アルツハイマー病とパーキンソン病は新型コロナウイルスのさまざまな結果を予測する-19: 英国のバイオバンク研究パート 2
May 31, 2024
3. 結果
3.1. ADおよびPDの診断は、UKBiobankコホートにおけるSARS-CoV-2感染の増加と関連している
神経変性疾患と新型コロナウイルス-19との関連性を調査するために、まず、新型コロナウイルス-19と慢性疾患の間のリスクを推定しました。高齢者では慢性疾患が合併することがよくあります[36-38]。
人口の高齢化が進むにつれて、神経変性疾患に苦しむ人がますます増えています。神経変性疾患とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など、脳細胞やニューロンの死滅または変性によって引き起こされる疾患のクラスを指します。これらの疾患は、最も明白な症状である患者の健康と生活の質に深刻な影響を与えます。そのうちの一つは記憶への影響です。
病気が進行するにつれて、患者の記憶力は徐々に低下していきます。家族の名前や日用品の使い方、歩き方などを忘れてしまうことがあり、患者さんの家族や親族に多大な負担を与えます。しかし、神経変性疾患は記憶に影響を与える可能性がありますが、それでも私たちはこれらの疾患に前向きに向き合い、生活への悪影響を軽減するよう努める必要があります。
看護と薬物療法はどちらも、神経変性疾患によって引き起こされる記憶障害を軽減する効果的な方法です。看護ケアには、快適で暖かい環境を提供し、患者の日常生活活動を支援することが含まれます。薬物療法は患者、特にアルツハイマー病患者の神経症状を改善し、病気の初期段階での記憶障害の発症を遅らせることができます。さらに、伝統的な漢方薬は患者の状態を改善し、体の免疫力を高め、記憶障害を軽減するという目的を達成するのにも役立ちます。
それだけでなく、神経変性疾患の発生を防ぐために積極的な対策を講じることもできます。まず、楽観的な態度を維持し、より多くの友達を作り、社会活動に参加し、運動する必要があります。第二に、健康的なライフスタイルを維持し、正しい食習慣を守り、十分な睡眠をとり、喫煙や飲酒を避けてください。最後に、新しい知識を受け入れ、新しいスキルを学び、自分自身に挑戦することで、脳を刺激し、記憶力を高めることができます。
つまり、神経変性疾患は記憶に不可逆的な影響を与えますが、状態を緩和し、病気の発生を防ぐための措置を講じることは可能です。私たちは患者のニーズと心理にもっと注意を払い、包括的なケアを提供し、最新の治療法を積極的に求める必要があります。最も重要なことは、私たちが楽観的であり続け、人生の課題や困難に直面し、病気を克服して幸せで健康な生活を取り戻すことができると強く信じるべきであるということです。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症を防ぐ可能性もあります。
したがって、英国の高齢で大部分が白人コホートを対象として、他の既存の併存疾患を調整した後（ワークフローについては図 1A を参照）、そのリスクを評価しました（図 1B、C）。認知症の既存の診断が、新型コロナウイルス検査で陽性反応を示す可能性の最大の増加と関連していることがわかりました-19(OR 3.25; 95% CI 2.73-3.87)。
これに続いて、ウエスト対ヒップ比の増加（OR 3.07; 95% CI 2.26 ～ 4.17）、教育レベルの低さ（OR 1.67; 95% CI 1.38 ～ 2.02）、世帯あたりの人数の増加（OR 1.05; 95% CI 2.26 ～ 4.17）が続きました。 95% CI 1.03–1.07)、TSDI の増加 (OR 1.03;95% CI 1.02–1.04) (図 2A および補足表 S3)。私たちの調査結果は、認知症が高齢者における新型コロナウイルスの最も高いリスクの1つを予測することを示した以前の研究を裏付けるものである[16,39]。
さらに、以前の観察[40]と一致して、私たちの一次分析では白人の民族性が特定されました(OR 0.72; 95% CI 0.66–0.77)。がん（OR 0.81; 95% CI0.74–0.89）、および年齢の減少（OR 0.97; 95% CI {{20 }}.97–0.97) は、複数の交絡因子を調整した後の SARSCoV-2 の感染力の重要な予測因子として認められました (図 2A)。
最近の研究では、認知症の世界的負担と新型コロナウイルスによる死亡との関連性が強調されているため[39]、次に、認知症の診断が英国のバイオバンク参加者の新型コロナウイルスによる死亡リスクを増加させるかどうかを評価しました。-19新型コロナウイルス-19モデルと同様に、認知症の診断が新型コロナウイルスによる死亡リスクの最大のリスクと関連していることがわかりました-19（OR 4.32; 95% CI 3.33-5.60）、次に男性の性別（OR 1.44; 95% CI 1.20-1.73）、年齢の増加（OR 1.09; 95% CI 1.08-1.07）、TSDIの増加（OR 1.07; 95% CI 1.05-1.09）（図2バンド補足表S4）。
私たちのコホートでは、がんは死亡リスクの増加と負の相関が見られました（OR {{0}.56; 95% CI 0.44–0.72）。新型コロナウイルスにおける認知症の顕著な役割を考慮すると、{{次に、認知症の異なるサブタイプを調べることで、分析の粒度を高めることを目指しました。 PD コホートの分析では、少数の患者のみが認知症と診断されたことを観察しました (n=10)。
サンプルサイズが小さいことを考慮して、臨床的に認知症と診断されたPD患者を分析から除外し、認知症のないPD患者のみを含めました（n=142）。全体として、私たちのコホートにおける新型コロナウイルス陽性患者における PD および AD 診断の累積発生率は、それぞれ 1.7% と 1.6% でした。-19-私たちの結果は、ADの診断がSARS-CoV-2の感染力と強く関連しており、AD患者はADのない人と比較してSARS-CoV-2の感染力に対して最も高い感受性を示していることを示している（OR 4.15; 95% CI 3.22） -5.34)。
また、ウエスト対ヒップ比の増加（OR 3.08; 95% CI 2.27-4.19）または既存の血管性認知症（OR 2.51; 95% CI 1.69-3.71）も、新型コロナウイルスと正の相関があることもわかりました。{{17 }} (図 3A および補足表 S5)。
PD 診断も、COVID{{0}} (OR 1.74; 95% CI 1.34-2.27) の強力な陽性予測因子として浮上しましたが、その効果は AD 診断の場合よりも小さかったです。低い教育レベル（OR 1.65; 95% CI 1.36-2.0）、世帯あたりの人数の増加（OR 1.05; 95% CI 1.03-1.07）、または TSDI の増加（OR 1.03; 95% CI 1.02-1.04）が次のように現れました。 COVID-19 の陽性診断の重要な予測因子 (図 3)。
私たちの分析では、白人民族の患者（OR {{0}.72; 95% CI 0.66–0.77）、または既往のがん診断のある患者（OR 0.81; 95% CI 0.72–0.88) はコホートの感染リスクが低かったが、年齢の増加による感染リスクの増加は予測されなかった (または {{ 18}}.97; 95% CI0.97–0.97; 図 3A)。
さらに、パーキンソニズム患者のサブセット（n=142）と比較して、パーキンソニズムの参加者（n=157）における COVID{0}} の陽性反応リスクに差があるかどうかを調査しました。
パーキンソン病の参加者全員を含めても同様の結果が得られたことを示した（OR 1.71; 95% CI 1.37-2.14; 補足表S6）。アルツハイマー病、血管性認知症、およびパーキンソン病の診断により、新型コロナウイルス検査で陽性反応が出るリスクが増加したと結論付けている。{{8} } 英国バイオバンク参加者。
3.2. AD患者は新型コロナウイルスによる死亡リスクが高い-19
私たちの結果は、AD、PD、血管性認知症の患者は、新型コロナウイルス-19に感染するリスクが高いことを示していますが、神経変性疾患の存在が新型コロナウイルス-19の患者の死亡リスクを悪化させる可能性があるかどうかは依然として不明です。
この問題に対処するために、二値多変数回帰モデルを使用して、コホート内のすべての COVID 患者の特徴と転帰を調べました（図 3B および補足表 S7）。{0}
神経変性疾患に関しては、前頭側頭型認知症の診断（OR 16.36; 95% CI 5.44-49.15）は、新型コロナウイルスによる死亡の最大のリスクと関連していました-19が、この観察はサンプルサイズが小さいため影響を受けます（n {{8 }}) そのため、分析では前頭側頭型認知症についてはこれ以上調査しませんでした。われわれは、ADの診断（OR 4.17; 95% CI 2.87-6.05）はCOVID-19による死亡と関連しているが、PDまたは血管性認知症の診断とは関連していないことを観察した。
私たちのモデルでは、がんの既存の診断は COVID-19 による死亡と負の相関がありました (OR 0.63; 95% CI 0.51–0.79)であり、糖尿病、C反応性タンパク質のレベルまたは民族性、および新型コロナウイルスによる死亡との有意な関連性は見出されませんでした(図3B)。
また、TSDI が高いほど、COVID-19 の有害結果のリスクが増加する一方 (OR 1.07; 95% CI 1.05-1.09)、ウエスト対ヒップ比が増加する (OR 5.83;95% CI 2.18-15.58) こともわかりました。または男性の性別（OR 1.38; 95% CI 1.16-1.65）は、新型コロナウイルス-19の死亡と正の関連性を示しましたが、この関係は統計的有意性には達しませんでした。次に我々は、新型コロナウイルス-19-関連におけるアルツハイマー病の役割に焦点を当てました。死亡者（数。
私たちはまず、AD と診断された参加者のみを含むモデルを構築しました。このモデルを使用すると、前述の併存疾患はいずれも重大ではないことがわかりました。この観察は、アルツハイマー病の参加者は、年齢、性別、その他の併存疾患に関係なく、新型コロナウイルスによる死亡リスクが高いことを示しています-19（補足表S8）。
私たちは同様のワークフローを使用して、PD の診断が新型コロナウイルス関連死亡の予測因子ではないことをさらに示しました。{0}} PD と診断された参加者のみを含むモデルでは、年齢、TSDI、肥満が新型コロナウイルス関連死亡の重要な予測因子であることを示しました。これは、PD を有する参加者の他の併存疾患が、新型コロナウイルスによる死亡リスクを説明できる可能性があることを示しています。{ {2}} (補足表 S9)。
4. ディスカッション
新型コロナウイルス感染症-19の転帰の推定にはかなりの不確実性があるにもかかわらず、年齢と併存する病状は、入院した新型コロナウイルス感染症-19患者の健康への悪影響と一貫して関連している[15]。
認知症や神経変性疾患を含む神経疾患の発生率は年齢とともに増加しており、最近、認知症の既往診断がある人は新型コロナウイルスを発症するリスクが高い可能性があると提案されている-19 [16]。
重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群、H1N1型インフルエンザなどの呼吸器病原体のこれまでのウイルス性流行では、罹患患者における神経学的併存疾患の存在もいくつかの報告で強調されている[41,42]。
本研究では、新型コロナウイルス-19に関連する最大の危険因子は、AD、血管性認知症、またはPDに関連する認知症の既存の診断であることがわかりました。
ただし、アルツハイマー病の診断は、新型コロナウイルスによる死亡リスクの増加も予測しました-19が、我々の調査結果は、PDおよび血管性認知症患者における新型コロナウイルスによる死亡率は一般集団の死亡率と変わらないことを示唆しています。-19
これまでのところ、いくつかの研究で、新型コロナウイルス-19と神経変性疾患との関係が示唆されています。今年の初期の報告書 [19] では、イギリスの 65 歳の新型コロナウイルス陽性患者 507 人の小規模コホートに基づいて、認知症の診断が新型コロナウイルスのリスクの最大の増加と関連していることが示されました-19。-19そして年上です。
英国ですでに新型コロナウイルスで入院している患者 20,133 人を対象とした大規模な横断分析でも、認知症が院内死亡のリスクを高めることが判明しました-19 [13]。この発見は後に 2 つのコホートの後ろ向き研究で再現されました[14,15]。しかし、これらの研究は主に入院患者に焦点を当てており、家庭などの地域環境で管理されている患者のデータは含まれていませんでした。
さらに、政府のガイドラインに従って、検査手順は新型コロナウイルスの症状がある人に限定されていました。つまり、入手可能なデータには、無症状の人や軽度の症状のために自宅で自己隔離している人の数が増え続けていますが含まれていません。 13]。英国バイオバンクからの粒状データを使用して、データセットの参加者全員が新型コロナウイルス検査を受けているため、より堅牢な分析パイプラインを開発しました-19。
SARS-CoV-2感染の大部分は無症候性であるため、このスクリーニングプロトコルは、神経変性疾患と診断された人々の新型コロナウイルス-19と死亡率の分析においてより感度が高いです。私たちの結果は、AD患者が新型コロナウイルスのリスクの増加-19。これらの発見は、英国バイオバンクからの 1,091 人の新型コロナウイルス陽性者に関する最近の分析を拡張するものです。-19-
この研究で、Zhouらは、新型コロナウイルス感染症患者に多く見られる既存疾患のロジスティック回帰分析を採用した-19。アルツハイマー病は新型コロナウイルスの増加と関連しているものの、新型コロナウイルスの最も重大な危険因子であることを示した-19。 -19の死亡率は調査されていない[43]。ここでは、これらの以前の観察に基づいて、多数の併存疾患を考慮した上で、アルツハイマー病が新型コロナウイルスによる死亡に関連する主要な危険因子であることを示します。-19 AD のいくつかの特徴は、新型コロナウイルスの悪影響のリスクを高める可能性があります-19。
第一に、アルツハイマー病の神経病理学は、新型コロナウイルスの合併症を促進する可能性があります。-19。動物研究からの証拠の増加は、アミロイド原線維がミクログリアの活性化と、新型コロナウイルス-19の重要な構成要素である-1型インターフェロン(IFN)経路の活性化の増加を誘導することを示唆している[44]。現在の理論では、AD における IFN 応答が SARS-CoV-2 感染時に COVID-19 と相乗作用し、過剰な免疫応答の「完璧な嵐」を引き起こし、それによって病状を悪化させる可能性があると提案されています [45]。
アルツハイマー病と新型コロナウイルスによる死亡率との神経生物学的関連性の仮説を裏付ける-19。アルツハイマー病患者の死後組織の最近の病理学的検査により、SARS-CoVの侵入受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）のタンパク質発現レベルが証明された。{ {6}} は、AD 患者の脳内で上方制御されていました [46]。
この発見は、ACE2発現の増加はAD患者の脳におけるウイルス量の増加を強調する可能性があるという仮説を提起し、AD神経病理と新型コロナウイルス死亡率との潜在的な関連性を裏付けるものである[47]。
最後に、認知症およびアルツハイマー病患者の社会的行動を考慮する必要があります。認知機能の低下により、アルツハイマー病患者が公衆衛生当局の推奨に従う能力が損なわれ、感染の可能性が高まり、介護者の必要性が高まる可能性がある[48]。
運動性興奮、侵入性、徘徊などの認知症およびアルツハイマー病の行動心理症状（BPSD）は、孤立を維持する努力をさらに妨げる可能性があります。
また、PD は SARS-CoV-2 の感染リスクの上昇と関連しているが、死亡には関連していないこともわかりました。これは、PD患者の新型コロナウイルスによる死亡率の増加を示したイタリアでの2つの最近の研究と一致している。{2}}あるグループは、120人の地域在住のPD患者に関する臨床情報を収集し、死亡率が20%であり、一般集団の死亡率よりも大幅に高い値であると報告した[49]。
The second study found that PD patients of older age (>78 歳）は、若い患者と比較して、新型コロナウイルスによる死亡に対する感受性の増加を示した[20]。しかし、どちらの研究も臨床的に疑わしい（検査機関では確認されていない）新型コロナウイルス-19の症例を使用しているため、解釈が複雑になっています。
著者らも指摘しているように、新型コロナウイルス-19に対する感受性の高まりにより、一部の患者が誤って新型コロナウイルス陽性と判定される可能性があり、その結果、新型コロナウイルス関連死亡の誤分類につながった可能性があります。-19-さらに、イタリアでは無症状感染者の存在や集団検査キャンペーンの欠如によって、有病率データの正確性がさらに損なわれる可能性がある。
我々の結果は、一般集団と比較してPDは罹患率や死亡率の明らかなリスクと関連していないことを示した最近の症例対照研究の結果を裏付けるものである[22]。ただし、PD患者と比較してADの死亡率が高いことの生物学的根拠はまだ明らかになっていない。解明され、最近の解説では、PD神経病理学自体が新型コロナウイルスに対して神経保護効果を発揮する可能性があることが示唆されている-19 [50]。
たとえば、SARSCoV-2 は、線条体のドーパミン作動性ニューロンで高度に発現している ACE2 受容体に結合します [51]。しかし、PD関連の神経病理学はこれらのニューロンの重大な変性を誘発し、他の場所で提案されているように、これらの患者では神経浸潤が減少しているという仮説が提起されている[50]。
第二に、急性西ナイルウイルス感染後のニューロンのα-シヌクレイン発現の増加は、このタンパク質がニューロン内で天然の抗ウイルス因子として機能する可能性があることを示唆しています[52]。最後に、いくつかのPD薬が新型コロナウイルスの治療的役割を果たすという仮説が立てられている-19。これらの中で、蓄積されている証拠は、アマンタジンがウイルスの複製を阻害し、PD患者の重篤な転帰を防ぐ可能性があることを示している[53]。
提案されている作用機序には、ウイルス複製に必要なリソソーム機構の破壊が含まれており[54]、PD患者の小規模なコホートにおいて新型コロナウイルスに対する防御効果があるという予備的な証拠があり、全員がL-DOPAを摂取し、検査を受けている新型コロナウイルス陽性-19 [55]。本研究では、アマンタジン治療を受けているPD患者のうち、新型コロナウイルスによる重度の合併症を発症した患者は一人もおらず-19、SARS-CoV検査で陽性反応を示したのは1名のみであった-2（補足表S10およびS11）。
サンプルサイズが小さいという制限はありますが、私たちの予備分析は、アマンタジンが新型コロナウイルス-19と死亡率の両方に対して保護効果を発揮する可能性があるという仮説と一致しています。新型コロナウイルスの治療におけるアマンタジンの治療的有用性を裏付けるために、さらなる臨床研究を実施する必要がある-19。
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