日本のコミュニティベースのJ-MICC研究におけるメンデルランダム化を使用した高感度C反応性タンパク質と腎機能の関係の評価

結果

表 1 に基本的な内容を示します。CRP および eGFR データセットの特徴。 参加者の平均年齢は、CRP データセット (55.5; 標準偏差 [SD]、9.6) と eGFR データセット (55.1; SD、9.2) の間で有意な差はなく、両方のデータセットの被験者のほぼ半数が女性でした (CRP: 64.7%、eGFR: 53.4%)。 hs-CRP レベルと eGFR の中央値および四分位範囲 [IQR] は 0.04 mg= dL (IQR、0.02–0.08) および 77.2 mL でした。 =分=1.73 m2 (IQR、68.7–86.7)。

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操作変数とベースライン hs-CRP の間の関連性

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >これは、2 つの IV が関連性の仮定の基準を満たしていることを示しています。 IVCRP の 4 つの SNP と IVAsian の 3 つの SNP は、それぞれ hs-CRP の変動の 3.4% と 3.9% を説明しました。

hs-CRPとeGFRの関連性に関する従来の解析

MR 解析の前に、hs-CRP と eGFR の横断的な関連性について従来の統計解析を実行しました。 hs-CRP と eGFR の両方が得られた 1,598 人の参加者の間では、ln(hs-CRP) は ln(eGFR) と強く関連していました (= −0.{{10} }15; 95% 信頼区間 [CI]、-0.024 ～ -0.007; P=3.26 × 10−4 )、性別、年齢、および研究施設による調整後。 ln(hs-CRP) と ln(eGFR) の関連性の散布図を図 2 に示します。

2サンプル

MR 分析 IVCRP を使用すると、遺伝的に決定された hs-CRP は、IVW 法における eGFR と有意な関連性がありませんでした（ln(hs-CRP) の 1 単位増加あたりの推定値=0.000; 95% CI、 −0.019 から 0.020 P {{10}}.97) (図 1、黒いブロック）。 IVW 法の結果と一致して、WM 法では因果関係は見つかりませんでした（ln(hs-CRP) の 1 単位あたりの増加の推定値=−0。0{{ 39}}3; 95% CI、−0.019 ～ 0.014、P=0.77) および MR-Egger 法 (ln(hs の 1 単位あたりの推定値) -CRP)=-0.008; 95% CI、-0.058 ～ 0.042; P=0.75)。 MR-Egger 法で推定された切片は、ゼロになる可能性がありました (推定値、0.003; 95% CI、-0.011 ～ 0.016、P=0.71)。 IVCRP を使用した散布図は e図 3A として提供されます。

図 1. 2 つの異なる IV (IVCRP と IVAsian) を使用した 2 サンプルの MR 研究の結果。 hs-CRP (X) と eGFR (Y) の間の因果関係に対するエフェクトサイズは、3 つの異なる MR 方法で推定されました。 eGFR の推定値は、log(hs-CRP) の 1 単位増加ごとに表示されます。 赤いブロックと実線は IVAsian を使用した推定値と 95% CI を示し、黒いブロックと実線は IVCRP を使用した推定値と 95% CI を示します。 CI、信頼区間。 eGFR、推定糸球体濾過率。 hs-CRP、高感度 C 反応性タンパク質。 IV、操作変数。 MR、メンデルランダム化。

議論

われわれは日本人集団を対象に、MRアプローチを用いて遺伝的に決定された炎症と腎機能との因果関係を評価した。 この研究では、4 つと 3 つの SNP を異なる遺伝的手段 (IVCRP と IVAsian) として使用しました。 hs-CRP の 2 つの操作変数はどちらも、2 サンプル MR 分析では eGFR レベルと関連していませんでした。 これらの結果は、この集団における hs-CRP と eGFR の間に有意な因果関係がないことを示唆しました。

IVCRPはeGFRと有意な関連性がないことがわかり、これは遺伝的に決定された炎症と腎機能の間に因果関係がないことを示しています。 この研究では、CRP 遺伝子内の 4 つの SNP (rs3093077、rs1205、rs1130864、および rs1800947) を操作変数として使用しました。 以前の研究では、これら 4 つの SNP が CRP 遺伝子のタグ付け SNP のセットとして選択されたと報告されました。17 白人を対象とした以前の MR 研究の 1 つでは、遺伝的に決定された CRP はクレアチニンベースの eGFR と有意な関連性がないと報告されました (= 0 .004; 95% CI、-0.01 ～ 0.02)。 興味深いことに、この以前の研究ではこの研究と同じ SNP セット (IVCRP) が使用されており、eGFR に対する IV の効果量は、本研究で観察されたものと同様でした。 したがって、遺伝的に決定された CRP レベルと eGFR との間のこの重要ではない関連性は、異なる民族グループ間でも一貫している可能性があります。

IVCRP の SNP はもともとヨーロッパ系の個人から選択されました。 さらに、アジア人集団の CRP レベルが白人よりも低いことはよく知られています 31。 したがって、我々はアジア人に特有の IV の開発を試み、見つかった 3 つの CRP 関連 SNP (rs3093068、rs7553007、および rs7310409) を選択しました。ただし、IVAsian が研究対象集団の eGFR と関連しているという証拠は見つかりませんでした。

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10)、結果は関連性の仮定に関して経験的に検証可能である可能性があります。 腎機能と関連のないCRPのIVとして、有意に関連する上位のSNPを採用したことを考慮すると、腎疾患のリスクに対する遺伝的に決定されたCRPの寄与は、この複雑な疾患の複数の危険因子と比較して比較的限定的である可能性がある32。 ,33

MR 分析のもう 1 つの重要な仮定は、除外制限の仮定です。34 この方法論的レビューにより、この仮定に違反する複数のシナリオが提供されました (たとえば、不適切な表現型の定義や時間変動する曝露)。 表現型の定義が不十分で測定誤差があるシナリオでは、曝露変数として hs-CRP レベルを使用しました。 これは曝露の明確な定義であり、アンケートに基づく表現型検査と比較して測定誤差が少なくなります。 LD が存在するシナリオでは、LD の SNP のいずれかを慎重に除外しました。これにより、問題は適切に解決されたと思われます。 時間変化する曝露と逆因果関係のシナリオは密接に関連しており、通常、転帰の診断後に曝露に関するデータが収集される遡及的症例対照研究では懸念事項となります。 上記のように、私たちはこれらの問題に適切に対処しました。そうでない場合、私たちの分析ではこれらのシナリオを満たす実質的な可能性はありません。 これらのシナリオに加えて、水平方向の多面発現性が除外制限の仮定に違反する可能性があります。 IVAsian は CRP 遺伝子だけでなく HNF1A の SNP からも構成されていました。 以前の研究では、HNF1A の SNP には他の多面発現性がある可能性があることが示唆されていましたが 35-37 この研究の感度分析 (MR-Egger 法および WM 法) は、IVW 推定値が平均的な水平方向の多面発現効果 (指向性多面発現性として知られる) によって偏っていないことを示しています。

この研究の主な強みは、アジア人集団に特有の IV を使用したことです。 CRP レベルが各集団で異なることを考慮すると、IVAsian の構築はアジア人集団における因果推論への有意義なアプローチを提供する可能性があります。 本研究には議論すべき限界もある。 まず、この研究では IVAsian を作成しましたが、その関連性を日本人集団でのみ調査しました。 したがって、この結果がアジアのグループ全体で一貫しているかどうかは依然として不明です。 他のアジア人集団におけるこの関連性を調べるには、さらなる研究が必要です。 第二に、IV に使用される SNP の数が少なかった。 2 つの IV はどちらも MR における IV の関連性の仮定を満たしていましたが、比較的弱かったです。 血中 CRP レベルの変動が比較的小さいこと、および遺伝的 CRP レベルに由来しない細菌感染やその他の炎症性疾患など、人間の環境における CRP の他のいくつかの決定要因が存在することを考慮すると、遺伝的に決定される血中 CRP レベルの寄与は限られている可能性があります。人間の腎臓病の発症。 潜在的に、IV 内の SNP の数が大きくなるほど、説明される曝露の分散も大きくなります。 逆に、IV の SNP が増加すると、多面発現効果も増加します。 最近の論文では、研究者は、多面発現効果を持つ SNP を除外する必要はないと示唆しました 37,38。ただし、この研究では、説明率 (つまり、IV 内の SNP の数) よりも CRP 遺伝子内の SNP を選択することを優先しました。 ）。 今後の研究では点滴の選択がより重要となる。 第三に、研究サンプルサイズはアジア人集団では比較的大きかったが、このサンプルサイズは 2 サンプル MR の検出力の制限につながる可能性があります (eマテリアル 1)。 したがって、結果はより大きなデータセットで検証する必要があります。 また、従来の解析で推定された係数は MR 法の信頼区間に含まれていたため、hs-CRP と eGFR の間に因果関係がないと結論付けることは困難である。 結論として、今回の MR 解析は hs-CRP と腎機能の間の因果関係を調査しました。 2 つの異なる IV を使用した 2 つのサンプル MR 分析では、この集団における eGFR に対する hs-CRP の因果関係は裏付けられませんでした。

謝辞

ジェノタイピングにご協力いただいた理化学研究所ゲノム医科学研究センタージェノタイピング開発チームの芦川京太氏、葵友美氏らに感謝いたします。 技術的なご協力をいただいた名古屋大学大学院医学系研究科予防医学分野の光田葉子先生、柴田恵子先生、また岸和田市保健所の田中秀夫先生、岸和田市保健所の浜島信幸先生に感謝いたします。名古屋大学大学院医学系研究科医療管理学講座には元研究代表者としてJ-MICC研究にご尽力いただきました。

本コンソーシアム（J-MICC研究会）委員：若井健二、3 竹内健二、3 菱田旭、3 田村隆、3 松尾慶太郎、6、7 田中啓太郎、9 三浦勝之、10 北善邦、10 鈴木貞夫、 4 竹崎敏郎、12 長瀬弘樹、13 三上春雄、13 池崎博明、14 栗城清憲、15 上原理貞、16 有沢幸吉、17 成松博人 19 （所属は著者リストに記載、ただし 19 を除く）神奈川県立がんセンターがん予防・がん対策課、研究所、1-1-2 横浜市旭区中翁長 241-0815 日本） 資金提供: この研究は、がん重点領域科学研究費補助金 [助成金番号: 17015018] および新学術領域［助成金番号：221S0001］および文部科学省のJSPS科研費［助成金番号：16H06277、15H02524、19K21461、および19K10659］による。 この研究の一部は、2015年4月から日本医療研究開発機構から、また2003年4月から2015年3月まで文部科学省からのバイオバンク・ジャパン・プロジェクトの助成金によって行われた。

著者の貢献 (名前はイニシャルで指定する必要があります): 著者の責任は次のとおりです。KW はこの共同コホート研究を監督しました。 RF、AH、TN、KM、伊藤博、西田裕也、CS、中村泰之、TC、SS、MW、RI、竹崎隆、HM、中村陽子、池崎博、MM、KK、NK、DM、 KA、SK、MT、T. 田村、YK、TK、YM、MK、KT、KW、および J-MICC 研究グループが各研究サイトで研究を実施しました。 RF は各研究からのデータを整理しました。 AH と MN は遺伝子分析用にデータを整理しました。 RF はデータを概念化し、分析しました。 RF が原案を書きました。 AH、TN、KM、TC、および KW は、重要な知的内容について原稿を批判的にレビューしました。 RF は最終的なコンテンツに対して主な責任を負いました。 そして著者全員が最終原稿を読んで承認しました。 利益相反: 中栃博士は、提出された研究以外でベーリンガーインゲルハイムからの助成金について報告しています。

付録 A. 補足データ

この記事に関連する補足データは、https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540 でご覧いただけます。

参考文献

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