デオキシコール酸と心血管イベント、ESKD、およびCKDの死亡率のリスク：CRIC研究
Nov 03, 2023
理論的根拠と目的:デオキシコール酸レベルの上昇(DCA) は有害転帰と関連しており、以下の患者の血管石灰化の一因となる可能性があります。慢性腎臓病（CKD）。 私たちは、DCA レベルの上昇が次のリスクの増加と関連しているという仮説を検証しました。循環器疾患, CKDの進行、CKD患者の死亡。
研究デザイン: 見通し観察コホート研究.
設定と参加者: 空腹時 DCA レベルを有する 3,147 人の慢性腎不全コホート研究参加者を含めました。 平均年齢は59±11歳、45.3%が女性、40.6%がアフリカ系アメリカ人、平均推定糸球体濾過量は42.5±16.0mL/min/1.73m2であった。
予測因子: 空腹時の DCA レベル慢性腎不全コホート研究の参加者。
結果: アテローム性動脈硬化症および心不全イベントのリスク、末期の腎臓病(ESKD)、および全死因死亡率.
分析アプローチ: DCA レベルの予測因子を特定するために Tobit 回帰を使用しました。 Cox回帰を使用して、空腹時DCAレベルと臨床転帰との関連を調べました。
結果: 調整されたモデルにおける DCA レベル上昇の最も強力な予測因子は、年齢の増加とスタチンの不使用でした。 対数変換された DCA レベルと臨床転帰との関連は非線形でした。 調整後、中央値を超えるDCAレベルは、ESKDのリスクの上昇（HR、2.67; 95% CI、1.51-4.74）および全死因死亡率（HR、2.13; 95% CI、1）と独立に関連していた。 .25-3.64)。 中央値を上回る DCA レベルはアテローム性動脈硬化症や心不全イベントと関連せず、中央値を下回る DCA レベルは臨床転帰と関連しませんでした。
制限事項: DCA を縦断的に、または尿または糞便サンプルで測定することができず、他の胆汁酸を測定することもできませんでした。 また、DCA レベルに影響を与える多くの要因を測定することもできませんでした。
結論: CKD ステージ 2-4 の参加者 3,147 人において、DCA レベルが中央値を超えていたのは独立したものでした。
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を持っている人慢性腎臓病(CKD) 患者は、一般集団と比較して心血管疾患 (CVD) の有病率が高く、死亡リスクが高くなります。1,2 腎機能の喪失に伴い、代謝の進行性変化が起こります。 人間の研究によると、慢性腎臓病おそらく肝臓での産生の促進、肝細胞からの流出の増加、または腎排泄の減少により、総胆汁酸のレベルが増加します。3-5 腸内細菌によって一次胆汁酸から生成される二次胆汁酸の割合も増加します。これはおそらく CKD 患者の腸内微生物叢の変化が原因であると考えられます。6,7 胆汁酸には炎症の調節、エネルギー消費と代謝の調節、免疫機能への影響など、消化を助ける以外にも重要な機能があることを考えると、CKD における胆汁酸の調節不全は、不適応効果がある可能性があります。
デオキシコール酸 (DCA) は、一次胆汁酸であるコール酸に由来する二次胆汁酸であり、CKD では DCA レベルが上昇することが研究によって示唆されています 3,8,9 DCA は、細胞レベルでの数多くの悪影響と関連しています。これは、炎症や免疫調節異常、脂質異常症やインスリン感受性低下などの疾患の危険因子として考えられます。10-13さらに、実験データは、DCA が血管の石灰化を促進することによって心血管毒性を発揮する可能性を示唆しています。14 したがって、患者の DCA レベルの上昇は、 CKD を伴う場合は、心血管や腎臓の健康に悪影響を与える可能性があります。 CKD ステージ 2-4 の患者における DCA レベルと臨床転帰との関連を調べるために、慢性腎不全コホート (CRIC) 研究内で前向き観察研究を実施しました。 我々は、CRIC 研究参加者 3,147 名において、DCA レベルの上昇はアテローム性動脈硬化性 CVD、心不全、末期腎臓病 (ESKD)、および全死因死亡のリスクの上昇と関連しているのではないかと仮説を立てました。
方法 CRIC 研究
CRIC 研究は、以下の患者を対象とした多施設の前向き観察コホートです。CKDステージ 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1ヶ月。 すべての参加者はインフォームドコンセントを与え、プロトコールは各研究施設の治験審査委員会によって承認されました（ペンシルベニア大学 IRB プロトコール 807882）。 この記事の基礎となるデータは、研究に参加した個人のプライバシーを保護するために公に共有することはできません。
平易な言葉での要約
血清レベルの上昇デオキシコール酸二次胆汁酸である (DCA) は、慢性腎臓病 (CKD) 患者の血管石灰化と関連しています。 慢性腎不全コホート研究のデータを使用して、CKD患者におけるDCAレベルの上昇と心血管疾患、CKDの進行、死亡のリスク増加との関連性を検証しました。 DCA は非線形分布で臨床転帰と関連していました。 Cox回帰を使用して、中央値を超えるDCAレベルは、末期腎疾患および死亡率の高いリスクと独立して関連しているが、アテローム性動脈硬化症および心不全イベントとは関連していないことを発見しました。 中央値を下回る DCA レベルは臨床転帰と有意な関連はありませんでした。 CKDにおけるDCAをさらに調査するには追加の研究が必要です。
研究デザイン
私たちは、CRIC 研究参加者 3,147 名を対象に前向き観察コホート研究を実施しました。参加者らは、研究のベースライン訪問である 1- 年のフォローアップ訪問時に収集された保存血清サンプル中の空腹時 DCA レベルを測定しました。 死亡した、追跡調査ができなくなった、研究から撤退した、または1年目の研究訪問を欠席した419人の参加者を、ベースラインから1年目の訪問までから除外した。 1 年目の訪問に参加した 3,520 人の参加者から、利用可能な保存サンプルを持たない参加者、採血時に絶食していなかった参加者、または ESKD に進行した参加者 373 人を除外しました (図 S1)。 1 年後のアテローム性動脈硬化症および心不全イベントを評価したため、1- 年のフォローアップ来院前にこれらのイベントが発生した参加者は研究に留まりました。
暴露
主な曝露は、CRIC 研究1-年後のフォローアップ訪問時の空腹時 DCA レベルでした。 絶食サンプルは、食後の DCA レベルの上昇を制御するために使用されました 17。 保存された凍結血清サンプルは、ペンシルバニア大学の CRIC 研究中央研究所からコロラド大学の宮崎博士の研究室にドライアイスで輸送されました。 DCA レベルは、前述のように液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析法を使用して測定しました 18,19。簡単に説明すると、100 μL のヒト血清を、30 ng の D{9}}DCA (Cambridge Isotope Laboratory) を含む 300 μL の冷アセトニトリルで希釈しました。内部標準として。 この溶液をＰｈｒｅｅリン脂質除去プレート（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）に通し、窒素ガス気流で溶媒を留去した。 次いで、溶質を100μLの10-mM酢酸アンモニウム緩衝液に再溶解した。 次に、サンプルを Applied Biosystems 3200 qTRAP 液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析で分析しました。14 DCA 測定のアッセイ内変動係数は 4.3% でした。 サンプルの 15 パーセント (3,147 個中 472 個) は、検査室によって次のように定義された検出限界を下回っていました。<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
結果
調査された結果変数は、1-年のフォローアップ来院からアテローム性動脈硬化症および心不全イベント、ESKD、および全死因死亡と判定されるまでの時間でした。 1- 年のフォローアップ訪問前に発生したアテローム性動脈硬化症および心不全イベントはイベントとはみなされず、関連する患者は 1 年後の転帰を評価するために研究に残されました。 アテローム性動脈硬化症および心不全イベントは 6 か月ごとに確認され、医療記録のレビューによって可能性のあるイベント、可能性の高いイベント、または明確なイベントとして判断されました。 判断されたアテローム性動脈硬化イベントは、可能性がある、可能性が高い、または明確な心筋梗塞、可能性が高い、または明確な脳卒中、または末梢動脈疾患として定義されました。 判定された心不全事象は、心拍出量低下の兆候および症状による入院として定義され、我々の分析には、可能性の高い心不全事象と確実に判定された心不全事象の両方が含まれていた。 ESKD への進行は 6 か月ごとに確認され、医療記録のレビューによって確認され、米国腎データ システムからのデータで補足されました。 死亡は死亡証明書によって確認された22。参加者は、死亡、追跡不能、または2015年9月の行政による追跡終了まで追跡調査され、最大追跡期間は11.2年間であった。 追跡終了前に対象となるすべての臨床事象が記録されました。
共変量
共変量には、CRIC 研究によって定期的に収集される人口統計、心血管危険因子、薬物使用、検査値が含まれます。 人口統計、病歴、投薬に関する情報は自己申告され、1-年の追跡調査の際に入手されました。 血液と尿の臨床検査は、標準的な分析法を使用して集中的に測定されました。15,16 共変量に関する追加情報は項目 S1 に示されています。
統計分析
CRIC 研究参加者のベースライン (1 年目) の特徴は、総母集団として、および DCA 四分位別に示されています (表 1、表 S1)。 正規分布した連続変数は平均 ± 標準偏差 (SD) として表示されますが、歪んだ連続変数は四分位範囲の中央値として表示されます。 カテゴリー変数は割合として表示されます。 四分位間の統計的差異は、正規分布の連続変数の分散分析、歪んだ分布の連続変数のウィルコクソン・マン・ホイットニー検定、およびカテゴリ変数の χ2 検定を使用して検定されました。 DCA は偏った分布のため、すべての分析で対数変換されました。 欠落している共変量は次のとおりです。<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
DCA と結果変数の関連性が非線形であることがわかりました。 DCA と結果の関連性を柔軟にモデル化できるようにするために、1 ノットのペナルティ付き 3 次スプラインを使用して Cox 比例ハザード モデルを適用しました 24。さまざまなモデルを比較することによって、3 次スプラインのノットの最適な自由度数と配置を決定しました。自由度を考慮し、赤池情報量基準とベイズ情報量基準を最小にするモデルを選択します。25,26 結び目は DCA 値 68.45 ng/mL の中央値に位置し、基準値 (ハザード比 [HR] {{6) として定義されました。 }}。0）。
4 つのモデルは、次の共変量に対して順次調整されました。 モデル 1 は、研究場所、年齢、性別、人種、ヒスパニック系の民族性に合わせて調整されました。 モデル 2 は、モデル 1 の共変量に加えて、腎臓および心血管の危険因子 (推定糸球体濾過率、対数変換された尿タンパク、糖尿病、収縮期血圧、降圧薬の服用数、現在の喫煙、CVD の病歴、総コレステロール) に関して調整されました。 、スタチンの使用）。 モデル 3 は、モデル 2 の因子に加えて、対数変換されたインターロイキン-6および対数変換された C 反応性タンパク質について調整されました。 モデル 4 は、モデル 3 の因子に加えて、対数変換された線維芽細胞成長因子- 23、対数変換された副甲状腺ホルモン、リン酸塩、カルシウム、およびアルブミンについて調整されました。 表 S3 では、モデル 5 はモデル 4 の係数に DCA サンプルの年齢を加えて調整します。
表 2 では、対数変換された DCA の 1 SD あたりの HR および 95% 信頼区間 (CI) を、DCA 中央値 (68.45 ng/mL) での HR と比較して報告します。 図 1 は、各結果に対するモデル 4 からの 95% CI の HR を示しています。 y スケールの基準線 1.0 を超える曲線の部分は、統計的に有意であると見なされます。 X 軸の DCA 値は、対数変換された DCA 値の SD から、DCA (ng/mL) 単位の元のスケールに逆変換されました。 図 1 の下部にあるラグ プロットには、測定値の数が表示されます。27
DCA 値が中央値を下回る個人と中央値を上回る個人の間で、完全に調整されたモデルでシェーンフェルド残差を計算しました。 すべての結果モデルで DCA の比例ハザードの仮定に違反がないことを確認しました。 すべての分析は、R バージョン 3.4.4、および SAS バージョン 9.4 の Survival、SmoothHR、および Splines パッケージを使用して実行されました。 両側 P 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。
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