SLC41A1のアルツハイマー病関連SNP Rs708727はパーキンソン病のリスクを高める可能性がある：スロバキアの拡大研究からの報告パート1
Aug 30, 2023
抽象的な：
SLC41A1 (A1) SNP rs11240569 および rs823156 は、主にアジア人においてパーキンソン病 (PD) のリスク変化と関連しており、rs708727 はアルツハイマー病 (AD) と関連しています。 この研究では、スロバキア人集団における前述の 3 つの SNP、および rs9438393、rs56152218、および rs61822602 (3 つすべて A1 プロモーター領域に存在する) と PD との潜在的な関連性を調べました。
パーキンソン病は、身体を動かす能力に影響を与えることが多い神経疾患ですが、パーキンソン病が記憶にも影響を与える可能性があることを知らない人も多いかもしれません。 これを心配する人もいるかもしれませんが、記憶力を向上させ、身体的および精神的な健康を維持するためにできることはあります。
まず、パーキンソン病と記憶の関係を理解します。 パーキンソン病は主に神経組織、特に体の運動調整に重要なドーパミンニューロンを破壊します。 同時に、ドーパミン ニューロンは、注意力、作業記憶、実行機能などの認知能力にも影響を与えます。 したがって、パーキンソン病の発症の初期段階では、記憶喪失の症状が現れる可能性があり、徐々に悪化していきます。
次に、良い記憶を維持する方法を理解する必要があります。 パーキンソン病は心配なことですが、良好な記憶力を維持できる方法はあります。 たとえば、質の高い睡眠、バランスの取れた食事、適度な運動、新しいことの継続的な学習などの対策はすべて、良好な記憶力を維持するのに役立ちます。 さらに、社会化は脳の神経機能の定期的な訓練を促進する優れた認知訓練であることも示されています。
最後に、私たちは前向きな姿勢を保つ必要があります。 パーキンソン病は人の身体機能や認知機能に影響を与える可能性がありますが、パーキンソン病を生活の中心にしてはいけません。 代わりに、私たちは常に前向きな姿勢を維持し、可能な限り充実した愛に満ちた日々を保つ必要があります。
つまり、パーキンソン病は記憶力に関係していますが、いくつかの対策や方法で良好な記憶力を維持することができます。 さらに、さまざまな課題にうまく対処するための前向きな姿勢も維持する必要があります。 この観点から、私たちは記憶力を向上させる必要があります。 シスタンシュには、アセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、記憶と学習にとって非常に重要な神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
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テストされた 6 つの SNP のうち、スロバキア人における PD 発症のリスク増加と関連していると特定されたのは rs708727 だけでした。 rs708727 のマイナー対立遺伝子 (A) は、優性および完全に過剰優性の遺伝モデル (ORD=1.36 (1.05–1.77)、p=0.02、および ORCOD {{11) における PD と関連しています。 }}.34 (1.04–1.72)、p=0.02)。 さらに、遺伝子型トリプレット GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) は、両者の間に中程度 (h 0.5 以上) のサイズ差 (h=0.522) を示しているにもかかわらず、臨床的に関連している可能性があります。 PD と対照集団。
RandomForest モデリングにより、PD 患者と対照患者を識別するテスト済み SNP の検出力が本質的にゼロであることが特定されました。 スロバキア人集団においてrs708727とPDとの関連性が確認されたことから、AD関連遺伝子PM20D1の発現のエピジェネティックな調節に関与するこのA1多型が、PD（または一般的には神経変性）の病理学にも関与しているという仮説が導かれる。 AD と同じまたは類似のメカニズムを通じて。
キーワード:
パーキンソン病; アルツハイマー病; パーク16; Na+/Mg2+交換体; SLC41A1; 一塩基多型。
1. はじめに
パーキンソン病 (PD) の病態生理学におけるマグネシウム (Mg) 恒常性 (MgH) の役割は、進行中の研究と議論の主題です。 細胞生理学および生物レベルでの幅広い Mg 作用は、MgH の乱れが PD に関連する変性プロセスに寄与しているという仮説を裏付けています。
マグネシウムは細胞のエネルギーに不可欠です[1、2]。 ATP の生成、その構造の安定化、および生物学的活性に必要です [1-3]。 全体として、ミトコンドリアの構造組織からミトコンドリア呼吸のさまざまなプロセスに至るまで、さまざまなレベルでミトコンドリアの恒常性 (MH) を妨害します [1-6]。
MgH と MH の密接な関係は、細胞内の Mg2+ の主な貯蔵庫として機能するミトコンドリアによっても示されています [7]。 さらに、Mg には抗アポトーシス、増殖促進、および成長促進の特性があり、Mg 恒常性維持機構の構成要素は細胞の Akt/PKB および Erk1/2 生存促進シグナル伝達を妨害します [8-10]。
PDを含む神経変性疾患は、主に異常なマイトファジー、ERストレス管理、レトロマー機能、ユビキチン化、および隣接するタンパク質代謝回転、すなわち、通常の生理学的条件下では緊密に接続されています[11-13]。
これらのプロセスにおける Mg の役割はほとんど理解されていません。 それにもかかわらず、Mg2+の細胞質プール（主に補酵素TRPM7によって確保されている）とミトコンドリア内/マトリックスプール（超伝導Mg2+イオンチャネルMrs2によって確保されている）の両方が、Mg2+にとって特に重要であることが知られている。ミトコンドリア内膜の膜電位の維持 (Δψm) [2,4-6]。
細胞の Mg 欠乏または Mrs2 の機能不全に起因するマトリックス [Mg2+} の滴下は、マイトファジーをさらに引き起こす脱分極を誘発します [14]。 最近、Zhaoらは、hFOB1.19細胞(条件付き不死化胎児骨芽細胞、ATCC CRL-11372™)において、高グルコースがマイトファジーの誘導を伴う細胞内[Mg2+]の低下を誘導することを実証した[ 15]。
Mg2+の細胞質および間接的に細胞小器官内（ミトコンドリア、ER、ゴルジ）濃度は、Mg2+輸送体に依存しており、Mg2+輸送体は細胞のMg2+輸送回路を構成しています。細胞質膜[6]。 これらのトランスポーターは次のとおりです:(1) 細胞の主要な Mg2+ 流入ゲートウェイである補酵素 TRPM7、および (2) Na+/Mg2+ 交換体 (NME) SLC41A1 (さらに A1 と呼ばれます) 、主要な細胞の Mg2+ 流出ゲートウェイ [6,16,17]。
実際、コーネル大学のグループは、公表された疫学データは「MgHに関連する遺伝子の変異がPDリスクを変化させる可能性を裏付けている」が、SLC41A1（以降A1と呼ばれる）とTRPM7が存在することを確認するためには「PD患者のより詳細な遺伝子分析」が必要であるという仮説を立てている。はこれらの遺伝子の中にあります[18]。
PDの発症と進行におけるNME A1の関与の可能性について、Tucciらは、PARK16遺伝子座に由来し、PDコホートにのみ存在する遺伝子の2つの新規コーディング変異体、すなわちRAB7L1（c.470A>G）を同定した。 ; p.K157R) および A1 (c.1049C > T、p.A350V) [19]。 コリセックの前者のグループは、A1 c.1049C > T を、「A1 変異体 p.A350V によって行われる Mg2+- 流出の亢進」をもたらす機能獲得変異として特徴付けており、長期的には、 「慢性細胞内Mg2+ -欠乏症、PD患者のさまざまな脳領域で見られ、神経損傷を引き起こすプロセスを悪化させる状態」[20]。
リンら。 その後、早期発症型PDと診断された80人の患者のコホートにおいて、A1 p.R244Hの稀な機能喪失型バリアントを同定した[21]。 A1 の機能喪失の背後にあるメカニズムは推測の問題ですが、Tatarkova らは最近、「A1 の存在または不在、したがって機能がエネルギー生産に関与するミトコンドリアのプロセスに影響を与える」ことを明らかにするデータを提供しました。 1]。 さらに、Liらは最近、A1変異体p.R285QをPDと関連付けた[22]。
PD における A1 の関与の可能性に関するさらなる実験的証拠が Lin らによって提供され、硫酸マグネシウム (MgSO4) が 6- ヒドロキシドーパミン (6- OHDA) の神経毒性から SH-SY5Y 細胞を保護する可能性があることを示しました。 ）[23]。 彼らはさらに、6-OHDA が 6-OHDA 処理 SH-SY5Y 細胞における A1 (および他の磁気指向性遺伝子) の発現を減少させ、MgSO4 がその減少を逆転させることができることを実証しました [23]。 同じグループは、ラットのPDモデルにおいて、6-OHDAがA1/A1の発現を（RNAレベルとタンパク質レベルの両方で）変化させ、この変化の程度が[ MgSO4] [23]。
PARK16 遺伝子座は、5 つの遺伝子、すなわち SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1、A1、および PM20D1 から構成されます [24]。 PDに対する感受性におけるその役割は、多数のゲノムワイド関連研究(GWAS)および症例対照研究によって指摘されている。 3 つの A1 一塩基多型 (SNP) は、PD との関連に関して広範囲に研究されています。
中国の漢人コホートのA1多型rs11240569（特徴については表1を参照）の主要なG対立遺伝子は、特発性PDのリスクを軽減することが示されており、GGおよびAG遺伝子型を持つ人々は、特発性PDのリスクが低い人々と比較してリスクが低いことが示されている。 AA遺伝子型を持っています[25]。 イラン人のコホートを対象に実施された研究でも同様の結果が得られています[26]。
別の A1 SNP、rs708727 (表 1) は英国のコホートで研究されましたが、この SNP と PD との関連性は見つかりませんでした [19]。 しかし、この SNP はアルツハイマー病 (AD) と関連付けられています [27]。
PD については、rs823156 (表 1) がおそらく最も熱心に研究されていますが、A1 SNP の中で最も物議を醸しているものでもあります。 このSNPは、中国本土[28]、日本[29]、韓国[30]のコホートではPDと関連しているが、中国東部[31]、スペイン北部[32]、マレーシア[33]のコホートでは関連していない。 ]。 Baiらは、インシリコ解析の結果、A1の非コード変異体であるrs823156が「遺伝子の転写因子結合能力を変化させることによってPDリスクに影響を与える可能性がある」と予測した[34]。
以前に発表された研究により、細胞がタンパク質レベルおよび転写レベルで A1 を介した Mg2+ 流出の程度を調節していることが明らかになりました [17,20,35,36]。 しかし、A1 のプロモーターの構成とその転写結合能力に関する情報はかなり不足しています [34]。
2019年、我々は、頻度主義統計と機械学習の手段によって実証されたように、前述の3つのA1 SNPがスロバキア人集団におけるPDの感受性に関連していないことを示す研究を発表した[37]。 この研究の主な制限は、PD コホート (150 人) と対照コホート (120 人) の両方の参加者数が比較的少なかったことである可能性があります。
したがって、この研究の目的は次の 2 つです: (1) PD 患者 (150 + 358) と対照発端者 ({{5}) のより大きなグループにおける rs11240569、rs708727、および rs823156 の考えられる関連性を解明すること。 }})、(2) PD サンプルのサブコホートにおける A1 のプロモーター領域の配列を決定し、プロモーター領域内の考えられる SNP を同定し、それらと PD との関連の可能性を調べる。
2. 結果
2.1. SLC41A1 プロモーター領域の配列決定
サンガー配列決定と配列解析は、96 人の PD 患者（全員マーティンの PD センターから）のサブコホートで実施されました。 染色体 1 上の位置 205,814,626 から 205,812,988 にわたる A1 プロモーター領域の断片が研究されました。 フラグメントの配列は、Genecopoeia データベース [www.genecopoeia.com/product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12}] に従って選択されました。 }promoter&prod_id=HPRM53412 (2018 年 5 月 2 日にアクセス)]。
A1 の遺伝子構成とそのプロモーター/調節配列を図 1 に示します。配列決定により、A1 プロモーター領域内の 4 つの SNP を同定できました: rs9438393、rs56152218、rs61822602、および rs144056491 (図 1)。 次に、RFLP 戦略を利用して、100 個の対照サンプルのサブグループにおける rs9438393 (Hpy166II による制限)、rs56152218 (NIaIII による制限)、および rs61822602 (BmrI による制限) を検査しました。 適切な制限酵素が存在しないため、対照群では SNP rs144056491 は検査されませんでした。
ConSite [38] (表 2) は、ゲノム配列内のシス制御要素を見つけるためのウェブベースのツールであり、前述の 4 つの SNP のそれぞれのバリアント (マイナー) 対立遺伝子が SNP の TF 結合プロファイルを変化させるかどうかを調べるために使用されました。 A1 プロモーターは、新しい TF 結合部位をレンダリングするか、既存の TF 結合部位を消去することによって作成されます。 入力として、33 bp の長さの配列を使用しました。1 つは各 SNP の参照 (メジャー) 対立遺伝子を持ち、もう 1 つはバリアント (マイナー) 対立遺伝子を持ちます。
転写因子 p50 の結合部位内に位置する rs144056491 では、主要対立遺伝子 (C) とマイナー対立遺伝子 (-、CC、CCC) の両方がおそらくこの転写因子の結合を可能にします (図 1)。 rs9438393 に主要対立遺伝子 (A) が存在すると、転写因子 FREAC-4 の結合が可能になる可能性があります (表 2、図 1)。 ただし、マイナー対立遺伝子 (G) が存在する場合、FREAC-4 結合部位は TF 結合予測ソフトウェアによって認識されなくなります。 同じ SNP では、マイナー対立遺伝子はおそらく SP1 の結合を可能にしますが、メジャー対立遺伝子が存在する場合はそうではありません (表 2、図 1)。
rs56152218 の主要な対立遺伝子 (T) は、Gata2 の結合を可能にすると推定されていますが、予測によれば、これはマイナーな対立遺伝子 (C) の存在下では当てはまりません。 一方、YY1 はマイナー C 対立遺伝子バリアントには結合する可能性がありますが、主要な T 対立遺伝子バリアントには結合しない可能性があります (表 2、図 1)。 インシリコ予測によれば、SNP rs61822602 はどの TF 結合配列にも位置しません (表 2、図 1)。
図 1. 隣接する上流 50UTR を含む A1 の遺伝子構成。 Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4 によると、この遺伝子は染色体 1 に位置し、11 個のエクソンで構成されています。 エクソン 1 は 50UTR (非翻訳領域) を表し、エクソン 2 にはこの 50UTR の一部が含まれます。 3 0UTR はエクソン 11 に含まれています。以前の研究では、A1 の rs11240569、rs708727、rs823156 という 3 つの SNP (一塩基変異体) を研究しました [37]。 この研究では、この遺伝子の上流に位置する配列 (長さ 1638 bp) を分析しました。
この配列は、50 上流の配列と部分的にエクソン 1 をカバーしています。UCSC ゲノムブラウザ [39] によれば、この配列は CpG アイランド (緑色の長方形) で表される制御領域です。 プロモーター様サイン (EH38E1415811) と近位エンハンサー様サイン (EH38E14112) (それぞれ赤色とオレンジ色の四角形) がこの領域に記載されています。
この配列では 4 つの SNP (rs144056491、rs61822602、rs56152218、および rs9438393) を特定しました。 rs144056491 では、参照配列内で検索し、次に変異体を含む配列内で検索した結果、転写因子 p50 の結合部位が同定されました。 rs9438393 では、検索の結果、転写因子 FREAC-4 (対立遺伝子 A) の結合部位が特定されました。 しかし、変異配列 (G 対立遺伝子) には結合部位が検出されませんでした。 同じ SNP では、G 対立遺伝子によって SP1 の結合が可能になります。 rs56152218 では、優勢な T 対立遺伝子が Gata2 の結合を可能にし、マイナーな対立遺伝子が YY1 の結合を可能にします。
For more information:1950477648nn@gmail.com
