老化プロセスおよび加齢に関連する神経変性疾患に対する外因性ケトジェニックサプリメントの有益な効果パート 3

2.4. ミトコンドリア機能不全

ミトコンドリアの機能不全は、呼吸鎖の欠陥、ATP 合成およびレベルの低下、ROS 産生の増加などのミトコンドリア活性の低下に関連しています。

ミトコンドリア活性の低下が人々の記憶力に悪影響を与える可能性があることを示す研究が増えています。 ミトコンドリアは細胞内の重要​​な構成要素です。 それらはエネルギーを細胞が必要とする化学物質に変換する役割を担っており、それによって細胞の生存と機能をサポートします。 ミトコンドリアはエネルギー変換の中心であるだけでなく、細胞膜、小胞体、その他の細胞構造とも密接に関係しています。 それらは、細胞代謝の調節、細胞恒常性の維持、酸化ストレス損傷から細胞を保護する上で重要な役割を果たします。

研究により、ミトコンドリアの機能不全が記憶力の低下と密接に関係していることがわかっています。 たとえば、アルツハイマー病患者の脳細胞内のミトコンドリアの数と機能は大幅に減少しており、ミトコンドリア DNA の損傷や変異も認知症の発生と進行につながる可能性があります。 さらに、ミトコンドリアの抗酸化能力の低下、エネルギー代謝の低下、カルシウムイオン代謝の障害も記憶力の低下に関係していることも判明した研究もあります。

ただし、ポジティブな面にも目を向ける必要があります。 ミトコンドリアの機能と健康を促進することで、記憶力を向上させ、加齢に伴う多くの病気を予防することができます。 ミトコンドリアの健康を維持するための簡単な方法をいくつか紹介します。

1. バランスの取れた食事を摂ります。 ビタミン、ミネラル、タンパク質、炭水化物、脂肪などの適切な量の栄養素を食事から摂取する必要があります。 ビタミンB、ビタミンC、ビタミンE、セレン、亜鉛などを豊富に含む抗酸化物質の摂取に特に注意してください。

2. 運動を続けてください。 適度な運動は心血管系と呼吸器系の健康を促進し、代謝効率とミトコンドリアの作動能力を向上させます。

3. 過度の飲酒、喫煙、過食など健康を損なう悪い習慣は避けてください。

4. 十分な睡眠をとりましょう。 睡眠はミトコンドリアの機能の回復と維持に重要な役割を果たします。 夜間は 7-8 時間の睡眠を確保し、体内時計のリズムを一定に保ち、夜更かしを避けることをお勧めします。

つまり、私たちはミトコンドリアの健康と機能に注意を払い、健康的なライフスタイルとバランスの取れた食事を維持することでミトコンドリアの正常な働きと代謝を促進し、それによって記憶力を高め、身体の健康を守る必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。

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この老化の特徴は、例えば、ミトコンドリア生合成の減少、マイトファジーの欠陥、プロセス（炎症プロセスの増強など）を引き起こすmtDNA変異によって引き起こされる可能性があり、寿命の短縮、老化の促進、加齢関連疾患のリスクを引き起こす可能性がある[69,153] ]。

実際、ミトコンドリア機能の低下やミトコンドリアの損傷も、炎症やゲノム不安定性を引き起こす過剰なROS形成による神経変性疾患の発症の背景にある可能性があることが実証されている[154]。 これらのプロセスは、細胞の老化、老化プロセス、および加齢に関連した疾患の発症を促進する可能性があります[154]。

また、ROSレベルの増加は、保護的、恒常性（緩和）プロセス（例えば、ROS依存性、保護的、ストレス反応経路を介した寿命制限細胞プロセス）を生成する可能性があるが、老化の進行により一定レベルを超えることも実証された。 , ROScanは加齢に伴うダメージを誘発（悪化）させます[155]。

オートファジー（およびマイトファジー）は年齢とともに低下することが実証されている[156]。これにより損傷したミトコンドリアの蓄積が生じ、それによって炎症が増加する（例、NLRP3/NOD様受容体ピリンドメイン3およびNF-κBのROSレベルの増加によって引き起こされる活性化を介して） ）、細胞死（例えば、過剰なROSによるカスパーゼおよびミトコンドリア透過性遷移/mPT細孔の活性化による）、およびDNA損傷（p53などのアポトーシスシグナル伝達の増加をもたらすROSによる）[153]。

さらに、ミトコンドリアとオートファジーの欠陥（それにより、β-シヌクレインとAペプチドだけでなく、障害のあるミトコンドリアも凝集する）がパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症に関与している可能性があることが実証されています[153,156–158]。

したがって、オートファジーやマイトファジーを促進することができるカロリー制限などの薬物や介入は、ミトコンドリアの機能不全、ROS産生、有毒タンパク質の凝集、炎症、細胞死および細胞老化を阻害し、加齢に伴う変性を遅らせ、健康寿命を延ばし、神経変性疾患を軽減することができます。 [159–161]。

実際、例えば、SIRT1 はオートファジーを介した損傷ミトコンドリアの除去（オートファジータンパク質の活性の増強による）[162-164]、および転写補因子 PGC の増加を介したミトコンドリア生合成（ミトコンドリア生合成の増加）に役割があることが実証されました。一方、ミトコンドリア脱アセチラーゼ SIRT3 は、カロリー制限中にスーパーオキシドジスムターゼ 2 (SOD2) の抗酸化活性を強化することによって ROS レベルを制御 (減少) させ、酸化ストレス耐性の増加につながります [165]。

さらに、SIRT3活性の増加はmPT細孔形成を抑制し、ミトコンドリア機能不全を防ぐことができることも実証された[166]。 また、PGC-1 の活性化によりミトコンドリア生合成が強化され、ミトコンドリアのエネルギー代謝が改善され、その結果、寿命が延び、神経変性疾患から保護されることが実証されました [167]。

PGC-1 は、転写因子 PPAR (核内受容体のスーパーファミリーに属する) に結合してこれを活性化し、ミトコンドリア生合成だけでなく、SOD およびカタラーゼ活性、グルコース代謝、酸化的リン酸化も促進します [162,168-170]。 NF-κB および炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させます [171,172]、A 世代 [173,174]。

実際、PGC1-のレベルが低下すると、ミトコンドリア呼吸が低下し、炎症過程が強化される可能性があります[175]。 さらに、脱共役タンパク質 1 (UCP1) の過剰発現によるミトコンドリアの脱共役も寿命を延ばす可能性があります [176]。

2.5. 細胞間コミュニケーションの変化: 炎症プロセスの増加

老化プロセスは、特に、NF-κBの活性化を伴う無菌性（病原体の出現を伴わない免疫応答の活性化）、慢性的な低悪性度の炎症（「炎症」と呼ばれる）を引き起こす、細胞間接続および細胞間コミュニケーションの調節不全にも関連しています。 、ならびに炎症誘発性サイトカイン（例、IL-1およびTNF-/腫瘍壊死因子-）の合成および放出の増加[69,125,177,178]。

炎症プロセスおよび炎症誘発性サイトカインレベルの増加は、例えば、細胞内マルチタンパク質センサーNLRP3インフラマソームの活性化の増加、老化細胞によって引き起こされる炎症誘発性サイトカインの放出、NF-κBレベルおよびシグナル伝達を通じて、老化プロセスを強化（誘発）する可能性もあります[177、179、180]。 古い生物におけるオートファジーの不全（例、オートファジーの活性の低下）、アルツハイマー病やパーキンソン病の患者におけるオートファジーの不全も実証された[181,182]。

老化（例、加齢によるオートファジーの減少）は、転写因子NF-κB（ミトコンドリアとAの凝集によるROSの増加と同様）が、例えばNLRP3発現の増加や、 IL-1 の放出 [161,179,183-185]、損傷したミトコンドリアのオートファジー取り込み (結果として ROS レベルの低下) は NLRP3 刺激を抑制します [161]。 したがって、オートファジーは NLRP3 インフラマソームの阻害によって抗炎症効果を生み出し、それによって NLRP3- によって引き起こされるプロ IL-1 の活性型 /IL-1 へのカスパーゼによる切断を軽減する可能性があることが示唆されました。 -1 [186,187]老化プロセスの遅延につながる[180]。

さらに、AMPK シグナル伝達の応答性は年齢とともに低下し [180,188]、これにより NF-κB シグナル伝達に対する阻害活性が緩和され [82] (図 1)、オートファジー活性が損なわれ、酸化ストレスとインフラマソームの活性化の増加につながり [180]、寿命が縮む可能性がある [82] ]。

mTORC1はオートファジー（例、改変タンパク質のマイトファジーまたはマクロオートファジー）を阻害できるため、mTORC1を阻害できるすべての薬物または介入（例、mTOR阻害を引き起こすカロリー制限）は、老化プロセスの強力な遅延剤であり、炎症の阻害を介して寿命を延ばす可能性がある[180] ] (図1)、これにより、神経炎症だけでなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性および関連疾患も軽減できます[183,189]。 実際、NF-κBシグナル伝達の阻害により、マウスモデルの加齢に伴う特徴を防止し、寿命を延ばすことができた[190]。

2.6. 細胞老化

細胞老化は、細胞内および細胞外、ゲノムおよびエピゲノムの有害な刺激および老化の特徴をもたらす損傷によって誘発される可能性があります（例、加齢関連ストレス：酸化ストレスおよびテロメア短縮、代謝ストレスおよびERストレス、ミトコンドリア機能不全、タンパク質恒常性の喪失）。 191–193]。

老化の主な特徴の 1 つは、細胞老化 (p53 が活性化される、テロメアの減少/DNA 損傷によって誘発される p53- 依存性の DNA 損傷応答などによって制御される不可逆的な細胞周期停止) の増強です。

老化細胞の過剰な蓄積は、組織再生を低下させ、アポトーシスに耐性がある（例、抗アポトーシス誘導性シグナルに対する耐性をもたらす抗アポトーシス性 Bcl-2/B 細胞リンパ腫 -2 ファミリータンパク質の上方制御により）、有害な細胞を引き起こす可能性があります。炎症誘発物質（SASP因子、例えばIL-1）および他の成分（例えばIGF-1）の分泌によって周囲の細胞に作用する[2,191,194,195]。

たとえば、以前の研究では、IGF-1の急性投与は細胞の増殖と生存を促進することができるが、IGF-1の長期投与はSIRT1を介して細胞増殖の停止と老化を促進する（後者は老化プロセスを促進し、腫瘍形成を抑制する）ことを示しています。 p53活性の阻害と増加（アセチル化の増加による）[196]、およびオートファジーの抑制（例えば、mTOR経由）[197]（図1）。
実際、SIRT1はDNA損傷だけでなく、p53の脱アセチル化（阻害）を介して細胞老化も阻害し、その結果アンチエイジング効果をもたらすことができる[198]。 細胞老化とは対照的に、細胞静止は、栄養または成長因子レベルが非常に低い（または欠如している）場合に発生し、可逆的な細胞周期停止につながります。 この状態では、細胞は細胞老化の開始を妨げる可能性があり[199]、幹細胞性の維持に役割を果たしている可能性がある[200]。 細胞のバランスを維持していても、細胞の老化は諸刃の剣です [2]。

たとえば、細胞老化は肝線維化を軽減し[201]、組織修復を促進し、生理学的プロセスだけでなく病態生理学的なプロセス（胚形成や創傷治癒など）にも役割を果たし[195]、癌の発生を予防します[202]が、誇張されています。細胞老化のプロセスの減衰と老化細胞の蓄積は老化を引き起こし（または促進し）、その結果としてアルツハイマー病やがんなどの加齢関連疾患の発症を引き起こす可能性があります[192、195、203-205]。

したがって、細胞老化に対する薬物療法には細心の注意が必要です。 グルコース欠乏条件下では、AMPK 誘導性の p53 活性化は細胞生存を増強します（p53- 依存性代謝停止）が、過剰な（持続的な）AMPK 活性化は p53- 依存性の細胞老化の促進につながります [206,207]。 しかし、SIRTだけでなくAMPKの活性化も、炎症促進性メディエーターの阻害などを介して細胞老化を改善する可能性があります[5、81、82](図1)。

2.7. タンパク質恒常性の喪失と幹細胞の枯渇

加齢によるタンパク質恒常性の障害（タンパク質恒常性の喪失）は、老化や関連疾患（神経変性疾患など）の背景にもある可能性があり、タンパク質の合成、分解、タンパク質の凝集、脱凝集、集合、折り畳み、輸送の調節不全を引き起こす[208] ]。

例えば、フユビキチン-プロテアソームシステムとオートファジーの活性は年齢とともに減少する[209]が、fプロテオスタシスネットワークの活性の増加（例、オートファジーの強化）は健康期間と寿命を延長した[210]。 mTOR経路の阻害（例えば、タンパク質合成の減少およびオートファジーの活性化によるカロリー制限）は、タンパク質の恒常性を改善し、寿命を延長する可能性がある[211,212](図1)。

ミトコンドリアのプロテオスタシスを維持すると、アルツハイマー病モデルにおける寿命が延長され、Aタンパク質の凝集が減少することが実証されている[213]。 さらに、オートファジー-リソソーム経路の活性低下は、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患の両方の発症に関与している可能性がある[77]。

実際、マイトファジー（オートファジー-リソソーム経路ウェアが損傷した/機能不全のミトコンドリアを移動させる）の活性化は、線虫の寿命を延ばし、アルツハイマー病モデルの認知欠陥を回復させることができた[214,215]。 AMPK の活性化は、mTOR の阻害と eIF2 (真核生物開始因子 2、タンパク質合成の減弱をもたらす) のリン酸化、およびオートファジーの活性化を介して、タンパク質恒常性の維持に関与している可能性があります [79,80] (図 1)。 さらに、SIRT1によるmTORの阻害を介してオートファジーが強化される可能性があることも実証された[216](図1)。

したがって、AMPK/SIRT1 の活性化と mTOR (mTORC1、ただし後者はオートファジーに必要なため mTORC2 ではない) 活性の阻害は、アンチエイジング治療における有望な標的である可能性があります [77]。実際、加齢や加齢に関連する疾患は mTORC1 を上方制御する可能性があります [ 69]。幹細胞の枯渇は、細胞、組織、臓器、器官の再生能力の喪失を通じて、老化に伴う疾患の発症に関与している可能性があります。

たとえば、造血細胞と腸幹細胞の活性と数は年齢とともに減少し、リンパ系細胞数と適応免疫反応の減少、貧血発症のリスクと骨髄性細胞数の増加、腸機能の不全を引き起こす [217,218] 。 さらに、神経幹細胞などの他の幹細胞の機能が年齢に依存して低下することも実証されている[71]。

幹細胞の老化は、DNA損傷や突然変異、細胞の老化、タンパク質恒常性の欠陥、ミトコンドリアの機能不全、テロメアの消耗などのいくつかの要因によって引き起こされる可能性があることが示唆されている[63,71]。

したがって、AMPK/SIRTによって調節されるシグナル伝達経路の活性化、mTOR効果の阻害（例えば、IIS経路の阻害による）、および遺伝子発現の調節（例えば、HDAC阻害剤による）は、直接的および間接的に老化プロセス（特徴）を軽減できると結論付けることができます。 （例えば、テロメアの減少などの老化の特徴の1つを改善すると、老化やミトコンドリア機能不全などの他の老化の特徴も改善できる）、寿命の延長と神経変性疾患の発症の遅延につながります。

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