フラボノイド：癌治療の神話または現実？

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概要：栄養補助食品は、食品に存在する生物学的に活性な分子です。 それらは健康に有益な効果をもたらす可能性がありますが、この機能を実行するのに十分な量では利用できません。 ポリフェノールなどの植物代謝物は、植物界に広く拡散しており、植物の成長や環境との相互作用において基本的な役割を果たしています。 これらの中で、フラボノイドは人間の健康に大きな影響を与えるため、特に興味深いものです。 インビトロおよび/またはインビボ研究は、フラボノイドをいくつかの疾患を予防するための必須栄養素として説明しました。 それらは、癌と戦うための幅広く有望な生物活性を示し、炎症、細菌感染症、ならびに神経変性および心血管疾患または糖尿病の重症度を軽減するため。 したがって、フラボノイドへの関心が近年急激に高まっていることは驚くべきことではありません。 フラボノイドに関する23以上の000科学出版物は、過去10年間のこれらの天然分子の潜在的な抗癌活性を説明しています。 invitroおよびinvivoの研究は、フラボノイドが抗癌特性を示すことを示しており、多くの疫学研究は、フラボノイドの食事摂取が癌のリスクの低下につながることを確認しています。 このレビューは、癌細胞に対するフラボノイドの作用機序を垣間見ることができます。

キーワード：フラボノイド; 癌; 酸化ストレス; 炎症; アポトーシス/オートファジー; 転移; 血管新生

1.はじめに

The癌死亡率は研究と予防のために長年にわたって低下しましたが、その発生率は増加しています。 いくつかの研究は、腫瘍の発症に関連する病気の予防における植物ベースの食事の役割を強調しています[1]。 植物ベースの食事の利点は、野菜に含まれるフェノール化合物、カロテノイド、特にフラボノイドなどのさまざまな生物活性成分の存在に由来する可能性があります。 後者は不可欠であると考えられており、さまざまな栄養補助食品、化粧品、製薬、医薬品、および化粧品の用途に存在します。 これらの用途により、フラボノイドの研究は近年大幅に増加しています。

フラボノイド 植物によって合成されたフェノール化合物の大規模なコレクションに属する二次代謝産物のサブグループです。 それらは光合成生物に広く分布しており、植物由来の食品や飲料に豊富に含まれており（表1）、定性的および定量的組成が大幅に異なる可能性があります。 化学構造は、複素環式ピラニック環（C）に結合した2つのベンゼン環（AおよびB）を含む15個の炭素原子を持つ骨格で構成されています[2]。 フラボノイドはいくつかのサブグループに分けることができます：フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、フラバノールまたはカテキン、アントシアニン、およびカルコン[3]。 この区別は、フラボノイドの基本構造（図1）、フラボノイドの主要部分を表すフラボン環、および炭素質環の不飽和度と酸化度に由来します。 さらに、植物では、アグリコンが基本的なフラボノイド構造です。 ただし、アルコール基のメチルエーテルとアセチルエステル、およびL-ラムノース、D-グルコース、グルコース-ラムノース、ガラクトース、アラビノースなどの炭水化物との結合によって形成されるグリコシドが存在する場合があります[4]。

10をはるかに超える000分子がフラボノイドの大きなグループに属しています[12,13]。 この数は、フラボノイドに由来し、食品の加工および貯蔵中に形成される製品だけでなく、摂取後に体内で生成される代謝物および抱合体も考慮すると、大幅に増加します。 したがって、フラボノイドの濃度、および構造の複雑さと物理化学的特性は、ソースとマトリックスによって大きく異なります[14]。

フラボノイドは野菜や果物に量的および質的に変動するため、食事による摂取量を推定することは非常に困難です。フラボノイドは、人間の健康や病気への影響に関する疫学的関係の確立を妨げる可能性があります。吸収とバイオアベイラビリティに関する多数の研究が存在します。文献では、さまざまな著者によってレビューされています[15-17]。 分子量、グリコシル化、エステル化などのいくつかの要因がフラボノイドのバイオアベイラビリティに影響を及ぼし、人体でのバイオアベイラビリティと吸収の実際のレベルについてある程度の不確実性を引き起こします[17]。

食事摂取後のフラボノイドの代謝変換の詳細な説明は、Crozierと同僚[16]およびLandete[18]によって提供されています。 簡単に言えば、フラボノイドの代謝変換は、加水分解酵素活性の結果としてアグリコンの放出を伴う小腸で起こる可能性があります。 このステップの後に肝臓での変換が続き、そこで抱合型、すなわち、フラボノイドのO-グルクロニド、硫酸エステル、およびO-メチルエステルが生成されます。 体はこれらの代謝物を生体異物として扱うことができます。 したがって、血流からそれらを取り除く[16,18]。 グルクロニドと硫酸塩誘導体は、尿と胆汁を介してより簡単に排泄される可能性があります[18]。 その結果、血漿の分析はこれらの代謝物のプロファイルに関する貴重な情報を提供しないかもしれませんが、尿中排泄はフラボノイドのクラスと体組織による代謝物吸収の可能性に応じて大きな個人差を示します。 さらに、腸に吸収されない化合物はさらに結腸に進み、そこで結腸のミクロフローラによって構造的に修飾されます。 誘導された異化代謝産物は血流に吸収され、最終的に尿中に排泄されます。 さらに、フラボノイドは、ビフィズス菌や乳酸桿菌などの有益な細菌の数を増やし、さまざまな病原体の増殖を阻害することにより、腸内細菌叢の組成を調節することができます[19]。 フラボノイドのそのような能力は、重要な反政治的メカニズムを提供します。

1.1。植物におけるフラボノイドの生合成Pathzoay

の代謝フラボノイド最初の陸生植物、苔類、コケにすでに存在する遺伝子が関与しています[20]。 生化学的経路は、さまざまな植物種に存在するフラボノイドの合成が変化した変異体の研究を通じて特徴づけられました[21]。 フラボノイド合成の重要な前駆体は、シキミ酸経路とTCA回路（トリカルボン酸回路）によって生成されるフェニルアラニンとマロニルCoAです。 シキミ酸経路を介して、芳香族アミノ酸は植物、細菌、真菌で生成されます。 この経路は、ホスホエノールピルビン酸とエリトロース-4-リン酸の反応から始まり、コリスミ酸シンターゼによって触媒される経路の最終生成物であるコリスミ酸の合成まで、7つの酵素反応で構成されています。 コリスミ酸ムターゼは、コリスミ酸をプレフェン酸に再配列します。 後者はフェニルアラニンを合成するために使用される基質です[22]。 植物では、フェニルアラニンは4-クマロイル-CoAの前駆体であり、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ活性（PAL）および4-クマロイル-CoAリガーゼに続きます。 フラボノイドの合成を開始するために、4-クマロイルCoAはマロニルCoAと反応します[23]（図2）。 これらの酵素は、免疫局在実験によって示唆されるように、小胞体（ER）の細胞質側に局在し、細胞抽出物の可溶性画分に回収されます。 さらに、酵素は小胞体（ER）の表面でのタンパク質間相互作用によって互いに関連しています。 したがって、複合体を形成します[21、24、25]。 液胞膜と核におけるいくつかの酵素の共局在に関するデータは、生合成複合体の動的挙動を示唆している。 これは、細胞の生理学的ニーズを満たすために、最終製品のチャネリングと置換の両方に有利に働きます[24]。 これらの化合物は、貯蔵オルガネラとしての液胞（すなわち、アントシアニン、フラボノール、およびフラボン配糖体）または細胞壁を標的としています[21。 ただし、特定の生理学的条件下では、植物細胞は液胞沈着物からフラボノイドを再動員できるため、液胞を通過する輸送は一方向ではないことを指摘する必要があります[25]。 空胞と細胞壁に加えて、フラボノイドはサイトゾル、ER、葉緑体（すなわち、ケルセチンとケンペロール配糖体）、核（すなわち、イソフラボノイドクメストロールと4'、7-メディカゴトランカチュラのジヒドロキシフラボン）、および小さな小胞、およびアポプラスチック空間（すなわち、フラボン、フラボノールアグリコン、およびイソフラボン）[25]。 細胞内のフラボノイドの効率的な輸送システムは、さまざまな細胞区画へのフラボノイドの幅広い分布の基礎であるように思われます。 2つの主要なシステムがフラボノイドの輸送に関与しているようです。1つは膜小胞に基づいており、もう1つは膜輸送体に基づいていますが、相互に排他的ではないようです[25]。

1.2。植物におけるフラボノイドの役割

陸生植物の進化中のフラボノイドの代謝に関与する遺伝子の保存は、植物の生理学におけるそれらの基本的な役割を明確に示しています[15]。 フラボノイドは、花の色と香りに関与し、生殖戦略に関与し、有害な紫外線から細胞を保護し（陸生植物の生命に不可欠）、耐病性と共生関係（すなわち、植物と微生物の共生におけるシグナル分子として）。 ストレス応答に関与することにより、それらは植物を過酷な環境条件から保護します[26-28]。 フラボノイドの広範な拡散は、それらの抗酸化活性が陸生植物の生存と適応のための強力な特徴であることを示唆しています。 実際、それらの強力な抗酸化活性は活性酸素種（ROS）の有害な影響を打ち消すことができるため、それらの合成は植物を厳しいストレスにさらした後に強化されます[29,30]。

1.3。 フラボノイドとバイオテクノロジー

フラボノイドは、人間にとって多くの好ましい農業形質と健康上の利点に関連付けられているため、それらの代謝工学は植物バイオテクノロジーの重要な目標です[25]。 植物中のフラボノイドの量は、種、成長条件、および発達段階によって異なります。 実際、薬用植物や芳香植物がこれらの分子を生産するのに非常に効率的であるとしても、野外で育てられた植物は常にこれらの代謝物の良い供給源を表すとは限りません。 これは、植物栽培の難しさ、生産性の季節変動、組織/器官特異的生産、および精製に関連する問題によるものです。 これらの理由から、畑で育てられた植物が唯一の原料源である場合、ポリフェノールの工業生産を維持することは困難です。 一方、フラボノイドの非常に複雑な構造と立体特異性により、化学合成が経済的に実現できないことがよくあります[31]。 インビトロ技術は、これらの問題を克服するために、フラボノイド生合成と利用可能性を年間を通じて改善するためのツールとなる可能性があります。 これらの重要な分子の合成を調査および改善するために、さまざまな植物のin vitro培養（すなわち、カルス、細胞浮遊培養、器官、および毛状根培養）および形質転換技術が利用されてきました[31-35]。 高収量の系統の選択、前駆体の供給、エリシターの使用など、いくつかのアプローチが考慮されています[36]。 後者は、生物学的または化学的合成の分子の培地への添加を含み、エリシターによって誘発および活性化されるストレス状態への防御応答として植物における二次代謝産物の蓄積を刺激することができます[28]。 }、36]。 さまざまな種で肯定的な結果が得られており[37]、この観点から、エリシターの使用は、産業規模での将来の開発のために検討することができます。

さらに、フラボノイドの生合成経路の調節におけるmiRNAの役割に関する知識の向上により、これらの分子の代謝の向上が可能になります。 miRNAレベルの調節は、より良い収量を得るためにも、代謝物の望ましい組み合わせを合成するためにも、強力なツールとなる可能性があります[38]。

2.フラボノイドの癌予防活動

フラボノイドによって実行される幅広い生物学的作用は、多くの慢性変性疾患に重要な方法で関連している、フリーラジカルを中和する強力な抗炎症剤および抗酸化剤であるという特性に大きく依存しています（図3）。 病的条件下では、フリーラジカルの増加は、核酸、タンパク質、脂質などのさまざまな種類の分子に損傷を与え、細胞の老化と死をもたらしますが、発がんの促進ももたらします[39]。

2.1。 フラボノイドと慢性炎症

癌慢性に関連する病気と見なされます炎症[41]。 さまざまな炎症性疾患では、結果が発がんにつながります。 胆管では、胆管癌は肝吸虫の感染により慢性の炎症性浸潤を引き起こします[42]。 ヘリコバクターピロリは、胃粘膜に関連するリンパ組織の腺癌およびリンパ腫の主な原因の1つです[43]。 慢性B型およびC型肝炎ウイルス感染は、肝細胞癌を引き起こす可能性があり、これは癌による死亡の3番目の主要な原因です[44]。 最後に、パピローマウイルス感染症は、ヒトの陰茎がんおよび肛門性器がんの主な原因です。 さらに、膀胱がんを発症するリスクは、以下の住血吸虫症を増加させる可能性があり、ヒトヘルペスウイルス8型感染後にカポジ肉腫を発症するリスクも同様です。 微生物感染によって生成されるものに加えて、慢性炎症のさらなる形態は、発癌に寄与する可能性があります。 バレット化生、食道炎、慢性膵炎などの炎症性疾患の結果として、膵臓がん、食道がん、胆嚢がんのリスクが高まることが報告されています[45、A46]。 マルジョリン潰瘍と皮膚がん[47]、アスベストと中皮腫[48]、タバコの煙と気管支がん[48]、慢性喘息と肺がん[49]、潰瘍性苔癬、扁平上皮がん[48]の間にも関連性が見られます。 50]、前皮の炎症/ファイモシスおよび陰茎癌[51および骨盤/卵巣の炎症と卵巣癌の間[52]。 前立腺がんは、持続的な細菌感染または非感染メカニズムによって引き起こされる慢性前立腺炎と関連しています[53]。 したがって、慢性炎症と癌の発症との関連は、証拠の増加によってサポートされているように見えます。

この点で、フラボノイドは炎症と腫瘍細胞の増殖を減らす二重の能力を示しています。 針葉樹に含まれるフラバノノールであるタキシフォリンには、抗炎症作用または抗増殖作用があります。 ベンゾピレンに挑戦したスイスのアルビノマウスでは、タバコの煙や車の排気ガスに頻繁に存在する変異原物質です。 それは、NF-kBを阻害することによって酸化ストレスと炎症に対する抵抗性を提供する上で中心的な役割を果たすNrf2（核因子赤芽球2-関連因子2）シグナル伝達経路を刺激することによって抑制された炎症を発揮しました[54,55]。 クリシンは、抗炎症機能を持つアグリコンフラボノイドです。 LPS（リポ多糖）で攻撃されたマウスにクリシンを投与すると、イノシトール要求酵素1 /チオレドキシン相互作用タンパク質/ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体タンパク質3経路が抑制され、肺損傷の発症が減少しました[56]。 ラットでは、内皮型一酸化窒素シンターゼと、SOD（スーパーオキシドジスムターゼ）やカタラーゼなどのNrf2標的遺伝子の活性化を通じて、高コレステロール血症によって引き起こされる酸化ストレスの心筋合併症を予防しました[57]。 さらに、クリシンは、さまざまなアポトーシス遺伝子およびAKT / MAPK経路遺伝子を調節することにより、ヒト頸部癌細胞[58]および結腸直腸癌細胞[59]の増殖を有意に阻害し、アポトーシスを誘導しました。 これらの結果は、フラボノイドが炎症と細胞増殖への影響を決定する2つの異なるメカニズムを浮き彫りにします。一方で、フラボノイドはNrf2経路を活性化して、NF-kBを阻害し、抗炎症効果を引き起こします。 一方、アポトーシスやAKT / MAPK（プロテインキナーゼB /マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路に関与する遺伝子を調節することにより、細胞増殖に作用します。

2.2。 フラボノイドと酸化ストレス

癌細胞の細胞内環境は、抗酸化システムがもはや効率的ではないため、正常細胞、主に過酸化水素よりも高レベルのROSを持っています。 正常な細胞では、適切なグルタチオン（GSH / GSSG）比が過酸化水素を水に変換します。 グルタチオン比が低下すると、過酸化水素はヒドロキシルラジカル（OH'）に変換されます。これは非常に反応性の高いラジカルであり、発がんを引き起こす最初の重大なイベントである腫瘍抑制遺伝子のDNA損傷と突然変異を引き起こします[60]。 少なくとも3つの段階が癌の発症を特徴づけます：開始、促進、および進行。酸化ストレスこのプロセスのすべてのフェーズに関与しています（図4）。 開始段階では、ROSはDNAに遺伝子変異や構造変化を導入することにより、DNAに損傷を与える可能性があります。 促進段階では、ROSは、遺伝子発現、細胞間のコミュニケーション、および細胞内シグナル伝達経路の変更の結果として、細胞増殖の増加または細胞アポトーシスの減少に基本的な役割を果たします[61]。 最後に、酸化ストレスは、開始された細胞集団におけるさらなる突然変異誘発を通じて腫瘍プロセスの進行に寄与します[62]。 多くの抗がん剤の治療目標は、腫瘍細胞に存在するすでに高レベルのROSを押し上げて、アポトーシスカスケードを誘発することです[63]。 フラボノイドでさえ、その抗酸化活性で認識されていますが、酸化促進活性を持っている可能性があり、したがって、癌細胞のアポトーシスを引き起こします。

ナリンゲニンは、グレープフルーツ、タンジェリン、オレンジ、生のレモンの皮、生のライムの皮に最も豊富に含まれるフラバノンです。 それは細胞周期を停止し、いくつかのヒト腫瘍細胞でアポトーシスを誘発し[64,65]、また胃癌細胞と肝細胞癌細胞の浸潤性と転移能を抑制した[66,67]。 ナリンゲニンは、腫瘍細胞におけるグルタチオンレダクターゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼおよびグリオキサラーゼ活性を低下させるという酸化促進効果を有し、これは次に、結果として生じる細胞膜損傷を伴う脂質過酸化の蓄積および増大に同意する過酸化水素の解毒のメカニズムを低下させた。 [68]。 興味深いことに、最近終了した第1相臨床試験では、ナリンゲニンの安全性と薬物動態が強調されています[69]。 ナリンゲニンは、Citrus sinensis抽出物（スイートオレンジ）の単回投与の4時間後に、43μuMの濃度で血漿中に検出されました。

2.3。 フラボノイドとアポトーシス/オートファジー

抗癌療法の探索は現在、癌細胞のアポトーシスの誘導に焦点を合わせています[70]。 残念ながら、癌細胞はアポトーシスカスケードの活性化を回避し、細胞死から身を守ることができます。 さらに、腫瘍の発生は薬剤耐性の誘導によって促進されます[71]。 Bcl -2およびその他のタンパク質の調節により、伝統的な漢方薬で抗炎症剤として広く使用されているVitex agnus-castus種から単離されたキャスティングなどのフラボノイドが、Bcl{{を調節することによってアポトーシスを誘発することができます。 5}}およびその他の生存促進。 この分子は、胆嚢がん、食道がん、結腸がん、白血病、および膠芽腫の多数の腫瘍株で証明されているように、Bcl -2、Bcl-xL、survivinをダウンレギュレートし、Baxをアップレギュレートすることによってアポトーシスの内因性経路を引き起こします[72]。 。 同様に、ビテキシンは、中国のハーブであるCrataegus pinnatifidaから抽出された天然由来のフラボノイド化合物であり、Bcl -2 / Bax比、ミトコンドリアからのチトクロームcの放出、およびヒト非小細胞肺癌A549を低下させることが示されています。細胞、カスパーゼ-3切断[73]。

Bcl -2やBcl-xLなどの抗アポトーシス分子のダウンレギュレーション発現と、カスパーゼ-3やカスパーゼ-9などのアポトーシス促進分子の発現のアップレギュレーションが観察されました。タマネギとブロッコリーで最も豊富なフラボノイドの1つであるケルセチン[74]によって行使される一連のヒト転移性卵巣癌（PA -1）の増殖の阻害。

オートファジーは、細胞死プロセスを積極的に調節する、高度に保存されたストレス誘発性の異化プロセスです。 いくつかの抗がん剤はオートファジーを引き起こし、したがって、その誘導はがん治療J751の潜在的な戦略を表しています。 Allspiceの水性抽出物には、さまざまな種類のフラボノイドが豊富に含まれています。 乳がん細胞では、invitroおよびinvivoでオートファジーを活性化し、ラパマイシン（mTOR）経路のAkt/哺乳類標的を抑制することで細胞死を誘導しました[76]。 同様に、SK-HEP -1ヒト肝癌細胞では、ケンフェロールはAktシグナル伝達とアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介してオートファジーを誘発し、CDK1/サイクリンBのダウンレギュレーションを介してG2/M停止を引き起こしました[77 ]。 さらに、乳がん、前立腺がん、子宮がんなどの複数の種類のがんにおけるゲニステインによるオートファジーの誘導は、その抗腫瘍効果の根底にあるようです[78]。

2.4。 がん幹細胞を標的とするフラボノイド

がん幹細胞（CSC）は、腫瘍内の細胞の小さな亜集団であり、自己複製し、腫瘍の成長を開始および維持することができます。 さらに、癌のCSCは、発症、維持、進行、薬剤耐性、および再発または転移において重要な役割を果たします[79]。 蓄積された証拠は、フラボノイドを含む食事性植物化学物質がCSCに対抗する有望な薬剤であることを示唆しています[80]。 たとえば、ナリンゲニンは、ヘスペリジンで見られるのと同様に、p53とエストロゲン受容体の増加を通じて乳がん幹細胞を阻害することが実証されています[81]。

アピゲニンは、主にカモミール、セロリ、パセリに含まれる一般的なフラボンです。 アピゲニンの抗癌活性は、膠芽腫（最も一般的な原発性および侵攻性脳腫瘍）で観察されています。 実際、Kimと同僚[82]は、アピゲニン（およびケルセチン）がc-Metシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを通じて神経膠芽腫幹様細胞の自己複製能力と侵襲性を妨害できることを実証しました。 アピゲニンは、CD44と前立腺癌幹細胞集団におけるシスプラチンの抗腫瘍活性を高め[83]、トリプルネガティブ乳癌細胞の幹細胞様特性と腫瘍形成能を抑制します[84]。 自己複製能力の阻害と放射線感受性の回復は、セロリ、ニンジン、コショウ、オリーブオイル、ローズマリー、とオレガノ。 フラボノールケルセチンは、抗がん作用の可能性があるため、医学的に興味深い分子です[86]。 実際、ケルセチンは、膵臓[87]、乳房[88]、胃[89]の幹細胞を含むいくつかのタイプのCSCを標的としています。

2.5。 フラボノイドの抗血管新生および抗転移特性

フラボノイドは、血管新生の阻害剤として興味深い役割を果たします。 血管新生は、組織の成長、創傷治癒、および胚の発達の基本的なプロセスである新しい血管の発達にありますが、より多くの血管がより多くの栄養素を癌細胞に運ぶため、腫瘍の存在下では負の特徴を表します。それらはより良く生き、増殖するために。 これは、血管内皮増殖因子（VEGF）や接着分子などのさまざまな誘導因子、およびアンギオスタチンやトロンボスポンジンなどのさまざまな阻害剤によって厳密に制御され、炎症や癌に寄与する多くの因子によって刺激されるプロセスです。血管新生、炎症、および癌は密接に関連するプロセスです[90]。 近年、血管新生阻害剤の開発は、この制御されていないプロセスが癌の成長、浸潤、および転移の基本的なステップであるため、抗癌研究のホットスポットとなっています。 この努力に続いて、FDAは癌治療のための多数の抗血管新生薬の使用を承認しました[91]。 腫瘍の血管新生を阻害できる新しい分子がテストされています。 Scutellaria baicalensisによって合成されたフラボノイド様化学化合物であるO-メチル化フラボンであるオウゴニンは、invitroおよびinvivoの両方でLPS誘発性血管新生を阻害します[92]。 ゲニステインは、VEGF、メタロプロテアーゼ（MMP）、および上皮成長因子受容体（EGFR）の発現を調節することによって血管新生を阻害します[93]。 VEGF（HUVEC）によって刺激されたヒト臍帯静脈内皮細胞では、ケンフェロールはVEGF受容体2に作用することにより血管新生を阻害します。このプロセスは、マイトジェン活性化とともにP13kt/Aktのダウンレギュレーションのおかげでも実行されます。プロテインキナーゼ（MEK）とERK経路[94]。

グリコシル食餌性フラボノイドであるルテオリン（8- C - - D-グルコピラノシド）は、腫瘍の浸潤を12- O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）処理MCF{{ 7}}乳がん細胞、MMP -9メタロプロテイナーゼおよびインターロイキン-8（IL -8）[95]の発現をブロックします。 胃癌細胞では、ケルセチンは、NF-kB、PKC -6、ERK1 / 2、およびAMPKを調節することにより、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター（uPA）/ uPA受容体（uPAR）機能の破壊を介して抗転移効果を示しました[96]。 最近、八尾ら。 A375ヒトメラノーマ細胞において、ルテオリンは用量依存的なアポトーシスを誘導することにより、増殖、遊走、および浸潤を阻害することを報告しました。 同じ細胞モデルでは、AktおよびPI3Kリン酸化の阻害も観察されました。 同じ著者は、ルテオリンがメタロプロテイナーゼ（TIMP）-1およびTIMP -2の組織阻害剤の過剰発現を可能にし、MMP-2およびMMP{{23}の発現を減少させるという実験的証拠を収集しました。 }]。 さらなる実験結果は、ルテオリンがマウス異種移植モデルにおいてA375細胞の腫瘍増殖を有意に減少させたことを強調し、抗腫瘍活性がPI3K/Aktを介したMMP-2およびMMP-9発現のダウンレギュレーションに由来することを確認しました経路[97]。

2.6。 フラボノイドと癌細胞の分化

分化療法は、がん細胞の分化を誘導することを目的としています。 したがって、それらの増殖を減らす[68]。 従来の化学療法と比較した分化療法には、毒性が低く、したがって患者への副作用が少ないという利点があります[98]。 ケルセチンとペラルゴニジンは、トランスグルタミナーゼ2型が関与するメカニズムにより、転移性の高いB16-F10メラノーママウス細胞の分化を誘導します[99]。 オールトランスレチノイン酸（ATRA）は、急性前骨髄球性白血病（APL）患者の分化療法において広く臨床的に使用されています。 しかし、長期の治療は薬剤耐性をもたらし、ますます高い投与量を必要とします[100]。 薬剤耐性現象の出現には、より大きな分化誘導活性を持つ新しい薬剤の開発が必要です。 この意味でフラボノイドには興味深い特徴があります。 実際、それらはAPL細胞の細胞分化を誘導することができます。 ただし、フラボンの構造は、細胞分化の誘導に重要である可能性があります。 実際、APL細胞では、ケルセチンは単球への分化を誘導し、アピゲニンとルテオリンは顆粒球への分化を誘導します。 それどころか、ガランギン、ケンペロール、およびナリンゲニンは、APL細胞で分化を誘導しませんでした[100]。

最近、Moradzadeh等。 [101]は、緑茶ポリフェノールであるエピガロカテキンガレート（EGCG）が、APL HL -60およびNB4細胞の顆粒球分化において、ATRAと同様の効果を持っていることを報告しました。 これらの細胞株の両方で、EGCGはヒストンデアセチラーゼ1の発現を減少させました。さらに、NB4細胞では、EGCGは関連する臨床マーカーPML-RARoの発現も減少させました。 細胞分化は、原発性慢性骨髄性白血病（CML）細胞モデルであるK562細胞株においてオウゴニンによって誘導されました。 同じ結果が、イマチニブに感受性および耐性のある患者由来の一次CMLでも観察されました。 転写因子GATA-1のアップレギュレーション、およびGATA-1と転写コアクチベーターFOG-1の間の結合の増加もこれらの細胞で観察されました[102]。 いくつかの観察結果は、さまざまな種類の癌患者の治療におけるフラボノイドの潜在的な適用を裏付ける証拠を提供します。 悪性黒色腫、乳がん、神経膠腫、肝細胞腫などのさまざまな固形腫瘍から分離された腫瘍細胞では、フラボノイド治療によって誘発される分化が実証されています[103]。 具体的には、乳がん幹細胞において、ゲニステイン[78,93]および甘草（Glycyrrhiza sp。）から単離されたフラボノイドであるイソリキリチゲニンによって誘導される細胞分化が観察されています[104]。

APL NB4細胞を、Ampelopsis sp。から抽出されたジヒドロフラボノールであるジヒドロミリセチン（DMY）で処理すると、これがATRAと相乗作用して、細胞の分化を促進することが観察されました[105]。 p38 MAPKのATRA誘導リン酸化は、STAT1を活性化し、STAT1は、細胞周期タンパク質および特定の骨髄転写因子の調節を通じて、骨髄細胞の最終分化において重要な役割を果たします。 ATRAと組み合わせると、DMYで強化された分化は、p38MAPK/STAT1シグナル伝達経路の活性化の増加に依存していました。 興味深いことに、DMYだけでは分化を活性化できず、p38 MAPKのリン酸化が低下し、その結果STAT1活性が低下しました[105]。 経路の活性化におけるこの予想外に異なる挙動は、単一の治療で研究された作用機序の知識に基づいて、一般的なフラボノイドと従来の薬剤との組み合わせに由来する生物学的効果を予測することは不可能であることを示唆しています。同じではないかもしれないので。 したがって、すべてのフラボノイドは、従来の薬剤と組み合わせて、分化促進剤となる可能性があります。

2.7。 化学療法に対する感受性を改善するためのフラボノイド

複数の分子との併用治療は、現在の抗がん剤の全体的な臨床効果を改善することができます[68,106]。 多剤耐性と腫瘍の再発により、化学療法に対する感受性を改善し、有害な副作用を最小限に抑えるための新しい戦略の開発が依然として急務となっています。 この点で、フラボノイドはその抗癌活性のために有望な候補と見なされてきました（図5）。 元ら[107] 亜ヒ酸とデルフィニジン（後者はアントシアニン化合物の1つ）の組み合わせがヒトNB4およびHL-60APL細胞に及ぼす抗増殖効果の証拠を提供しました。 デルフィニジンは、アポトーシスに対して亜ヒ酸耐性白血病細胞を感作し、グルタチオンの量を調節し、NF-kBの活性を低下させました。 彼らはまた、併用治療が癌細胞に対する亜ヒ酸の細胞毒性を増加させたが、ヒト末梢血単核細胞に対する細胞毒性を増加させなかったため、選択的であることを示した[107]。

さらに、フラボノイドとの併用治療は、固形腫瘍から安定化されたさまざまな細胞型で有益な効果を発揮しました。 ケルセチンは、熱ショックタンパク質の阻害を介して、invitroでヒト神経膠芽腫U87およびU251細胞を経口アルキル化化学療法剤であるテモゾロミドに感作させることが実証されています27[108]。 フラボノイドは脳に入ることができます[109]。 イソフラボンビオカニンAの組み合わせの抗癌能

膠芽腫U87およびT98G細胞に対するテモゾロミドは、p-p53の発現増強、細胞生存率の阻害、細胞生存タンパク質EGFR、p-Akt、p-ERK、膜型MMP1、およびc-mycの発現と関連していた[ 110]。 癌細胞での併用治療は、G1期の細胞周期停止と、嫌気性から好気性へのエネルギー代謝の実質的な変化を誘発しました[95]。 結腸癌細胞では、キャスティングは、細胞死受容体5のアップレギュレーションおよびサバイビン、Bdl-xL、Bcl -2、細胞FLICEなどの生存タンパク質のダウンレギュレーションを通じてTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）によって誘導されるアポトーシスを増強しました様阻害タンパク質（cFLIP）、およびアポトーシスタンパク質のX結合阻害剤（XIAP）[95]。 ヒト結腸直腸腺癌LoVo細胞において、Palko-Labuzet等。 最近、フラボノイドバイカレインがスタチンの抗増殖およびアポトーシス促進効果を増強し、ドキソルビシン治療を他の耐性細胞株で効果的にすることを実証しました[111]。 さらに、緑茶EGCGカテキンは、腫瘍の成長を抑制し、グルコース調節タンパク質を阻害することにより、結腸癌細胞に対する5-フルオロウラシル（5- FU）などのさまざまな癌における薬物の治療効果を高めます78 （GRP78）/ NF-kB / miR -155-5 p/MDR1経路[112]。

お茶に含まれるEGCGポリフェノールは、ヒトの転移性乳がんに対する治療補助剤となる可能性があることが示唆されています[113]。 臨床研究は、EGCGの放射線療法と経口投与を受けた乳がん患者が、VEGFと肝細胞増殖因子（HGF）の血清レベルの低下を伴うMMP -9 /MMP-2の活性化の低下を示したことを示しました[113]。 MDA-MB -231ヒト乳がん細胞株では、ルテオリンはNrf 2-を介したシグナル伝達を抑制し、STAT3をブロックすることにより、ドキソルビシンとパクリタキセルの作用を増強します[95,114]。 同様の活性が、乳癌細胞株、MDA-MB -231 / MDR1耐性（P-GPの過剰発現を伴う）、およびMCF -7 / ADR細胞（Pの過剰発現を伴う）のフラボノイドグラブリジンで観察されました。 -GPおよびMRP2）。 グラブリジンの感作効果は、P-GP発現を抑制し、P-GP排出ポンプを競合的に阻害することにより、MDA-MB -231 / MDR1細胞におけるドキソルビシン蓄積を増加させ、それによってドキソルビシンのアポトーシス活性を増強する能力に起因する可能性があります。 [115]。 Kunduretal。 ケルセチンとクルクミンを一緒に投与すると、MDA-MB -231系統を含むトリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞に対して相乗的な抗腫瘍効果があり、乳がん1型感受性タンパク質の発現が増強されることが示されています[116]。

最近、Moonらは、ノビレチンによる治療が、神経芽細胞腫由来のMYC（MYCN）であるAktの発現のダウンレギュレーションを伴うメカニズムを通じて治療効果を促進することにより、ヒトNSCLC A549 / ADR細胞株における細胞内アドリアマイシン（ADR）の蓄積を増加させたことを報告しました。 ）、GSK -3、MRP1、および-catenin[117]。 さらに、EGFR変異体耐性NSCLC細胞では、アピゲニンとEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブを組み合わせて、c-Myc、低酸素誘導性因子1アルファ（HIF -1 a）、EGFRなどの重要な発癌因子を阻害しました。そのトランスポーターの発現を抑制することによってグルコースの使用を減らし、臨床診療における2つの分子の組み合わせの使用の可能性を示唆している[118]。 G1期停止およびホスファターゼ発現による内因性アポトーシス経路の活性化は、柑橘類由来のポリフェノールフラボノイドであるナリンゲニンで治療された前立腺癌細胞におけるパクリタキセルの細胞毒性を増加させました。 PI3K / Aktシグナル伝達経路の主要な負の調節因子の1つである、染色体10（PTEN）で削除されたテンシンホモログも、NF-kB、カタツムリ、ツイスト、およびc-Mycのダウンレギュレーションとともにこのメカニズムに関与しています。 mRNAの発現と細胞遊走の抑制[119]。 インビトロでの2つの分子の併用に関するこれらの結果は、前立腺癌におけるそれらの治療可能性を浮き彫りにしているが、インビボでの併用作用の根底にあるメカニズムの詳細な評価も明らかに必要である。

3.結論

フラボノイドは、腫瘍の成長に対抗し、癌細胞を従来の治療法に耐性にするのに特に効果的な特性を示しています。 現在の文献からの情報の現在の編集により、単独でまたは化学療法剤と組み合わせて使用​​されるかどうかにかかわらず、癌治療におけるフラボノイドの可能性を強調する試みがなされた。 腫瘍の成長に対抗するフラボノイドの潜在的な有効性が強調されていますが、作用機序の探索にはまだ長い時間がかかります。

著者の貢献：CFand SBは、このレビューを書くというアイデアを思いつきました。 CF、MRIB、GF、GP、CT、CM、およびSB文献の検索と執筆に貢献しました。 CF、SB、CM、およびCTが論文を改訂しました。 論文をCT編集しました。 すべての著者は、出版された原稿を読み、同意しました。

資金調達：この研究は外部からの資金提供を受けていません。

謝辞：博士号のMRおよびGPare受信者 進化生物学と生態学のプログラム、ローマ大学トルヴェルガタ校、Via Della Ricerca Scientifica、00133ローマ、イタリア）CTはFondazioneUmbertoVeronesiによってサポートされました。

利害の対立：著者は、利害の衝突はないと宣言します。

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