糖尿病性腎症における抗血管新生療法：両刃の剣（レビュー）
Mar 21, 2022
概要。 糖尿病とそれに関連する合併症は、深刻な世界的脅威になりつつあり、人間の健康と医療システムへの負担が増大しています。 糖尿病性腎症（DN）は末期の主な原因です腎臓病。 異常な血管新生は、DNの形態および病態生理学に関係していることが十分に確立されています。 血管新生を促進または阻害する因子は、DNにおいて重要な役割を果たします。 現在のレビューでは、DNの血管疾患に関連する現在の問題が強調されており、治療法の開発における課題が議論されています。
キーワード：異常な血管新生、血管新生の促進、血管新生の阻害、抗血管新生療法、腎臓病
序章糖尿病性腎症（DN）は、他の微小血管病変または血管障害を伴うまたは伴わない微小アルブミン尿症として臨床的に定義され、その後、長期糖尿病患者においてタンパク尿の程度が徐々に増加し、糸球体濾過率が低下します（1 ）。 DNは慢性の主な原因です腎臓病（CKD）プログレッシブになります腎臓低機能、米国では患者の約50％が末期腎疾患（ESRD）に進行しています（2,3）。 DNに関する研究では、I型およびII型糖尿病の患者の20〜30％がCKDに進行し、最終的にESRDに進行する可能性があることが示されています（4,5）。 糸球体濾過バリアへの構造的損傷、およびタンパク尿は、超構造変化、糸球体基底膜肥厚、メサンギウム基質拡張、結節性糸球体硬化症、細動脈ヒアリン症、有足細胞足突起融合、および剥離に加えて、DNの主な特徴です。 （6）。 これらの傷害の発生は、破壊的要因（高度な糖化最終産物、フリーラジカル、免疫剤、炎症誘発性および線維化促進性分子など）と保護因子（抗炎症剤、抗‑ROS分子、および抗炎症性分子）肝臓(7‑11).
糸球体メサンギウム細胞と有足細胞がDNの主要なメディエーターであると考えられていますが、糖尿病によって引き起こされる微小血管系の損傷も病因において重要な役割を果たしています。 糖尿病性網膜症と同様に、1型糖尿病患者の生検では、糸球体血管新生によって引き起こされる糸球体毛細血管密度の増加と糸球体輸出細動脈の数の増加が示されました（12,13）。 さらに、アンギオゲニンや血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管増殖因子の糸球体発現が増加し（12,14,15）、血管漏出を促進し、経内皮電気抵抗を低下させることでDNを引き起こす可能性があります（14,16）。
現在、DNの治療は主に、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）を遮断する特定の種類の血圧薬を使用して、血糖値を制御し、血圧を下げることを目的としています。 RAAS阻害剤は、DN患者の腎保護を示すことが示されていますが、その有効性が十分であるかどうかは必ずしも確実ではありません。 同様に、大規模な臨床試験では、厳格な血糖コントロールにより、腎臓病。 したがって、明らかなDNが発生すると、血圧と血糖を制御するためのRAAS阻害剤の使用に加えて、DNがESRDに発展するのを防ぐために、基礎となるメカニズムに対する特定の治療法も必要になります。 いくつかの動物実験では、血管新生がDNの早期治療の潜在的な標的であることが示されています。 VEGFは、異常な糖尿病性糸球体血管新生の主要なメディエーターです。 抗VEGF抗体の有益な効果は糖尿病の動物実験で確認されていますが、最近の基本的および臨床的証拠は、VEGFシグナル伝達の遮断がタンパク尿および腎臓血栓性微小血管症（17）、正常なレベルのVEGFの重要性を示しています肝臓。 したがって、DNの抗血管新生治療は、内皮損傷を加速することなく、糸球体の過剰な血管新生反応を排除するはずです。 腫瘍染色やエンドスタチンなどの一部の内因性抗血管新生因子は、内皮細胞の過剰な活性化を阻害しますが、VEGFのシグナル伝達を特異的にブロックしません。 さらに、新しい内皮由来の抗血管新生因子であるバソヒビン-1（VASH1）は、ストレス耐性と内皮細胞の生存を改善し、過剰な血管新生を抑制します。 これらの抗血管新生因子は、糖尿病のマウスモデルでタンパク尿と糸球体の変化を阻害することが示されています（18）。 したがって、有望な薬剤候補による抗血管新生治療は、早期DN患者の腎予後を改善する可能性があります。 現在のレビューでは、DNの異常な血管新生の形成と考えられる原因を要約し、統合された関連する治療オプションについて説明し、将来の研究と臨床治療のための潜在的な新しい道を強調することを目的としています。
DNにおける異常な血管新生血管新生は、すでに存在する血管に基づく血管新生の生理学的および病理学的プロセスを指します。 これは、胚形成、創傷治癒、腫瘍の成長と転移、アテローム性動脈硬化症、およびヒトの炎症性疾患に関連しています（19）。 異常な血管新生は常にDNの形態と病態生理に関連しています。 当初、I型およびII型糖尿病患者の糸球体における新しい血管の形成は異常な血管新生を表し（12、20、21）、糸球体房領域、糸球体血管極に異常な血管が発見されたことが報告されました。 、およびボーマン嚢（21,22）。 VEGF、アンジオポエチン、線維芽細胞成長因子（FGF）、トランスフォーミング成長因子-1（TGF-1）、エフリンなど、多数の血管新生促進因子と抗血管新生因子が血管新生の調節に関与しています。
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血管新生促進因子VEGF。 表Iに示されているように、VEGFまたはVEGF‑Aは血管新生の重要な誘導因子であり、糸球体でのその発現はDNの病因に関与しています。 DN患者ではORP150の発現がアップレギュレーションされるため、酸素調節タンパク質150 kDa（ORP150）がDNのVEGF分泌を調節することによりタンパク尿の発症に関与している可能性があることが示唆されています（23）。 汎VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるSU5416によるVEGFシグナル伝達の遮断は、マウスモデルにおける糖尿病（II型）アルブミン尿を改善しました（24）。 I型およびII型糖尿病動物に中和抗VEGF抗体を投与すると、タンパク尿および糸球体肥大が減少しました（16、25、26）。 抗血管新生活性を有するポリフェノールであるレスベラトロールによる治療は、DNラットモデルにおいて、以下のような血管新生促進因子の発現を減少させることにより、糸球体直径、メサンギウム蓄積、糸球体基底膜の厚さ、および腎線維化の増加を減少させた。 VEGF（27）。 ケメリンは、炎症の調節に関与する脂肪細胞因子です。 以前の研究では、ケメリンとVEGFの発現が炎症性因子と関連していることが報告されています。腎機能DNラットモデル（28）。 VEGF阻害剤の硝子体内注射は慢性的な衰退につながる可能性があります腎機能（29）。 さらに、プロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）の活性化は、一般的に糖尿病を悪化させる可能性があります腎臓病、しかし、PAR2はVEGF阻害剤によって誘発されることから保護することができます腎臓の損傷（30).
VEGF‑A遺伝子は、選択的スプライシングを介して5つの密接に関連するサブタイプを生成し、最も豊富に発現する種はVEGF‑A165であり、血小板由来成長因子（PDGF）のAおよびB鎖と20％の相同性を持つ糖タンパク質をコードします（31 ）。 腎臓のVEGF‑A遺伝子発現は、ラットの糖尿病の初期段階で増加し、後期段階でも高いままです（32）。 DNの糸球体におけるVEGF‑Aの発現に関しては物議を醸す結果がありました。 腎生検の免疫組織化学的分析は、糸球体におけるVEGF‑A発現がDNの初期段階で増加したことを示しました（33）。 しかし、DN患者の糸球体におけるVEGF‑A mRNAの発現は、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析によって減少しました（34）。 II型糖尿病患者の血清中のVEGF-A発現の増加は、血糖コントロール、高レベルの感受性C反応性タンパク質、およびタンパク尿と関連しており、VEGF-Aが糖尿病性炎症および腎症のバイオマーカーであることを示唆しています（ 35）。 血清VEGF-Aレベルは、DNの病因に関連すると仮定されている低酸素誘導因子-1（HIF-1）およびインスリン様成長因子-1（IGF-1）と有意に相関しています（36）。 有足細胞特異的VEGF-Aヘテロ接合性欠損マウスは子癇前症と同様のタンパク尿および糸球体内皮損傷を示したが、有足細胞特異的VEGF-A165過剰発現マウスは有意な顕著な崩壊性糸球体障害を示した（37）。 VEGF‑Aは、抑制性補体因子Hのレベルを低下させます肝臓、そして、この既知の遺伝的変化は、遺伝性血栓性微小血管症の特徴であり、VEGF‑Aが補体系の局所調節に関与していることを示唆しています（38）。 ‑lアンチトリプシンプロモーターの制御下で、VEGF‑A165を発現するトランスジェニックウサギ肝臓また、肝臓は進行性のタンパク尿と腎機能障害、初期の糸球体毛細血管肥大と有足細胞肥大、後期の糸球体硬化症と糸球体絨毛の崩壊を示しました（39）。
Eremina et al（40）は、VEGF‑A遺伝子が成体マウスの有足細胞から条件付きで削除されると、タンパク尿、血栓、毛細血管の毛細血管輪閉塞の増加、および内皮細胞の腫れが観察されたことを発見しました。これは、腎血栓性微小血管症と同様です。 （40）。 一方、成体トランスジェニックマウスの有足細胞におけるVEGF‑Aの過剰発現は、タンパク尿、糸球体基底膜肥厚、メサンギウム拡張、および有足細胞の消失を引き起こします（41）。 さらに、VEGFR‑2を選択的に刺激する変異体VEGF‑Aの過剰発現は、メサンギウムマトリックスの増殖と内皮細胞の増殖を引き起こします（42）。 症例対照研究では、VEGF-Aの大部分が血小板に由来するため、II型糖尿病患者の糖尿病コントロールを反映するマーカーとして、血清VEGF-Aの方が血漿よりも好ましいことが示されました（35）。腎臓の損傷II型DNのVEGF-Aスプライシング、特にデルフィニジンの変化により、DAVIT、天然のVaccinium myrtillus（ブルーベリー）およびHippophae Rhamnoides（シーバックソーン）抽出物を使用して部分的に防止されました（43）。
VEGFは、血管内皮細胞に特異的なヘパリン結合成長因子であり、in vivoで血管新生を促進します（44）。 VEGF‑Aは血管透過性と単球走化性を増加させます（45,46）。 VEGF‑Aはチロシンキナーゼ受容体VEGFR‑1（Flt‑1）およびVEGFR‑2（KDR / Flk‑1）に結合し、それらを活性化します（47）。 血管新生シグナルは、主にVEGF‑AがVEGFR‑2に結合することから生じますが、VEGFR‑1は、少なくとも胚形成などの特定の条件下では、VEGF‑Aの負の調節因子として使用できます（1）。 さらに、VEGFR‑2の活性化は、PI3K Akt経路を介して内皮細胞のアポトーシスを阻害します（48）。 糖尿病性糸球体症における高血糖とVEGF-Aレベルの上昇の相乗効果は、「VEGF-内皮一酸化窒素（NO）脱共役」という独自の仮説によって説明できます（49,50）。 VEGF‑Bは主に腎髄質尿細管細胞で発現しますが、糸球体では発現しません。その受容体であるVEGFR‑1は内皮細胞で発現します（51）。 VEGF‑Bの阻害は、糖尿病マウスの組織学的変化と腎機能障害を予防し、特に有足細胞の脂肪毒性をブロックし、インスリン抵抗性を改善することができます（52）。
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アンジオポエチン（Angs）。 Angsは、血管のリモデリング、成熟、および安定性を調節する血管成長因子のファミリーです。 Angsファミリーには、Ang1、Ang2、およびAng4（マウスAng3のヒト相同遺伝子）が含まれ、これらはチロシンキナーゼ受容体（Tie1およびTie2）と相互作用します。 Ang‑Tieシグナル伝達は、さまざまな疾患における血管の発達とリモデリングのさまざまなプロセスに関与しています。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）は、一酸化窒素（NO）の生成を調節することによって血管反応性も調節します（53,54）。 ストレプトゾトシン（STZ）誘発1型糖尿病マウスでは、血管成長因子の環境の変化には、Ang1レベルの低下、VEGF-Aレベルの上昇、可溶性VEGFR1発現の低下、VEGFR2のリン酸化の増加が含まれます（55）。 。 この変化は、著しいタンパク尿、腎肥大、過濾過、糸球体の超微細構造の変化、および異常な血管新生を伴います（55）。 有足細胞特異的なAng1の誘導性枯渇は、タンパク尿を70％減少させ、糖尿病によって誘導される糸球体内皮細胞の増殖を防ぐことができます（55）。 Ang2レベルは、STZを注射したラットモデルと糖尿病患者で大幅に増加します（56）。 軟骨オリゴマー基質タンパク質（COMP）‑Ang1は、合成可溶性で安定した強力なAng1変異体であり、Tie2受容体とAktをリン酸化し、invitroおよびinvivoで血管新生を促進します（57）。 Lee et al（58）は、2型糖尿病モデルでCOMP‑Ang1を投与すると、メサンギウム拡張、基底膜肥厚、タンパク尿が減少し、高血糖が大幅に改善することを発見しました（58）。 Ang1の再送達により、内皮一酸化窒素シンターゼのser1177リン酸化が増加し、NOレベルが維持され、毛細血管と内皮細胞の完全性が維持されました（59,60）。 有足細胞特異的Ang1の過剰発現は、DNにおける糸球体内皮細胞の増殖の減少と並行して、毛細血管の安定性に寄与します（55,61）。
FGF。FGF-1はinvivoで有益な抗炎症作用と腎保護作用を持っていることが示唆されました。 組換えFGF1は、I型およびII型糖尿病マウスの腎炎症、糸球体および尿細管損傷、および腎不全を有意に抑制しました（62）。 FGF1は、II型の高血糖を矯正できますが、I型糖尿病マウスでは矯正できません（62,63）。 FGF21の投与は、過剰な酪酸またはSTZによる治療後のマウスの腎脂質蓄積、酸化ストレス、炎症、および線維症を防ぐことができます（64）。 環状RNAであるCIRC_0080425は、miR‑24‑3pとの競合的結合により、FGF11の発現を有意に増加させ、間接的にDNを促進しました（65）。 FGF21は、DNの腎線維化を防ぐために、Akt / MDM2 / p53シグナル伝達経路を活性化することにより、TGF‑‑MDM2 / Smad2 / 3シグナル伝達によって媒介されるEMTプロセスを負に調節します（66）。 逆に、DNでは、血清FGF21レベルはタンパク尿の重症度と糸球体濾過率の急速な喪失に関連しており、これは予後不良のバイオマーカーである可能性があります（67）。 血清FGF21レベルは、II型糖尿病患者の腎症の発生と密接に関連しており、機能的腎喪失の独立した予測因子です（68）。 FGF21は、糖尿病マウスの糸球体メサンギウム細胞および腎尿細管上皮細胞で発現し（69）、FGF21の発現をブロックすると、高グルコースによって誘導されるメサンギウム細胞の線維形成を悪化させる可能性があります（70）。
糖尿病関連因子は、CKDの進行に関連する血漿FGF23レベルに影響を与える可能性があります（71）。 高いFGF23レベルは、II型糖尿病患者の心血管および死亡リスクの増加に寄与するようであり、このリスクはDNで大幅に増加します（72）。 したがって、DNにおけるFGF/FGFRシグナル伝達は線維症を誘発する可能性が高くなります。 血管新生におけるそれらの役割は直接的ではなく、代わりにEph受容体やPDGFRなどのRTKファミリーのメンバーの調節を介して媒介されます（73）。 TGF‑1。 動物実験では、TGF-1中和抗体とTGF-1シグナル伝達阻害剤は、DN腎線維化を効果的に軽減することができます（74）。 しかし、TGF-1中和抗体の臨床試験では、腎機能DN（74）で。
血管新生阻害剤細胞分泌タンパク質。 （i）色素上皮由来因子（PEDF）。PEDFは最初にヒト網膜色素上皮細胞から精製され（75）、さらにセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）ファミリーのメンバーとして同定されました（76）。 Dawson et al（77）は、PEDFが用量依存的に内皮細胞の増殖を阻害することを発見しました。 したがって、PEDFは最も強力な内因性血管新生阻害剤と見なされています。 増殖性糖尿病性網膜症（PDR）と非PDRの患者の房水におけるPEDFの含有量を比較すると、前者のPEDFのレベルが大幅に低下したことが示され、PEDFがヒトの眼組織における異常な血管新生の主要な阻害剤であることが示唆されました（78 ）。 トランスジェニックマウスにおけるPEDFの過剰発現は、網膜血管新生を効果的に阻害する可能性があります（79）。 DNではPEDFの発現が減少し（80,81）、組換えPEDFタンパク質の投与は糖尿病のラットモデルで網膜血管新生をうまく阻害します（82）。 Wnt /-カテニンシグナル伝達経路の阻害は、糖尿病ラットの網膜血管漏出を軽減し、血管新生を阻害する可能性があるため（84）、PEDFの潜在的なメカニズムはWntシグナル伝達経路の遮断に関連している可能性があります（83）。 PEDFは、p38 MAPK‑GSK3‑‑cateninシグナル伝達をブロックし（85、86）、細胞表面ATPシンターゼに直接結合して抗血管新生活性を発揮することと一致してATP産生を大幅に減少させる可能性があります（87）。 PEDFは、セクレターゼ依存性経路を介して、内皮密着結合と接着結合の解離を防ぐことにより、VEGFが誘導する血管新生を阻止することができます（88）。
カリクレイン結合タンパク質（KBP /カリクレイン）。カリクレイン結合タンパク質（KBP）は、SERPINA3Kとも呼ばれ、ヒト血漿中でセルピンとして同定されました（89）。 KBPは主に肝臓で合成および分泌され、ヒト組織のカリクレインに結合してその機能を阻害する可能性があります（90）。 KBPは血管の弛緩に多面効果を発揮し、血管新生と抗酸化ストレスを抑制します（90,91）。 循環KBPのレベルの上昇は、微小血管合併症を伴う糖尿病患者に見られ（91）、これはおそらくKBPがLRP6と結合し、古典的なWntシグナル伝達経路に拮抗することによって内皮細胞の増殖を阻害するためです（92）。 酸素誘発性網膜症（OIR）モデルでは、KBPの過剰発現により、低酸素症誘発性の網膜血管新生と血管透過性が減弱しました（93）。
トロンボスポンジン（TSP）‑1。 TSPはカルシウム結合糖タンパク質のファミリーであり、大部分の細胞型から分泌され、マトリセルラータンパク質と呼ばれる他の細胞外マトリックス成分との一時的または長期的な相互作用に関与します。 TSP-1は主に血小板、内皮細胞、腫瘍細胞から分泌され、血漿と細胞外マトリックスに存在します。 TSP-1は、v 3インテグリン、MMP9、VEGF、FGF-2、MMP-2、TIMP-2との相互作用を介した血管新生の調節因子と見なされています（94）。 網膜レベルでは、TSP-1は網膜色素上皮細胞の構造をサポートし、血管内皮細胞の接着を阻害します（95）。 TSP-1を欠損した秋田/プラス雄マウスで実施されたinvivo研究は、糖尿病性網膜症の病理学的血管新生を悪化させました（96）。
TSP‑1には、CD36やCD47などの特定の細胞表面受容体があります（97）。 TSP‑1 / CD36結合は、p38およびJun N末端キナーゼを誘導し、続いてFas‑Lの細胞表面発現を誘導することにより、アポトーシスを活性化することが示されました。 Fas‑LによるFasのライゲーションは、カスパーゼカスケードを刺激し、最終的にはアポトーシス細胞死を刺激しました（98）。 TSP‑1 / CD47は、MWCNTによって誘発される微小血管機能障害を媒介する重要な因子であり、•NOシグナル伝達を妨害し、白血球と内皮の相互作用を増強します（99）。
可溶性FMS様チロシンキナーゼ-1（sFLT-1）。 SFLT‑1はVEGFR‑1の可溶型であり、VEGF‑A、VEGF‑Bと結合でき、強力なVEGFアンタゴニストです（100）。 マウスの有足細胞におけるsFLT‑1の過剰発現は、糖尿病性糸球体症とタンパク尿を改善します（100）。 db / dbマウスでアデノ随伴ウイルスを形質導入したsFlt-1を過剰発現させると、アルブミン尿が減少し、有足細胞の損傷が改善する可能性があります（101）。 マウスのVEGF-A欠損症と同様に、アデノウイルスを介したsFlt-1-誘発性タンパク尿および糸球体内皮増殖（102）。
VASH‑1。バソヒビンは、内皮細胞由来の血管新生の負のフィードバック調節因子であり、内皮細胞のVEGFによって誘導される可能性があります（103）。 VASH-1のC末端にある特定の塩基性アミノ酸残基は、ヘパリン結合とその抗血管新生活性に重要です（104）。 VASH-1の分泌および抗血管新生活性には、小さなバソヒビン結合タンパク質の共発現が必要です（105）。 このメカニズムは、プロリルヒドロキシラーゼによって媒介されるHIF-1の分解に関連している可能性があります（106）。 VASH‑1は、内皮細胞のストレス耐性を高め、その生存を促進します（107）。 VASH-1遺伝子ノックアウトは、細胞ストレスにより死に至る傾向のある内皮細胞の老化を誘発する可能性がありますが（108）、VASH-1の過剰発現は、内皮細胞を早期老化およびストレス誘発性細胞死に耐性にし、スーパーオキシドジスムターゼ2およびサーチュイン1（108）。 VASH-1陽性細胞の数は、VEGFR-2陽性領域および三日月形成と正の相関がありました（109）。 VASH-1の過剰発現は、糖尿病マウスの糸球体肥大、糸球体濾過、タンパク尿、糸球体内皮領域の拡大を大幅に改善する可能性があります（18）。 組換えヒトVASH-1はまた、用量依存的に高グルコース誘発性のVEGFR-2リン酸化をブロックしました（18）。 VASH-1ヘテロ接合マウスにおいて、STZ、タンパク尿の増加、糸球体肥大、メサンギウム基質の蓄積、および横隔膜密度の減少によって誘発されるI型糖尿病（110）。 糸球体CD31の陽性領域と肝臓VASH-1ヘテロ接合欠損マウスの割合は、糖尿病の野生型マウスと比較して高かった（110）。 内因性VASH-1の抗炎症作用は片側尿管閉塞モデルでも確認されているため、内因性VASH-1は糖尿病性糸球体の血管新生と炎症を予防する可能性があります（111）。
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）。 MMP-7の発現は、糖尿病性腎症の患者の腎生検組織で増加し、そのレベルは、カテニンの存在量と密接に関連しています（112）。前駆体タンパク質の加水分解フラグメント（i）エンドスタチン。 推定上の抗血管新生因子であるエンドスタチンは、コラーゲンXVIIIの20 kDaのタンパク質分解断片です（113）。 インビトロでは、VEGFによって誘導される内皮細胞の増殖、遊走、およびカテーテル形成を阻害する可能性があります（114）。 エンドスタチンと5 1インテグリンの間の相互作用は阻害をもたらしました
FAKの阻害とそれに続くMAPKの阻害（115）。 エンドスタチンは、糖尿病マウスの有足細胞によって主に産生される糸球体VEGF‑Aを阻害します（116）。 I型糖尿病マウスでは、エンドスタチンはタンパク尿と組織学的変化を有意に抑制しました（116）。 II型糖尿病性腎症の患者の循環エンドスタチンのレベルは高く、これは、エンドスタチンが糖尿病性腎症のリスクマーカーとして臨床的価値を持っている可能性があることを示唆しています（117）。 さらに、エンドスタチンは、STZ誘発糖尿病マウスの糸球体肥大、肥大、タンパク尿を減少させる可能性があります（116）。 エンドスタチンはまた、メサンギウムマトリックスの拡大、細胞外マトリックスの蓄積、内皮細胞の増殖、および単球/マクロファージの浸潤を有意に阻害します（116）。 抗血管新生エンドスタチンポリペプチドは、I型糖尿病性腎症のモデルにおける初期腎病変を改善します（116）。 循環エンドスタチンレベルは、の進行と死亡率を予測することができます腎臓病、確立されたものとは無関係に腎疾患II型糖尿病患者のマーカー（117）。
タムスタチン。タムスタチンは、内皮細胞のV 3インテグリンに結合することにより（119）、内皮細胞の増殖を阻害することにより（118）、病的な血管新生を阻害することができるIV型コラーゲン3鎖に由来します。 タムスタチンは、FAK、プロテインキナーゼB（PKB / Akt）、PI3キナーゼ、および哺乳類のラパマイシン標的の活性化を阻害することにより、内皮細胞タンパク質合成の特異的阻害剤として作用します（120）。 腫瘍抑制ペプチドは、糖尿病マウスのタンパク尿と糸球体の組織学的変化を有意に抑制し、糸球体の毛細血管の数を増加させました（121）。 タムスタチンの注射は、STZ誘発糖尿病マウスの糸球体肥大、過濾過およびタンパク尿を減少させました（121）。 また、VEGF‑AおよびVEGFR‑2のレベルの上昇を抑制しました。腎臓糖尿病によって誘発される（121）。 有足細胞におけるV3インテグリンの高発現のため（122）、タムスタチンの主要な標的は内皮細胞ではなく、有足細胞である可能性があります。
アンジオスタチン/クリングル1‑4。アンギオスタチンはプラスミノーゲンの保護断片であり、腫瘍の血管新生を阻害する可能性があります（123）。 アデノウイルスを介したアンギオスタチンは、I型糖尿病ラットのタンパク尿と糸球体肥大を大幅に改善することができます（124）。 腎部分切除術によって誘発されたCKDのモデルでは、アンギオスタチン治療により、傍尿細管毛細血管の数と尿中一酸化窒素レベルが低下しました（125）。 インビトロでは、アンギオスタチンは、高グルコースによって誘発されたヒトメサンギウム細胞におけるVEGFおよびTGF-のアップレギュレーションされた発現を減少させ、内因性DN阻害剤である色素上皮由来因子のレベルを増加させました（124）。
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クリングル5（K5）。 K5は、アンギオスタチン（K1‑4）に関連するヒトプラスミノーゲンの5番目のドメインです。 その分子量はわずか16kDaであり、ヒトプラスミノーゲンで最も活性の高い抗血管新生フラグメントです（126）。 OIRおよびSTZ誘発ラットモデルでは、K5は網膜血管新生を阻害しました（127）。 さらに、K5によって誘導される内皮細胞のアポトーシスは、VDAC1‑AKT‑GSK3 ‑VDAC1（128）が関与する正のフィードバックループによって媒介されることが示され、血管新生が阻害されました。
その他。ネトリン-1とUNC5Bは、STZ誘発ラットでアップレギュレーションされることが示され、UNC5Bのアップレギュレーションは、DNの血管新生の増強に部分的に寄与しました（129）。 PDE5阻害剤は、DNマウスモデルでmiR-22とBMP7を調節することにより、血管周囲の炎症を改善することで保護効果を発揮します（130）。 Slit2 / Robo1シグナル伝達経路は、糖尿病のような環境での糸球体内皮細胞の血管新生に関与しています（131）。 ニューライト伸長阻害剤-Bは、DNのモデルで血管系を保護する血管リモデリングにおいて重要な役割を果たします（132）。 血管新生対脈管形成。 血管新生は、より少ない血管が分岐して芽を出し、分枝血管を形成するプロセスです。 脈管形成は、内皮細胞が内皮前駆細胞から分化して接続し、管を形成し、最終的に新しい血管の形成をもたらすプロセスです。
臨床的および抗血管新生治療DNの早期診断（ステージI DN）には、糸球体基底膜と腎尿細管基底膜の肥厚が含まれますが、糸球体肥厚後のメサンギウム細胞拡張はステージII DNと見なされます（133）。 メサンギウムの拡張はさらに、フィブロネクチンとIV型コラーゲンの蓄積と組み合わされた糸球体漏出を引き起こし、これも結節性硬化症（ステージIII DN）を引き起こします（133）。 カリウム分泌と血管新生シグナルの増加は、ヒトDNの初期腎反応です（134）。 レニン-アンジオテンシン酵素阻害薬（ACEIやARBなど）は、アンジオテンシンII型1受容体（AT1）受容体に対するASCIIの作用を阻害することにより、全身および糸球体内血圧を低下させる可能性があるため、できるだけ早く投与する必要があります（1） 。 ACEIはアンジオテンシンIIの産生を低下させますが（135）、AT1拮抗薬はAT1受容体を遮断します（136）。 タンパク尿と高血圧が一般的な合併症であることが報告されています（137）。 結節性糖尿病性糸球体症には、血管メサンギウムチャネルがあり、これらの糸球体の血管新生と血流の変化の指標として機能します（138）。 ニロチニブ塩酸塩は非常に強力なチロシンキナーゼ阻害剤であり、さまざまなメカニズムの調節を介してDNの進行を阻害することができます（139）。
いくつかの動物実験に基づいて、（特に抗VEGFメカニズムを介して）抗血管新生を促進することは、DNの初期段階を管理するための有望な戦略である可能性があることが示されています（1）。 ただし、現在、DN患者に対する抗VEGF-Aベースの治療法はありません。 一部の研究では、VEGF-A阻害剤の硝子体内注射を受けたDN患者は対照的な結果を示しています。 あれは腎臓の損傷毛細血管壁および糸球体基底膜の肥厚を含む糸球体細小血管障害に関連する（140）、またはタンパク尿を急速に悪化させて減少させる腎臓機能（141）。 したがって、DNに抗VEGF-Aを含む治療法は、最初にVEGF-Aの生理学的レベルを維持することを目的とすべきです。 そうしないと、VEGF‑Aの過剰な阻害が有害な副作用を引き起こす可能性があります。 最近、初期DNの患者を対象とした研究では、ベバシズマブの硝子体内注射によりタンパク尿が悪化し、腎機能、これは、効力の低いラニビズマブを使用して改善されました（13）。
バソヒビンファミリーは、VEGFR2シグナル伝達を媒介することによりメサンギウムの拡大に関与する可能性があります。 現在の研究では、バソヒビンファミリーがDNの過剰な血管新生と腎線維化を軽減する有望な治療標的である可能性があることが示されていますが、それらの関連性と臨床的重要性を理解するにはさらなる研究が必要です。
