神経変性疾患を引き起こす対称シナプスと非対称シナプス パート 2
May 30, 2024
2.2.カチオンと塩化物の共輸送体
イオンチャネル性 GABA 作動性シグナル伝達は、主に細胞膜を横切る塩化物イオン勾配によってサポートされています [57]。成熟ニューロンでは、定期的な GABAA 媒介伝達により、細胞内塩化物濃度 ([Cl-]i) を増加させる Cl- イオンの侵入が可能になり、過分極が引き起こされます (図 2) [26,57]。
最近の研究では、細胞内塩素濃度と記憶の間に密接な関係があることが判明しました。塩化物イオンは、生物体内で一般的に見られるイオンの一種です。その細胞内濃度レベルは、ニューロンの活動とシナプス伝達に影響を与える可能性があります。したがって、適切な細胞内塩素濃度を維持することは、ニューロンの正常な機能にとって不可欠です。
この発見は、記憶の形成と記憶のメカニズムを理解する上で非常に重要である可能性があります。新しいことを学習したり記憶したりすると、ニューロンの活動パターン、特にシナプス伝達の効率と可塑性が大きく変化します。細胞内の塩素濃度が不安定であると、これらの変化の発生が妨げられ、記憶障害などの問題が発生する可能性があります。
したがって、適切な細胞内塩化物濃度を維持すると、ニューロンの正常な機能が促進され、記憶レベルが向上します。関連する実験研究の結果は、塩化物イオンを調節することにより、認知機能、学習および記憶能力が効果的に改善できることを示しています。
つまり、細胞内塩素濃度と記憶の間には密接な関係があるのです。適切な塩化物濃度レベルを維持すると、ニューロンの正常な機能が促進され、記憶レベルが向上します。この発見は、記憶の形成と保存メカニズムを理解するための新しい視点を私たちに提供し、また、記憶障害などの神経疾患の将来の治療に新しいアイデアを提供します。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシュには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、それによって健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
[Cl−] I の維持は主に陽イオン - 塩化物共輸送体に依存します。ここで、Na+-K+-2Cl− 共輸送体 (NKCC) と K+- Cl− 共輸送体 (KCC) は、 CNS で最も重要です [26,58]。
アイソフォーム NKCC1 は CNS で発現される唯一のものであり、その機能は [Cl-]i を増加させることです。対照的に、アイソフォーム KCC2 は、成熟ニューロンにおける [Cl-] I の減少に関与する主なアイソフォームです [26,58]。
ある病理学的条件下では、Cl;これは主にNKCClの高発現とKCC2の低発現によって引き起こされ、[Cl-]の上昇につながります。塩化物（Cle）の細胞外濃度との比較 [57,58,60.
浸透圧ストレス（低[Cl-];）後のNKCC1およびKCC2の調節に関与する主な細胞カスケードは、リジンなし（K）（WNK）経路であり、最終的にはNKCC1とKCC2の両方をリン酸化し、反対の結果が得られます。NKCC1が活性化されます。一方、KCC2 は阻害されます (図 2) [61,62]。
虚血性脳卒中直後のニューロンのNKCC1発現の増加を示す説得力のある証拠があり、この現象は細胞の過剰興奮と細胞死に寄与する[45、60、63-66]。 Wangら[60]は、ラットモデルにおいて局所脳虚血後3時間から48時間まで皮質ニューロンにおいてNKCC1が有意に上方制御されることを示した。
NKCC1阻害薬であるブメタニドを使用した急性薬物治療は、脳卒中のインビトロモデルにおいて神経細胞の生存を増加させることによる神経保護効果を明らかにした[45]。これは、梗塞体積および虚血性壊死性細胞死の減少を示す以前の生体内結果と一致しており、特に損傷前にブメタニドを適用した場合に顕著であった[60、63、67、68]。
最近の研究では、脳卒中後 7 日目から NKCC1 を阻害すると、損傷していないニューロンからの軸索の発芽が促進され、その結果、行動が大幅に改善されたことが示されています [66]。以前に示したように、脳卒中は WNK シグナル伝達経路を誘発し、NKCC1 の活性化と阻害の両方を引き起こします。リン酸化による KCC2 の反応 (図 2) [62,69]。
実際、WNKシグナル伝達経路の活性化により、マウスの虚血性脳卒中から6時間後および24時間後に、皮質および線条体ニューロンにおけるNKCC1の活性が有意に増加した[65]。これらの発見は、WNK カスケードの活性化をブロックすることで、NKCC1 活性化を標的とすることで脳卒中後の転帰を改善する新しい治療標的を提供できることを示唆しています [62,69-72]。
NKCC1 で観察されたのとは対照的に、虚血性脳卒中モデルのラットとマウスの両方で、mRNA レベルとタンパク質レベルの両方で KCC2 の量が下方制御されていました [45,64,66,73,74]。興味深いことに、細胞膜内の KCC2 レベルは虚血後 3 時間で顕著に減少するが [74]、脳卒中後 1 日目と 7 日目には顕著であるが、損傷後 2 時間では顕著ではないことを考慮すると、総 KCC2 レベルは徐々に減少している [64]。
したがって、経時的に維持される KCC2 発現とニューロンの長期生存率との関係が提案され [64]、最近それが支持されました [26,74]。 この研究では、海馬錐体ニューロンは規則的なレベルの KCC2 と、脳卒中後 6 時間では損傷シグナルは示されませんでしたが、脳卒中後 48 時間で KCC2 レベルが減少すると、それらは変性し始めました [26]。
同様に、KCC2を阻害する上流経路の急性遮断は、マウスの虚血事故後のニューロン生存の増加を示した[74]。したがって、これらの証拠はすべて、脳卒中誘発細胞死を防ぐための治療標的としての KCC2 の上方制御を示していると思われます。
しかし、GABAシグナル伝達の操作と同様に、ヒトの急性期と回復期の間のタイミングを解読することは困難であり、したがって、治療後にさらなる機能的成果を達成するためにKCC2発現/活性を増加から減少に変化させる正確な時点を見つけることは困難である。要約すると、脳卒中後最初の 1 時間に NKCC1 をブロックすると、壊死死が減少するため、神経細胞の転帰に顕著な効果があります。
同様に、KCC2レベルの増加は、少なくとも急性期には有益な役割を示しますが、KCC2レベルが高くなるとGABA媒介過分極が誘発され、強直性電流を引き起こすため、急性期後/慢性期にKCC2を操作するとどうなるかという興味深い疑問が生じます。みたいな効果。
3. アルツハイマー病
アルツハイマー病 (AD) は、臨床的には進行性の記憶障害および認知障害として特徴付けられており、先進国の高齢者に最も一般的な神経変性障害です。
ADの2つの古典的な特徴は、アミロイド斑（アミロイドペプチド[A]の細胞外沈着）と神経原線維変化（NFT、タウの細胞内繊維状凝集体）である[75]。タウの病状はプラークの病状よりも神経変性や認知障害との相関が高い。 [76]。
タウは長年軸索微小管関連タンパク質と考えられてきた[77]が、その構造や発現の変化がシナプス可塑性に影響を与えるため、最近の進歩によりタウがシナプスタンパク質として重要な役割を果たしていることが証明されている[78-82]。
AD の最も特徴的な症状の 1 つは記憶喪失です [83]。海馬は記憶の保存、維持、処理を担当する主な領域であり、LTPとLTDの両方のシナプス可塑性が重要な役割を果たしています[84]。ここでは、健康状態と病理学的状態の両方における非対称シナプスにおけるタウの役割の最新の進歩をレビューします。
3.1.シナプスにおける生理学的タウ
樹状突起とシナプスにおけるタウの存在は当初、ニューロンの発達中または病理学的条件下でのみ発生すると考えられていましたが[85]、樹状突起とシナプス後部に生理学的タウが報告されているという証拠が蓄積されています[78,79,83,86,87]。人間の脳も含まれる[88]。
体樹状ドメインにおけるタウのこの位置は、局所的な翻訳 [89] または軸索ドメインからの拡散 [90] に起因すると考えられます。興味深いことに、LTP 後には樹状突起から非対称シナプスのシナプス後領域へのタウの自然な転座も存在します [91]。タウは、生理学的状態と病理学的状態の両方でのニューロン活動中にシナプス前終末からシナプス後終末まで輸送されることもあります[92-94]。
前述したように、シナプスタウは微小管の動態や軸索輸送以外にもさまざまな役割を果たしており、シナプスの形成、維持、可塑性、さらにはニューロンシグナル伝達にも関与している[86、95-97]。実際、タウは、脳由来神経栄養因子（BDNF）によって引き起こされる脊椎密度の増加における重要なメディエーターである[95]。
関連する生理学的重要性は、タウがキナーゼ Fyn および PSD-95 の両方と形成する複合体です。これは、タウが NMDA または AMPA 受容体と相互作用し、タウをグルタミン酸作動性受容体と結び付けることができるためです [86、87、98–100]。非リン酸化タウは、LTP の誘導に寄与します [79、91、101]。タウは、タンパク質の機能に影響を与えるさまざまな調節部位でさまざまな翻訳後修飾 (リン酸化またはアセチル化など) を受けます [102]。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3 ベータ (GSK3) は、最も著名なタウキナーゼの 1 つであり、その機能は、最終的にシナプス可塑性を誘導するニューロン活動のパターンに強く影響されます。
海馬のLTDを誘導するには生理学的GSK3媒介タウのリン酸化が必要である双方向経路が存在する[79]が、LTD誘導刺激もNMDA受容体依存的にGSK3 -媒介タウのリン酸化を引き起こす[78,79,87]。 ]。
具体的には、タウは、LTD誘導の鍵となるGSK3 /タンパク質と相互作用するCキナーゼ-1（PICK1）経路を介して内部移行を促進することにより、シナプスからのAMPA受容体のNMDA誘発性輸送に主な影響を及ぼしている[79、103-105]。
これは、タウの機能喪失実験ではLTPではなくLTDの誘導は阻止されたが[78]、LTPの誘導中にGSK3活性は阻害されるため、LTDの誘導のみがGSK3活性の下流標的としてのタウのリン酸化に関連していることを示唆している。 [106]。
3.2.シナプスにおける病原性タウ
タウはシナプス後領域に必要であるが、AD 関連のシナプス欠損のメディエーターとしても機能する [107]。 AD患者の死後組織で行われた最近のプロテオミクス研究では、過剰リン酸化タウがシナプス可塑性を調節するタンパク質と直接相互作用していることが明らかになった[108]。しかし、これらのタウ関連のシナプス病理は、NFTの形成前であっても見られることがあり[109,110]、それらは異なるメカニズムによって引き起こされる可能性がある。
タウの過剰リン酸化は、軸索区画から体体樹状突起区画へのタウの誤った局在化を増加させ、そこでオリゴマーに凝集することにより、アルツハイマー病に見られる病理学的シナプス特徴のほとんどを引き起こす[80,111]。実際、ADbrain では、膜内の AMPAR の制御に関与するホスファターゼであるプロテイン ホスファターゼ 2 (PP2A) のレベルが低下しています。
したがって、PP2Aレベルを増加させる治療は、ADの動物モデルにおける機能的転帰を改善する[110]。樹状突起での過剰リン酸化タウの増加は、病理学的シナプス弱化の根底にあるさまざまな経路を引き起こします。例えば、ミクログリアによって実行され、過剰リン酸化タウによって誘導される、非対称シナプスの特異的な剪定が存在することが報告されている[80,82]。
さらに、異常なタウは、非対称LTPの遮断に関連するNMDAおよびAMPARの代謝と輸送に決定的に関与している。タウは、シナプスからシナプス外領域へのNMDARの側方移動を媒介し[112]、セリン396におけるタウの過剰リン酸化は、この拡散のエンハンサーとして示唆されている[79,113]。
同様に、さまざまな異常なタイプのタウは、NMDA 受容体と AMPA 受容体の両方のシナプスクラスター形成を減少させます [101,114-117]。最近、質量分析法の使用により、AD のマウスモデルにおいて PSD 画分に位置する AMPAR と NMDAR の大幅な減少を検出できるようになりました [80]。全体として、非対称シナプスにおけるLTPの誘導は損なわれ、最終的には樹状突起スパインの喪失に至る[118]。
Mijalkovらの新しい研究。 [81]は、アルツハイマー病患者における樹状突起スパインの喪失は、ランダムな喪失としてではなく、集中した場所で発生することを明らかにした。この事実は、AMPA クラスタリングのシナプス後減少による小型興奮性シナプス後電流 (mEPSC) の減少に加えて [114]、非対称シナプス伝達の障害をもたらします。
この過活動性 LTD の根底にある主要なプレーヤーはやはり GSK3 であり、最初に考えられていたように、軸索ではなく体葉樹状突起コンパートメントでのタウの異常なリン酸化を引き起こします [87,119,120]。 最近の驚くべき成果が Park らの研究から得られました [100]。彼らは、NMDAR、タウ/PSD-95複合体、および過剰リン酸化タウがこの結合を破壊し、内皮機能不全を引き起こす神経一酸化窒素合成酵素の間の関連性を説明しました。
この研究は、ADを含むタウオパチーの背後にある複雑さを浮き彫りにしており、シナプスの弱体化に関与する多くのタンパク質が脳機能障害の根底にある他の役割も果たしている可能性がある。現在、ヒトAD組織に関するいくつかのエピゲノム研究により、タウ病理の影響を受けたさまざまな脳領域が、転写調節不全を引き起こすヒストンアセチル変化を受けることが明らかになっている[108,121,122]。
これらの系統に続いて、別の新しく有望な研究系統は、タウア凝集体と異なる RNA 分子との関係を指摘しています。なぜなら、タウア凝集体はサイトゾルと核で一緒に見られるからです [123]。高濃度のタウオリゴマーは、その組成、組織、および動態を変化させることによって核スペックルに直接的な影響を及ぼし[123]、これは、RNAプロセシングにおけるこれらのタウによる変化が神経伝達物質受容体の動態にどのような影響を与えるかを研究するための新しい窓を開く[124]。
タウのミスフォールディングとその後のその病原性バージョンの形成を引き起こす可能性がある別のメカニズムは、A の細胞外沈着です [125]。 Faniらによる驚くべき研究[126]は、細胞外Aオリゴマーが主にシナプス外NMDARを活性化するが、程度は低いがAMPARも活性化する可能性があることを示した。
これは、機械的特性を乱す脂質膜との相互作用によって行われ、受容体の機械感受性の変化をもたらします (図 3) [126]。 GSK3 キナーゼは NMDAR によって活性化される可能性があるため [87]、この機械感受性を介した NMDAR の活性化によって GSK3 活性が増加し、タウの過剰リン酸化が促進される可能性があると推測するのは不思議ではありません (図 3)。
GSK3キナーゼは、GSK3の阻害がリン酸化タウの増加をブロックし、したがってLTPのA誘発性障害を防ぐため、細胞外Aと細胞内タウを結び付ける主要な因子でもある[101,127]。上記と同様に、A オリゴマーによる治療は、リン酸化タウの樹状突起/シナプスの位置を拡大します [91]。ただし、タウがすでにリン酸化されている場合に限ります [128]。
他のキナーゼも、A によって誘導されるタウの異常な機能に関与している可能性があります。たとえば、Wu et al. [129] は、A がサイクリン依存性キナーゼ 5 (CDK5) を活性化し、最終的にタウのシナプス部位をリン酸化することを示唆するプロテオーム データを取得しました。
タウ凝集体は、ナイーブな単量体タウを動員して誤って折り畳む可能性があるため、健康なタウを破壊し、シーディングと呼ばれるプロセスで神経細胞の損傷を広げます(図3) [130]。シナプスタウの播種はヒトAD脳で病理が検出されるずっと前に始まることが最近発見されたため、このプロセスは大きな関連性を持っている[94,131]。
興味深いことに、Dujardin et al. [132] は最近、より高いシーディング活性が臨床的 AD 進行速度と驚くべき相関関係があることを発見した。さらに、質量分析結果によって示されるように、このシーディング活性はいくつかの部位でのリン酸化と有意に関連していた[132]。
破損したタウの伝播には 2 つの主要な経路が関与しています: (1) シナプスを介したニューロン間の移動、および (2) 原形質膜を通過する細胞外空間への直接転座 [94、125、133]。
細胞外 A オリゴマーと同様に、細胞外タウ オリゴマーはシーディングを引き起こし、単量体細胞内タウの凝集と体樹状突起コンパートメントへのその後方の誤った位置を引き起こします [134]。このメカニズムは、おそらく Ondrejcak らによって見出された海馬 LTP の高度な阻害に関与していると考えられます。 [135]。
有望なことに、新しい薬理学的治療はミクログリアを介した細胞外タウオリゴマーの飲み込みを促進し、したがってニューロン内でのタウ病状の広がりをブロックする[82]。この成果は、タウが細胞外空間に放出された後の異常なタウ伝播の阻止に取り組む新たな研究分野を切り開くものである。
タウのアセチル化の上方制御は、アルツハイマー病患者の認知機能低下を促進する新規なメカニズムを示している[136]。さまざまなリジンのアセチル化には、毒性形態のタウの蓄積やタウのオリゴマー化の促進などの特有の病理学的メカニズムが関与している可能性があり、これは他の結果の中でも特に、海馬依存性記憶のコード化に重大な影響を与える可能性がある[119,136]。
たとえば、K280/K281などの特定の残基でのアセチル化は、微小管調節機能の喪失と異常なタウ凝集の増加という二重の否定的な結果をもたらします[137]。細胞外放出とその後の拡散に対するタウの能力に関連して、 Caballero らによる興味深い研究 [138] では、アセチル化によりアルツハイマー病の脳におけるタウデ分解が減少し、その細胞外位置が増加することが明らかになりました。
4. パーキンソン病
パーキンソン病（PD）は、環境、遺伝学、酸化ストレス、老化などのさまざまな要因の組み合わせによる黒質ドーパミン作動性ニューロンの死を伴う慢性神経変性疾患である[139-141]。
大脳基底核（BG）におけるDA調節の進行性消失は、PDの特徴的な運動症状、すなわち無動、運動緩慢、安静時振戦、および固縮を引き起こす[141]。 DA 枯渇後のシナプスレベルでの適応変化が、これらの症状の発症に主な役割を果たします。
BGは、とりわけ運動プログラミングと実行、行動選択など、さまざまな脳機能に関与する相互接続された皮質下領域で構成されている[142]。
哺乳類のBGは、線条体（STR）、淡蒼球の外節と内節（それぞれGPeとGPi）、視床下核（STN）、黒質緻密部と網状部（それぞれSNcとSNr）で構成されています（図） 4) [142]。 SNcニューロンによって提供されるDA作動性神経支配は、シナプス特性の調節など、BG機能の制御に不可欠である(図4)[143]。
したがって、DA ニューロンの変性は、PD 運動症状の出現の基礎となるシナプス変化を引き起こします [143,144]。対称および非対称シナプスの両方が異なる BG 核に沿って存在し、DA 作動性終末によって調節されます。
DA 除神経後、両方のシナプスは PD の運動症状の基礎となる大きな変化を経験します。ここでは、さまざまな BG 核におけるシナプスの対称性と、DA ニューロンの死後にそれがどのように変化するかを紹介します。
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