糖尿病性腎疾患患者の血圧管理 Ⅰ

糖尿病性腎疾患（DKD）が最も一般的です末期腎臓病の原因. 血圧（血圧）コントロールにより、以下のリスクを軽減できます。心血管疾患（CV）の罹患率, 死亡、 そして腎臓病の進行。 最近、腎臓病: 世界的転帰の改善 (KDIGO) ガイドラインは、収縮期血圧 (SBP) を目標値とする、より集中的な血圧管理の実施を提案しました。<120 mmHg based on the evidence that the CV benefits obtained is outweighed by the腎臓損傷のリスクに関連する血圧目標を下げる。 ただし、血圧レベルが極端に低い場合は、部分的に症状が悪化する可能性があります。腎機能そしてCVの結果。 ここでは、DKDの薬物療法を使用した最適な血圧制御に関する既存の文献をレビューすることを目的としました。

キーワード: 血圧、糖尿病, 腎臓、死亡率

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導入

糖尿病性腎疾患（DKD）は、世界中で末期腎疾患（ESKD）の最も一般的な原因です1)。 韓国の ESKD レジストリ (韓国腎データ システム、KORDS) によると、その発生率は 1985 年の 10% から 2020 年の 49.8% まで指数関数的に増加しています2)。 DKD の初期の臨床症状には、糸球体過濾過、アルブミン尿、動脈高血圧が含まれ、最終的には推定糸球体濾過率 (eGFR) の低下につながります 3)。 慢性腎臓病（CKD）の進行は、糖尿病患者では糖尿病でない患者に比べて著しく速い 4) 。

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）は最も重要な治療標的です。 RAAS の活性化は糸球体毛細管水圧を上昇させ、腎血管の自動調節を混乱させ、さらなる腎損傷を引き起こします。 したがって、RAAS 活性化の厳密な制御は、DKD 管理における血圧 (BP) および尿中アルブミン レベルの制御にとって重要です。

最近の臨床研究では、厳格な血圧管理により、心血管疾患（CV）の罹患率と死亡率、さらには腎臓病の進行を減少させることができることが示されています。 しかし、血圧レベルの大幅な低下は、逆説的に腎障害を悪化させる可能性があります6,7)。 したがって、CV イベントや全死因死の予防に最適な血圧管理を決定する際には、腎機能の状態と ESKD のリスクを考慮する必要があります。 DKD患者の目標血圧を決定したランダム化比較試験（RCT）がないため、現在、糖尿病患者の目標血圧が頻繁に使用されています。

DKD患者の腎機能の悪化を遅らせるには、学際的なアプローチが推奨されます。 この研究ではDKD患者に使用される降圧薬を調査しましたが、減塩食、運動、禁煙、体重管理などのライフスタイルの修正を優先する必要があります。 さらに、ナトリウム-グルコース共輸送体 2 阻害剤、ファインラーエノン、および選択的エンドセリン A 受容体アンタゴニストの使用に関する最近の臨床試験では、有望な結果が示されています。 最新の腎疾患改善グローバルアウトカム（KDIGO）ガイドラインでは、ナトリウム-グルコース共輸送体 2 阻害剤とファインラーエノンが推奨されています 8)。 これらの薬剤はこのレビューの範囲外ですが、それらの使用により 2 型糖尿病患者の腎疾患の進行が軽減される可能性があります。 したがって、私たちは、これらの患者における薬物療法を使用した最適な血圧制御に関する既存の文献をレビューすることを目的としました。

糖尿病性腎疾患における腎血行動態: アルブミン尿、高血圧、腎機能の関係

1 型糖尿病患者では、アルブミン尿または明らかな腎症と同時に高血圧が発症します。 2 型糖尿病患者では、高血圧がアルブミン尿に先行することが多く、eGFR が低下します）。 高血圧は、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満などの他の CV 危険因子と共存します。 これらの危険因子は全身性高血圧をさらに悪化させる可能性があり、腎機能の低下の原因であるだけでなく結果である可能性もあります。 全身性高血圧は糸球体内圧を上昇させ、過濾過とタンパク尿を引き起こします）。 さらに、腎血管の自動調節を妨害する血管作動性因子の過剰産生は、RAAS 活性化が重要な役割を果たす糸球体過濾過を悪化させます 10,11)。 アンジオテンシン II の局所産生は糸球体内高血圧、タンパク尿、炎症経路を誘発し、糸球体肥大や硬化、尿細管間質性炎症、線維症などの DKD の病的特徴の発症に寄与します 12)。 尿中アルブミン排泄量（UAE）の増加は、全身性血管機能不全の初期の腎臓症状であり、腎臓および心血管疾患のリスクの指標として機能する可能性があります。 UAE 率は、正常範囲内であっても、血圧レベルの変化、高血圧の発症、腎血管抵抗と関連しており、これは腎機能障害がある場合に特に顕著です 14,15)。 アルブミン尿の増加は ESKD 進行の予測因子です)。 最近の研究では、UAE 率の上昇が CV および腎臓の転帰不良につながる一方、最適な血圧管理によって達成されるアルブミン尿の減少は良好な予後と関連していることが確認されています 16,17)。 したがって、尿中アルブミンレベルの変化はCVと腎リスクの両方の並行変化を反映している可能性があるため、アルブミン尿の減少は治療目標として機能する可能性があります。

糖尿病および正常アルブミン尿症の患者は、異なる臨床症状を示すことがあります。 CKD は 1 型および 2 型糖尿病患者において不均一に発症し、尿細管、糸球体、および間質に関わる線維症および虚血の程度が異なる組織学的パターンおよび変動を示す可能性があります 19)。 腎機能が低下している糖尿病患者のかなりの割合では、アルブミン尿が存在しないか、または最小限である場合があります）。 アルブミン尿の状態に関係なく、血圧値が高いと腎機能が決まります21)。 例えば、英国前向き糖尿病研究（UKPDS）では、平均血圧が 10 mmHg 上昇するごとに、CKD 発症のハザード比が 15% 増加するか、正常アルブミン尿患者の血清クレアチニン値が 2 倍増加することが示されました 22)。 従来の「アルブミン尿」表現型を持つ糖尿病患者の腎転帰は、最大限のRAAS阻害と血圧降下によって改善されているが、アルブミン尿が存在しない場合の対応する治療の有用性は依然として不明である。 最小限のアルブミン尿を呈する非古典的表現型のDKD患者の場合、目標血圧値に基づいて適切な降圧治療と降圧薬の組み合わせを決定する必要があります。

アルブミン尿は、腎臓病の進行を遅らせる指標および治療目標として一般に認識されており、腎保護はアルブミン尿の減少によって達成されます。 米国食品医薬品局は最近、さまざまな臨床試験において、白尿の変化を腎臓病進行の標的マーカーとして認定しました。 さらに、持続的な高血圧はアルブミン尿を引き起こす可能性があり、特に eGFR が低い患者では、高血圧の発症に先行し、さらには高血圧の発症を予測する可能性があります 14)。 高血圧とアルブミン尿の双方向の関係を考慮すると、最適な血圧には、DKD 患者におけるアルブミン尿の減少と許容できる eGFR の低下が必要である可能性があります。

適切な血圧測定: 標準化された血圧測定と日常的なオフィス血圧測定

2021年のKDIGO血圧ガイドラインでは、日常的なオフィス測定よりも標準化されたオフィス血圧測定が推奨されています。 この推奨事項は、2017 年の米国心臓病学会/米国心臓協会のガイドラインにも以前組み込まれていました)。 オフィスでの測定に基づく血圧レベルは標準化された血圧測定よりも高くなる傾向があるため、過剰治療や降圧事象が発生する可能性があります。

標準化されたオフィス血圧測定を実行するとき、つまり準備から実際の測定まで、いくつかの考慮事項を考慮する必要があります。 たとえば、患者は膀胱を空にし、血圧測定の少なくとも 30 分間はカフェインの摂取、運動、喫煙を控える必要があります。 さらに、患者は背もたれ付きの椅子に座り、両足を地面に置いて 5 分以上リラックスするように努める必要があります。 患者も観察者も、5-分間の休憩中および処置中は会話してはなりません。 カフは患者の衣服から離れて皮膚に直接装着されます。 測定中は、適切な腕のサポートが提供され、患者の腕周囲の 80% をカバーする膀胱長を備えた適切なサイズのカフを患者の上腕に装着する必要があります。 血圧測定は両腕で 1 回行われ、その後の測定は血圧レベルが高い方の腕で行われます。 1- から 2- 分間隔で最低 2 回の血圧測定が必要であり、測定値の平均が記録されます。 収縮期血圧（SBP）と拡張期血圧の両方のレベルが、血圧測定前に患者が最近服用した降圧薬とともに記録されます。

注目すべきことに、米国糖尿病協会（ADA）のコンセンサスパネルは、24-1 時間の外来血圧測定が糖尿病患者のリスクのあるサブグループを特定するのに関連していることを示しています）。 これは、仮面高血圧および夜間非下降血圧状態が、オフィス血圧測定とDKD進行との関係において交絡変数となる可能性があるという事実によるものと考えられる。 さらに、一部の糖尿病および高血圧患者では、起立性低血圧や全身血行動態の障害として現れる自律神経障害を発症する可能性があるため、立位または座位の血圧を治療の目標として使用する必要があります。

糖尿病腎疾患患者の目標血圧

過去 20 年間、アルブミン尿のある患者とない患者の目標血圧レベルは次のように設定されてきました。<130/80 mmHg and <140/90 mmHg, respectively). Recent results from the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) challenge this traditional school of thought). This study demonstrated favorable results of intensive BP control, with a target SBP of <120 mmHg (mean BP, 121.4 mmHg), compared with that of the conventional target of <140 mmHg (mean BP, 136.2 mmHg). Adopting the results from the SPRINT, the KDIGO 2021 guidelines updated their recommendation to a target SBP of <120 mmHg in patients with CKD8). However, given the negative results of intensive BP control from several key studies6,31,32), other guidelines do not subscribe to the use of strict target BP levels and still recommend different targets for patients with CKD (Table 1)6,31,32).

Nevertheless, mounting evidence appears to support the efficacy of intensive BP control in reducing adverse CV events and all-cause mortality rates, in patients with CKD with and without diabetes. In previous studies, a BP target of >糖尿病を伴う CKD 患者の 140 mmHg は最適値以下とみなされていました33-36)。 UKPDS はまた、糖尿病関連転帰、死亡率、脳卒中、微小血管合併症の観点から、血圧管理を強化した場合の良好な転帰（平均血圧 144/82 mmHg 対 平均血圧 154/87 mmHg）についても言及しました 33)。 さらに、事後分析を実施した 2 つの研究、アンジオテンシン II 拮抗薬ロサルタンによるインスリン非依存性糖尿病のエンドポイントの減少 (RENAAL) 研究とイルベサルタン糖尿病性腎症試験 (IDNT) では、血圧値の低下と血圧の改善との関連性が示されました。腎転帰37,38)。 613,815 人の参加者を含む 123 件の試験のメタ分析では、SBP が 10 mmHg 低下するごとに、主要な CV イベントと全死因死亡のリスクが顕著に低下しました 39)。 4,983 人の CKD 患者を含む 4 つの多施設 RCT の統合解析でも、SBP の目標は<130 mmHg was associated with decreased all-cause mortality and CV outcomes compared with the standard BP target of <140 mmHg, excluding patients with an eGFR of ≥60 mL/min/1.73 m2 and who had undergone intensive glycemic control40)

表 1. 高血圧を伴う糖尿病患者の目標血圧のガイドライン比較

いくつかの研究で、集中的な血圧管理の有効性が実証されています。 糖尿病と血管疾患における作用: 11,140 人の 2 型糖尿病患者を対象としたプレテラックスおよびダイアミクロンの修飾放出制御評価 (ADVANCE) 試験では、血圧レベルが低いほど重大な腎イベントのリスクが減少することが確認されました (平均 SBP、134.7 mmHg 対 140.3 mmHg)。 ）、これは微量アルブミン尿症と多量アルブミン尿症の両方を発症するリスクの減少によって促進されました41）。 この研究では、SBPレベルが徐々に低下した患者において、腎イベントの数が徐々に減少することが観察されました（<110 mmHg). In the SPRINT, which is the most important clinical study investigating the effectiveness of intensive BP control, intensive BP control had beneficial effects on patients with a risk of experiencing serious adverse effects, such as hypotension, syncope, electrolyte abnormalities, and kidney injury.

しかし、集中的なSBP低下の有効性と安全性を評価した結果は、<120 mmHg were contradicting. In the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trials involving patients with type 2 diabetes, strict SBP control to <120 mmHg (mean BP, 119.3 mmHg) had no association with CV and renal protection compared with the standard SBP target of <140 mmHg (mean BP, 133.5 mmHg), except for the risk of stroke6) . Furthermore, interventions that substantially lowered the SBP level to <120 mmHg were associated with an increased risk of adverse kidney events, such as higher serum creatinine levels or an eGFR of <30 mL/min/1.73 m2 6). The corresponding SBP intervention in the SPRINT also demonstrated a higher incidence of adverse renal outcomes in those without diabetes). Beddhu et al. compared the intensive and standard SBP groups in both SPRINT and ACCORD trials); the intensive intervention group showed an increased risk of incident CKD regardless of the status of type 2 diabetes. Interestingly, the absolute risk was higher in patients with diabetes than in those without diabetes. 

糖尿病における適切な血液管理の研究では、より低い血圧目標を維持することの効果も調査されました。<130/80 mmHg (mean, 128 mmHg) for 5 years on the preservation of renal function compared with that of achieving the standard target of <140/90 mmHg (mean: 137 mmHg) in patients who are normotensive with type 2 diabetes; however, no evidence was found to support the efficacy of intensive BP control43).

安全性の問題に加えて、いくつかの研究ではSBPと死亡リスクとの間にU字型の関連性があることが示されています。 国際ベラパミル SR-トランドラプリル研究における観察サブグループ分析では、SBP レベルが<110 mmHg showed a significantly increased risk of all-cause mortality compared with SBP levels of 125-130 mmHg44). Several cohort studies have also suggested the risks associated with a considerable BP reduction). In a previous meta-analysis, BP-lowering treatments reduced the incidence of CV events, particularly in high-risk patients with various comorbidities, but they had no proportional effects in patients with a lower baseline SBP of <130 mmHg 39). According to these results, the international guidelines that defined the optimal BP values have recently been revised, with recommendations including an SBP target of <130 mmHg for high-risk patients, such as those with diabetes or CKD25,48-50)

A few limitations exist in the current RCTs. These involve diverse groups of patients but largely exclude patients with CKD or those with diabetes and advanced CKD. Notably, the SPRINT reported a mean eGFR of 48 mL/min/1.73 m2 , mostly involving patients with CKD stage G3a; however, the study only included those in the prediabetes stage, which was present in 36.5% of the patients7). Another important study, the ACCORD trial, excluded patients with a serum creatinine level of >1.5mg/dL。 一方、SPRINT での血圧測定は理想的な条件下で行われました。 つまり、患者は観察者のいない静かな部屋で5分間休んでいたが、これが他の臨床試験で実施されたものと比較して血圧値の低下を引き起こした可能性がある。 ただし、これらの条件は実際の臨床現場では適用できない場合があります。 KDIGO ガイドラインは、SBP の目標を次のように示唆しています。<120 mmHg obtained using non-standardized BP measurement methods may be potentially harmful. Therefore, caution should be taken when applying the updated guidelines of intensive BP control in patients with DKD.

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