベルのBDNF[21]は、Liプラス治療によって逆転することが報告されています。 これと一致して、LiplusとBDNFの血漿レベルは相互に関連しています[22]。 Li plusはまた、炎症誘発性反応を鈍らせる炎症過程を調節します。 詳細には、グリア細胞におけるリポ多糖誘発性の炎症を減少させ[23]、インターロイキン-1ベータおよび腫瘍壊死因子-アルファの産生を減少させます。 炎症過程が両方で重要な役割を果たすので、炎症を調節するLiplusの能力はその薬理学的効果に関連しています神経変性および気分障害[24、25]。
Li plusは、小胞体（ER）ストレス、興奮毒性、シナプスまたは細胞体内のオートファジー機能障害など、小胞体ストレス（UPR）関連のイベントをターゲットにしています。 これは、異なる脳領域でメカニズムが重複することにより、行動や運動活動に影響を与える神経可塑性を誘発すると予想されます（図1）。
UPRの活性化はオートファジーを誘発し[26、27]、損傷したミトコンドリア、核膜、ERなどのタンパク質凝集体や細胞小器官の分解を介してERストレスを打ち消します。 さらに、Liplusはオートファジーの失敗を救助します。神経変性PD、AD、タウオパチー、ALS、ハンチントン病などの障害[7、12、25、28–42]。 同様に、オートファジーは多くの精神障害で調節不全であると報告されることがよくあります。
オートファジーは、系統発生的に保存された真核生物の細胞除去システムであり、細胞の恒常性に重要な役割を果たします[36]。 これは、マクロオートファジー、マイクロオートファジー、およびシャペロン媒介オートファジーに区別され、これらはすべてリソソーム依存性の基質分解を促進します[37]。 オートファジーは、いくつかのカスケードによって誘発される可能性があり、その中で、哺乳類のラパマイシン標的複合体1（mTORC1）によって制御されるカスケードが関連する役割を果たします。 mTOR複合体は、ホスホイノシチド-3キナーゼ/ホスファターゼおよびテンシンホモログ/Akt経路の下流基質を表します。
5'AMP活性化プロテインキナーゼの活性化とGSK3-の阻害[8、41]は、オートファジーの開始を制御する他のよく知られた経路です。
オートファジーは、酸化/誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したオルガネラを分解するだけでなく、神経管やシナプスの発達から神経伝達物質の放出やシナプス可塑性、神経炎症や免疫に至るまでの主要な細胞機能を調節します[4、43]。
LiplusはgSK-3を阻害し、mTORの活性化を介してオートファジーを低減しますが、Li plusはIMPaseを強力に阻害するため、Li plusの一般的な効果はmTORに依存しないオートファジーの活性化にあります[7、44]。 これと一致して、イノシトールの枯渇は気分安定効果をもたらします[1,42]が、タウオパチーでは、LiplusはGSK-3 [45]を阻害することにより二重の保護的役割を果たし、強力なオートファジー非依存性を生み出します神経保護オートファジーの活性化による効果とタウ蓄積の抑制（[46]、図1）。
オートファジーの活性化は、損傷したミトコンドリア（マイトファジー）を取り除くことが期待され、ミトコンドリアの生成が同時に増加することにより、ミトコンドリアの代謝回転が加速され、ミトコンドリアの機能が向上します。 Li plusによって誘発されるミトコンドリアとマイトファジーは、内皮細胞[47]と、特にさまざまなニューロンタイプ[27、34]の両方で発生します。
そのような効果は、神経変性、ミトコンドリア機能障害が双極性障害患者で報告されているため、気分障害にも適用されます[48、49]。
したがって、気分障害に対する強力な治療効果を考慮しても、オートファジーはその抗躁病および抗うつ作用の中心的な段階を占める可能性があります。 他の治療適応症とラベル付けされている多くのオートファジー誘発薬が気分安定効果を持っていることを考えると、これは驚くべきことではありません（すなわち、バルプロ酸、ラパマイシン、[46]）。 同様に、さまざまな向精神薬の気分障害に対する特定の効果は、オートファジー誘発効果に部分的に関連している可能性があります[50–52]。
リチウム神経変性および精神医学
cistanchetubolosaの利点：ニューロンを保護する
障害
神経変性障害：ADおよびPDおよびALS / FTD
増え続ける証拠は、神経保護Liplusの効果。 長期のLiplusを投与されたBDの被験者は、ADを含む認知症を発症するリスクが低くなります[53、54]。 メタアナリシス研究[55]は、Li plus治療がプラセボと比較して認知機能低下を有意に減少させることを示しており、したがってLiplusが認知を促進するのに有益である可能性があることを示しています
軽度認知障害（MCI）およびADの被験者のパフォーマンス。
Li plusは、ADの発症と進行に関与する生化学的カスケード内の複数のステップで作用する可能性があります（図1）。 たとえば、GSK -3阻害は、MCIおよびADの影響を受けた患者で発生する病理学的に増加した酵素活性を打ち消す可能性があります[56]。 GSK -3はアミロイド形成とタウリン酸化に関与しており、前臨床レベルではLiプラス投与によって阻害されます[57]。 繰り返しますが、Li plusによって誘発されるオートファジーは、オートファジー抑制を打ち消す可能性があります。これは、疾患経過中のmTOR活性の進行性の増加により、AD患者で予想されます[35、58]。 さらに、Li plusは神経栄養因子、特にBDNFとVEGFの合成と放出を促進し、その利用可能性の増加はニューロンを神経毒性傷害から保護し、海馬の神経新生を刺激し、シナプス可塑性を増加させます[2]。 実際、BDNF多型は前臨床ADのA関連の認知機能低下を緩和することが報告されており[59]、BDNFは脳のAを低下させます[60]。 しかし、半減期が短く、血液脳関門を通過できないことは、BDNFの治療可能性を損ないます[61]。
このような制限は、一次ニューロンをA誘発毒性から保護し、シナプス形成を促進することができるBDNF模倣化合物のような小分子によって克服されます[62]。 さらに、Li plusはBDNF合成を増加させる分子経路を効果的に活性化することができます[10]動物モデルがAD研究において重要な役割を果たし、Aとタウの病理を対比する際のLiplusの有効性を評価する患者の臨床研究を促進することも注目に値します。 63]。
ALSは運動ニューロン疾患であり、体の随意筋を制御する運動ニューロンに選択的に影響を与える神経障害のグループに属しています。 ALSは、疾患の家族歴があるかどうかに応じて、家族性または散発性に分類できます。 家族性の定義についてのコンセンサスはありませんが、多くの遺伝子がこの病気を引き起こすと考えられています。
Li plusによる運動症状の改善は、過去20年間に報告されました。 したがって、臨床試験では、15か月間のLiプラス治療は安全であり、疾患の進行と死亡の速度の低下と有意に関連していることが示されました[28]。 G93Aマウスモデルでは、発病の遅延と寿命の延長を伴う実質的な神経保護が示されました[28]。 いくつかのALS遺伝子マウスモデルが開発されていることを指摘しておく必要があります[64]。 前臨床研究では非常に有用ですが、これらは病理学を部分的に表しており、これらのモデルにおけるリチウムの有効性はさらに調査する価値があります[65]。
{{0}}。4から0.8mMの範囲の血漿レベルにつながるLiplusの1日量は、ALS患者の小グループで疾患の進行を遅らせます[28]。 これは、Li plusが生存期間を2倍にするUNC13A変異体を保有するALS患者に関する層別研究[29]でさらに検証されましたが、不均一なALS集団では、Liplusのこれらの保護効果については議論の余地があります。 したがって、Li plusが複数のターゲットにどのように影響するかは明らかです。これらはすべて、GSK- 3に対するLiplus阻害作用を伴うオートファジーやIP3ターンオーバー、またはグリア細胞活性化の抑制など、ALSの改善に寄与する可能性があります。脊髄[4]。
Li plusは、オートファジーを誘発してERストレスとUPRの変化を打ち消し、ALS / FTDとBDの両方で発生するオートファジー障害を救済します[7、28、34、35、49、66–72]。 注目すべきことに、UPRマーカー（p-eIF2a、GRP78、GRP94、XBP1、およびCHOP）は、双極性障害患者のLiと反応性を予測することが示されています[70]。
BD、うつ病、不安神経症などのLiプラス反応性精神障害は、ALS / FTDに先行することが多く、定期的なLiプラス治療を受けている精神障害の患者は、ALSと認知症の罹患率が低下します[73]。
この証拠はもう一度それを示しています神経変性病気と情動障害は、Li plusが治療薬として機能する共通の神経メカニズムを共有している可能性があり、これらのメカニズムが病因において重要であることを強く示唆しています。
PDにおけるLiプラスの有効性は十分に研究されておらず、結果は、実験モデルによって示唆されているように、有望な神経保護を確認するための実質的な臨床試験に値することを示しています。
パーキン変異トランスジェニックマウスでは、低用量のLiプラスにより、運動障害、ドーパミン作動性線条体変性、パーキン誘発性線条体アストログリオーシス、およびミクログリアの活性化が防止されます。 これらの結果は、PDの潜在的な治療法としてLiplusをさらに検証します[74]。 一見すると、これは奇妙に聞こえるかもしれません。なぜなら、DAによって生成される感作を妨げることによるLi plus [75]は、L-DOPAの症候性効果の重要な部分を表す長期のL-DOPA応答の効果を弱めると予想されるからです。 したがって、Li plusとPDの無症候性干渉は、Li plusがオートファジー依存性の進行中の変性段階に作用することによって生じる疾患修飾効果を隠す可能性があります[7、69]。
オートファジーの主要な基質であるα-シヌクレインは、レビー小体に蓄積します。レビー小体は、黒質緻密部の予備のドーパミン作動性ニューロン[76]や、黒質外ニューロン集団[77]に主に見られます。
さらに、特にDAニューロン内でのAtg7の遺伝的切除は、α-シヌクレインで染色されたレビー小体の形成を含むPDの病状を完全に再現します。 DA関連障害におけるオートファジーの重要な役割[78]およびPDの潜在的な治療法としてのLiplusを示す証拠が提供されています[4]。
精神障害：BD、大うつ病性障害（MDD）、統合失調症
Li plusは、単極性障害患者と双極性障害患者の両方で自殺リスクを軽減するのに効果的であると一貫して報告されており[83]、おそらくGABAに作用して[67]、オートファジーを介して攻撃性と衝動性を調節します[84 –86]。 。
過去数十年の文献で文書化されているように、Li plusは統合失調症には効果的ではありません（レビューについては[86]を参照）。 Li plusは、いくつかの副作用を軽減するために特定の抗精神病薬と同時投与されますが、これは統合失調症を治療するためのLi plusの有効性を意味するものではありません[88、89]。 統合失調症とBDはいくつかの機能的および症候性の特徴を共有しているため、これは予想外に聞こえるかもしれません。 実際、この治療法の不一致は、1899年に「早発性痴呆」（さらに統合失調症と呼ばれる）を「躁鬱病」、「躁鬱病性狂気」、および現在はBDと名付けられた躁鬱病と区別したエミールクレペリンによって最初に示されたものを確認します。 。 このような区別は、いくつかの矛盾する仮説にもかかわらず、現在維持されています[90]。
私たちはそのようなノソグラフィックの問題に対処することを望んでいません。 むしろ、これらの障害におけるLi plusの矛盾した効果が、異なる分子標的のために、BDと比較して統合失調症で機能する異なる分子メカニズムにどのように依存するかを強調したいと思います。
統合失調症とBDは行動の変化と神経伝達物質の変化（DAやグルタミン酸など）を共有しているため、これは重要なポイントです。 さらに、これらの疾患間の遺伝的相関および共通遺伝子が示されています[91–93]。
これらの類似性は、これらの障害がそれらの分子メカニズムにおいていくつかの重複するステップを持っていることを示唆しています。 しかし、Li plusが統合失調症に効果がない、または効果がないという単純な事実は、統合失調症と比較して、BDにLiplus依存性またはLiplus非依存性の分子経路がそれぞれ存在するかどうかを調査することを促します[94、95]。
それでは、なぜLi plusはBDで効果的であり、統合失調症では効果が低いのでしょうか。 統合失調症の進行性の経過とは対照的に、BDのサイクリングの性質を指摘することによって、そのような違いについて説明します。
感作現象に関係している分子経路は、統合失調症、BD、および乱用された精神刺激薬の精神異常発現作用において重要であることに注意することが重要です。 実際、BDのサイクリングの性質は、統合失調症で起こる進行性の経過とは対照的に、そのような障害で発症する感作の特定のパターンの鍵となる可能性があります。
Li plusは、統合失調症とBDに共通するいくつかの一般的なメカニズムに作用することにより、精神刺激薬による感作を抑制または遅延させるのに効果的です[96]。
両方の障害は感作メカニズムを共有していますが、BDだけがLi plusに感受性があり、説明を求めています。
そのような感作の時間経過は異なるが、感作プロセスが両方の障害に存在することを示唆している。これは、同様の薬理学的操作の異なる結果を説明している。
感作は、ストレス、トラウマ、精神刺激薬などの特定の刺激への繰り返しの断続的な曝露が、その後の曝露に対する行動反応の強化につながるプロセスです[97-99]。
BD患者における行動感作の存在は、再発と行動機能障害の進行を説明するために提案されています[97、100]。
精神刺激薬の効果は、精神障害で起こり、統合失調症とBDによって共有される感作プロセスで機能する分子メカニズムの研究に関連しています。 実際、精神刺激薬が慢性的に乱用されると、精神病または躁病の症状が発生する可能性があり、これらの障害で機能する分子メカニズム間の無差別な重複をさらに目撃します。
したがって、ここでは、精神刺激薬が薬物乱用と精神病の発達の根底にある神経適応に及ぼす影響に焦点を当て、感作プロセスを通じて、統合失調症とBDの間で共有されているかどうかにかかわらず機能を強調します。
Li plus、ドーパミン関連の感作、および細胞除去システム
アンフェタミン（AMPH）の反復投与は行動感作を誘発し、適切な躁病のような前臨床モデルを明らかにします[101–103]。 精神刺激薬の心理的ストレスに対する感作の翻訳的妥当性[97、104–106]は、特にドーパミン作動性伝達に対するそれらの神経効果の重複によっても裏付けられています。 これはまた、AMPHが健康なボランティアとBD被験者の両方で躁症状を誘発する理由を説明するかもしれません[107]。
前臨床モデルの慢性コカインは、行動感作を引き起こし、前頭前野、扁桃体、および背側線条体のカテニンレベルを低下させます。 したがって、これらの領域のGSK-3活動レベルは増加します[108]。 Li plus治療は、カテニンレベルを救出し、コカイン誘発性の感作をブロックします[108]。 これらの結果は、Liplusによって誘発されたGSK-3阻害と、それに続く-カテニンレベルの増加と一致しています。 しかし、対照的な結果は、側坐核内のカテニンレベルの増加を示しています。これは、コカイン感作の発現と平行しており、両方の現象がLiプラス投与によって救済され[109、110]、したがって、Liプラス効果が矛盾しているように見えるシナリオを投げかけます。
神経伝達物質の関与の可能性は、これらの違いと、脳領域間の相互影響がそれらに異なる影響を与える可能性があるニューラルネットワークの役割を説明するために提唱されています[109]。
メタンフェタミン（METH）、および他の精神刺激薬は、一般的に統合失調症と同様の陽性症状を伴う精神病を引き起こします。 このような効果により、METHの使用/乱用は、統合失調症の実験モデルと一般に見なされます。 高いシナプス前DA合成と放出は、統合失調症に特有のものです[111–113]。 同様に、METHの精神刺激作用は、大脳辺縁系および背側線条体領域内でのDA合成の増加と大量のDA放出、およびシナプス後DA受容体（DAR）、主にD1サブタイプ（D1R）の異常な刺激に依存します[114、115]。 一方、統合失調症の患者は、AMPHに対して過敏で過敏です[98、111]。 METHは、統合失調症の多くの感受性遺伝子（DISC1、NRG1 / ErbB4、CRMP2など）を調節不全にします。これらは、シナプス前のDA放出またはシナプス後のD1R関連カスケードの調節に関与することが知られています。 注目すべきことに、それらはすべてmTORシグナル伝達に収束するため、D1Rの異常な刺激は、オートファジー機構を阻害するmTORを大幅に活性化します[116]。 これは、変更されたmTORと障害のあるオートファジー経路が
精神刺激薬によって誘発される神経可塑性と統合失調症。 METHは、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）の活動を損ないます。
これはDAに大きく依存しています[117–122]。 プロテアソーム
図2リチウム、アンフェタミン関連の感作、および細胞除去システム。 リチウムは、ドーパミンGPCRの下流でトリガーされるIMPaseとIPPase、およびPKCとGSK3を阻害します。 これにより、D1 DA受容体の下流に配置されたmTORの過剰活性化および/または異常な量のホスホタウによって損なわれる、産生およびホスホタウ/誤って折りたたまれたタンパク質の減少と細胞除去システムの救済がもたらされます。 同時に、リチウムはGSK 3- -活性化タンパク質-ARRとPP2Aを、GPCR / AKTと形成する複合体から分解し、細胞除去システムによる分解の標的にします。 このようにして、リチウムは精神刺激薬の摂取/投与後に発生するドーパミンの不均衡を調整し、GPCRおよび関連する下流のシグナル伝達経路の異常な活性化がDAシナプス前放出および受容体とシナプス後DARを調節します。 DAD2受容体サブタイプ（D2R）の活性化は、-アレスチン2（-arr2）、AKT、およびプロテインホスファターゼ-2 A（PP2A）で構成されるシグナル伝達複合体を介してDA依存性METH誘発性行動変化の発現に寄与します。 、LiplusはGSK-3の直接阻害剤であり、Aktの活性化を伴う間接的なメカニズムを通じて細胞内のGSK-3活性も阻害します。 Liplusの-arr2-を介したAkt/GSK - 3シグナル伝達を妨害する能力は、強化されたDA伝達の行動への影響を抑制することに貢献します（図2、[123–127]）。
D2Rは、-arr2、Akt、およびPP2Aで構成されるシグナル伝達複合体を活性化し、GSK -3 [123–126、128、129]を活性化し、METHによって誘発されるDA依存の行動変化を促進します。 Li plusは、GSK -3の阻害を通じてDA関連の行動感作に拮抗します（図2、[123–127]）。 -arr2、AKT、PP2Aなど、GSK3を活性化する複合体のすべての成分は、UPS基質であり、METHやDAと同様に、その阻害によりGSK -3が活性化されますが、この一連の証拠に基づいて、 BDのサブタイプでの感作の発生は、まったく同じBD表現型でのLiplusの治療結果に関連している可能性があります。 これにより、BDにおけるリチウムの治療効果に関連する分子メカニズムを推測できる可能性があります。
Li plusは、2型糖尿病（BD2）を特徴付ける軽躁病期と比較して、BD1で非常に効果的であることで有名です。 BD1とBD2のこのような区別の有用性は満場一致で共有されていませんが[132]、躁病と比較したBDうつ病に対する鈍化したLiプラスの有効性とともに、Liプラスの作用を理解するための重要な要素を表しています。
BD1におけるLiと治療効果の証拠は、その作用が障害の特有の特徴、すなわち周期性と密接に関連していることを明確に示しています。 実際、行動表現型によって表されるように、躁病が徐々に上昇する段階（「躁病の上昇」）の間に、Liplusは「躁病」に拍車をかける神経イベントに対して一種のより高い「親和性」[133]を持っていると推論することは正当です。上昇。"
この親和性に関係する要因は、多くの分子機械がピークまで「燃えている」システムの「動的」状態で探求されるべきです。 実際、症候群は躁病期の完全な発現に向かって徐々に「進化」します（図3）。 この「動的」状態の分子的要因は、BD1のこの段階でリチウムが最も効果的になることを可能にするメカニズムを明らかにするための真剣な候補です。
上で報告したように、感作は、BDで重要な役割を担っているDA伝達に関連する分子経路によって促進されます[134]。 「躁病上昇」期の脳DAは劇的であり、行動的、神経的、および薬理学的証拠によって明確に示されているように、感作を引き起こします（[134]、レビュー用）。
重要なことに、感作はさまざまな障害でさまざまに進行します。 したがって、行動の変化からも明らかなように、BD1では躁病のピークに数週間の時間的順序で到達します。 精神刺激薬によって誘発される感作は、同様の（さらに短い）時間的ウィンドウに分類されます。 統合失調症では、内因性感作[135]とも呼ばれるこのプロセスは、長期間にわたって発症します。
cistanche phelypaes
各疾患では、進行中に2つの段階を区別できます。1つは「ピーク」までの神経活動の変化につながり、もう1つはピークが終わると修正された活動の定常状態を安定させます。 実際、BDでは、躁病期は調整に向けて回復し、その後の病期（うつ病またはうつ病）につながります。 分子メカニズムは、これら3つの病状でほとんど重複しています。 ただし、それらは異なる時間経過に従って発生するため、多様で特定の分子経路に関与する可能性があります。 そのような異なる進行は、それが投与される時間枠に基づくLiplusの偶発的有効性を説明するかもしれない。
傍観者として、躁病の段階が終わると、「躁病の上昇」に関与する分子経路のいくつかがうつ病の段階にも関与し、おそらく逆のメカニズムによる感作の調整を相殺することを簡単に考えてみましょう。 これは必要な調整を超える可能性があり、したがって躁病の「反対」である結果を生み出します。 これらの経路に対するLiplusの作用は、抑うつ気分に拮抗するという仮説を立てることができます。 それにもかかわらず、Li plusが結合する生物学的基質は、確率論的なLiplus結合が短い時間間隔で適切になるのに十分なほど豊富ではありません。 これでは、Liplusがその薬理学的活性を完全に表現することはできません。 この見解は、反復投与後のAMPHの中止がうつ病のような行動を誘発することを示す前臨床の証拠によって裏付けられています[99、136]。 しかし、Li plusは、DA伝達によって調節される動機付けシステムの根底にある神経メカニズムのバランスをとることによって、鈍い抑うつ気分を維持することができます[106、134、137]。
この進歩は、BDの尊敬されている学者であるAthanasios Koukopoulosの「マニアは火であり、その灰であるうつ病である」という文を思い起こさせます[138、139]。 これは、躁病期が終わった後（修正された後）、「安定化」につながる機能的バランスを維持する能力、すなわち、Liプラス作用の決定的な効果を考慮することにつながります。
統合失調症の場合、急速なサイクリングやBD2。
これらの障害間の感作の主な違いは、生化学の変化、薬物感受性、および不穏な行動の時間経過と強度（重症度）に基づいています。 時間経過の最も明確な違いは、BD1と
統合失調症、およびゆっくりと循環するBD1と急速に循環するBD1の間で、躁表現型の症状強度の最も関連性のある違いは、BD1とBD2または「混合」状態の間です[140]。
重要なことに、統合失調症の患者では、健康な対照被験者と比較して、急性AMPHチャレンジ後のDA伝達の実質的な増加が観察されました。 これらの影響は、疾患の発症時に、以前に神経弛緩薬に曝露されたことがない患者、または寛解期ではなく、病気の悪化のエピソードを経験している患者で明らかでした[111]。 この証拠は、DAの活動亢進が統合失調症患者の症状の発症時、再発期、そしておそらく前駆期に存在することを示しています。
これは、BD1における顕著なLiと有効性が、他の障害と比較してはるかに過剰に活性化される大規模なDA活性化、その後の感作、および分子メカニズムによるものであることを示唆しています。 DA過負荷によって活性化される分子基質は、Liに加えて、効果的な規制措置、ひいては効果的な治療をもたらす特権的な「フッキング」を提供する可能性があります。
ディスカッション、制限、および結論
現在の原稿では、さまざまな神経精神障害における作用の一般的なメカニズムを強調するために、Liplusの治療効果に焦点を当てました。 これらのメカニズムは、それらが関与する障害の病因を理解し、可能な治療法の開発を指摘するのに役立つ貴重な情報を提供します。 Li plusは、神経可塑性と神経保護に関与する脳内の多くの生化学的経路を調節します。
李プラス神経保護アクションは、ERストレス、ミトコンドリア機能、Ca2プラス毒性、UPR、およびオートファジーに関与するいくつかの細胞内経路の調節に依存しています。 オートファジー機構への影響は、Liplusの保護効果を説明するための重要な分子メカニズムのままです。神経変性病気。これは、Li plusが同様の分子機構を利用して、さまざまなドメインに属するさまざまな障害の経過を修正する方法を示しています。
そのような分子機械は神経保護ADおよびその他の変性性認知症に対する神経栄養作用。 実際、Liplusによって阻害されるGSK-3活動のアップレギュレーションは、
ADで発生します。
誤って折りたたまれたタンパク質のオートファジー依存性の取り扱いの失敗は、細胞内に蓄積するこれらの基質のクリアランスを妨げます。 したがって、根底にある一般的な病因神経変性障害は、mTORの活性化によるオートファジー阻害に関連しています。 一般的なメカニズムは、Liと保護効果に関与しています神経変性臨床および前臨床研究における過去20年間のLiplusによる治療による運動機能の有意な改善によって示されるALS/FTD疾患。
オートファジーを調節するLiplusプロパティは、神経精神障害の治療のための潜在的な治療戦略を提供し、オートファジーをリンクする交差点を強調します。神経変性障害、および気分安定（抗躁病活動）。 注目すべきことに、躁病の進行における分子イベントは、神経伝達に関係する神経可塑性メカニズムと、神経変性.
感作は主な情動障害の病因に重要な神経可塑性プロセスであり、これらの障害間の感作プロセスのわずかな違いでさえ、BD1の場合のようにそれらのいくつかがLiplusに感受性がある理由を特定するのに役立つ場合があります。 精神刺激薬による感作は、DA伝達に関連する分子経路によって促進され、精神病理学に関与する多くのメカニズムを示しています。神経変性障害。
Li plusは、一般的に認められているように、さまざまな分子経路に影響を与えるという意味で、多機能の力を持っています。 BD1の躁病期の場合、Li plusが作用する多くの経路とさまざまなメカニズムが、その活動を促進する多機能複合体を構成する可能性があります（図1）。
「躁病の上昇」の間、細胞内レベルでの感作は、Liplusに結合する同じ数の基質と一致するいくつかの分子経路を動員します。
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感作プロセスは、DAトランスポーターの関与を含む、シナプス前および/またはシナプス後レベルでのさまざまなDARサブタイプ（主にD1、D2、およびD3）の調節不全によって発生します[126]。 中臥位と線条体の経路は著しく影響を受けますが、統合システムの皮質下領域を調節する皮質構造が基本的な役割を果たしていることに留意する必要があります。 したがって、感作のために、内側前頭前野のモノアミン作動性システムは、皮質下領域内で起こるものとは平行しない受容体または代謝適応を受ける[105、106、132、141–143]。 したがって、ネットワーク内の変化に関係する分子経路は、Liプラス効果のさらなる基質を提供する可能性があります。
注目すべきことに、分子および/またはシステムレベルでのLi plusのいくつかの明らかな矛盾したアクションは、それらの異なるシステムまたはサブシステムでの同時アクティビティを目撃する可能性があります[14、144]。
躁病におけるLiplusのユニークな治療効果は、神経伝達[145]、神経可塑性、および神経保護を調節する多数の分子経路および因子に作用するイオンの能力にも基づいている可能性があります。 「躁病の上昇」における機能的変化は、Li plusが定常状態（恒常性）からの脱却に対抗するために関与する分子イベントを引き起こすと想定することができます。 注目すべきことに、Li plusは、健康な被験者の脳ニューロンからではなく、BD患者の脳ニューロンから「引き付けられる」ことが示され[133]、機能不全の神経分子基質に対するイオンの「親和性」を示しています。 この親和性は、治療効果の個人差に明らかに関係している遺伝的要因によっても調整できます。 急速なサイクリング障害では、2つの状態の症状が短時間で、BD1の進行を特徴付ける周期性を排除します。 これらの障害におけるLiplusの有効性の低下は、周期性の欠如、より長い時間経過、およびより激しい生化学的変化によるものであると仮定するのは魅力的です。 これは、BD1で発生することとははっきりと対照的であり、効果的な治療作用のために、実質的な基質がLiplusに引っ掛かるのを防ぐと考えられています。 Li plusの複数の機能は、その優れた薬理学を証明しており、その作用メカニズムの解明に役立つ可能性があります。 Li plusアクションは、多剤戦略およびより効果的な治療アプローチの開発の改善に向けたガイドとして役立つ可能性があります。
私たちの見解には限界があります。 いくつかの障害に共通する分子メカニズムを検討し、神経変性と神経保護、両方の神経調節と調節不全に関連するメカニズムとしてオートファジー機構に対処神経変性と精神障害。 潜在的な制限は、これらすべてのメカニズムがどのようにつながるかについての詳細な分析の欠如にあります神経変性、さまざまな脳領域内のさまざまなニューロン集団。 実際、鋭い脳組織の変化は、統合失調症やBDだけでなく、神経変性疾患でも発生します[146]。
cistanchetubolosaの利点：神経保護
前のテキストで本質的に分析された別の制限は、ニューラルネットワークとニューロンおよびグリアの間のさまざまな相互作用を含む多様な細胞集団の広範な分析の欠如です[147、148]これらには、特定の脳領域内でホストされるニューロンの特定の分析が含まれます複雑なネットワークの一部であり、その接続が有利または弱まる可能性がある神経変性プロセス[131]このような多様な分析の欠如は、ここで提供されるシナリオの中心となる感作プロセスを参照する場合に重要になる可能性があります。 実際、意図的に、そしておそらく偏った方法で、DA伝達調節不全に焦点を当てました。これにより、シナプス前かシナプス後かによって変化が異なる効果を生み出す可能性のあるさまざまなタイプのDARを強調することになりました。 さらに、ドーパミン作動性ニューロンは、相互のDA皮質-皮質下ネットワーク内の多数のニューロンから、異なる神経伝達物質および神経調節物質との接続を受け取り、神経変性プロセスを調節する可能性があります。 これらは、ここで取り上げるプロセスを理解する方法を示す単なる例です。 関連する翻訳結果に到達するには、人間と前臨床モデルでより広いシステムの視点が必要です。
確かに、イメージングおよび分子分析法は、分子および神経行動学的バイオマーカーの発見を容易にする可能性があります。 この観点から、Li plusは、病原性メカニズムを理解し、効果的な治療法を開発するための優れたツールであることを証明しています。
「保守的」になりすぎるリスクを冒して、治療薬としても神経科学研究における並外れたツールとしても、Liplusの独自性を再確認します。 これは、同時に神経伝達と神経保護を促進する能力に基づいています。 これらの特性はまた、精神医学的および神経学的障害が、症候性の治癒および疾患修飾事象の両方に関して等しく軽減することができる共通の機能不全の分子メカニズムを共有することを明らかにしている。
