腎臓固有のメカニズムが腎血管性高血圧症の新たな標的となるⅢ
Jan 26, 2024
内皮機能不全
腎血管内皮の完全性は、血液と周囲の組織間の分子交換の鍵となります。 健康な内皮バリアは、血管緊張、透過性、体液恒常性の恒常性に不可欠であると同時に、NO、プロスタサイクリン、アンジオテンシン II、エンドセリンなどの血管作動性化合物の標的および供給源として機能します-1。 内皮機能不全の中心的なメカニズムは、ROS 媒介の NO 消光です。 その結果、内皮機能不全の特徴である血管収縮が持続し、腎灌流が低下し、酸素と栄養素の輸送が損なわれ、血管透過性が増加するため、血管外および血管外空間の体液バランスが崩れます。
さらに、健康な内皮細胞は抗炎症特性を持っていますが、内皮の機能不全により循環炎症細胞との相互作用やケモカインの産生が促進されます。 さらに、炎症誘発性サイトカインは内皮細胞を刺激して ROS を生成し、さらなる内皮機能不全の悪循環を引き起こす可能性があります。 さらに、機能不全の内皮は、NO 生成とバイオアベイラビリティを低下させ、接着分子をアップレギュレートし、凝固促進活性と線溶活性を阻害することで血栓活性を促進する可能性があります。 したがって、RVD における内皮機能不全は、腎臓の血行動態と機能を妨げる可能性のある腎内微小血管ネットワークの多因子攻撃因子です。
老化
損傷に応答して、細胞は増殖停止と複雑な分子変化を起こし、炎症を広げて組織修復を破壊する老化に関連した病原性の分泌表現型を発症する可能性があります。 短期的な細胞老化は腎臓を保護する可能性がありますが、持続的な老化は最終的に急性および慢性の腎虚血性損傷を引き起こします。 片側性RVDマウスでは、p16+老化細胞（主に上皮）の選択的除去により腎損傷が軽減された。 一方、p16+ 細胞と p21+ 細胞の広範な除去はより効果的でした。 細胞の老化はヒトの狭窄後の腎臓でも観察されており、このプロセスが保存されていることを示唆しています。 ブタの RVD では、細胞の老化にミトコンドリアの損傷と自己治癒の障害が伴います。 しかし、ミトコンドリア保護も細胞ベースの治療も細胞老化を完全に緩和することはできず、老化した腎臓を修復するための特定の老化防止戦略の開発をサポートします。
アポトーシス
プログラムされた細胞死は、腎臓の狭窄後の一般的な初期所見であり、主に太い上行肢で発生し、尿細管のリモデリングと萎縮を誘発する防御機構である可能性があります。 2腎臓-1クランプラットの腎臓は、ヘムオキシゲナーゼ-1系を活性化することで腎灌流の低下に反応し、抗アポトーシスB細胞リンパ腫-2（BCL2）および-9の活性を増加させます。カスパーゼ-3と-9の活動を減らします。 Bcl-xl の発現は抗アポトーシス効果を発揮します。 しかし、この防御機構はアテローム性動脈硬化が同時に起こる環境では弱まり、おそらく NF-κB 活性化と細胞内タンパク質分解の低下が二次的な原因であると考えられます。
アンジオテンシン II は、部分的には AT1 および AT2 受容体と TGF-α を介して腎尿細管細胞のアポトーシスを誘導します。これは、アポトーシス促進遺伝子である FAS 細胞表面死受容体、FAS リガンド、BCL2- 関連 X アポトーシス転写調節因子を促進します。 アポトーシス促進メディエーターと抗アポトーシスメディエーターの不均衡な発現もアポトーシスを引き起こす可能性があり、腎臓のミトコンドリア損傷も、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の開口とカスパーゼ-3および{{9}の活性化を通じてアポトーシスを引き起こす可能性があります。 }。 アポトーシスは、線維化が始まり、炎症や血管喪失を引き起こし、全体的な腎萎縮や永久的な実質損傷を引き起こすまで、部分的に可逆的です。 内皮前駆細胞（EPC）は、狭窄した腎臓に動員されて腎臓の修復に関与し、アポトーシスも起こすことから、それらの活性化が腎臓の修復を損なうことが示されています。
アポトーシスの減少に関連する狭窄後の腎臓を保護する戦略には、EPC または MSC の腎内投与、ミトコンドリア保護薬または G-CSF の静脈内注入、経口シンバスタチン、または ACE 阻害剤の腹腔内注射が含まれます。 抗アポトーシス性インスリン様成長因子-1とZVAD-fmk（システインアスパラギン酸プロテアーゼ不活化因子）は、虚血再灌流損傷マウスの腎細胞アポトーシス、炎症、組織損傷の初期段階を予防します。 ただし、RVD におけるこれらの化合物の安全性と有効性についてはさらなる研究が必要です。
ミトコンドリア損傷
腎尿細管細胞にはミトコンドリアが豊富に含まれており、ミトコンドリアの損傷や機能不全はさまざまな細胞機能に悪影響を及ぼします。 ミトコンドリア内膜上の AT2 受容体の活性化は、ミトコンドリア ROS 産生と腎尿細管細胞のアポトーシスを刺激します。 虚血と酸化ストレスは mPTP の開口を引き起こし、細胞質へのチトクロム c の放出を促進し、細胞のアポトーシスを引き起こします。 RVD患者では、尿中ミトコンドリア損傷マーカーレベルが腎動脈血行再建後の腎機能の変化と関連しており、ミトコンドリアが腎損傷に関与していることが示唆された。 腎臓の血行再建は尿中のミトコンドリア DNA を増加させる可能性があり、これは再灌流によって引き起こされる腎臓のミトコンドリア損傷を反映している可能性があり、それによって腎臓の回復が阻害されます。
ブタの RVD において、mPTP の形成を防ぎ、電子伝達系の効率を改善し、微小血管の希薄化を緩和し、腎機能を改善する内膜リン脂質であるカルジオリピンを保護する薬剤を標的とします。 重要なのは、これらの薬剤が心筋に有益な効果を及ぼすことです。 標的臓器損傷の改善におけるミトコンドリア保護の可能性を強調します。 RVD患者では、腎臓の血行再建中の補助的な有糸分裂保護により、術後の低酸素症が緩和され、腎血流が増加し、糸球体濾過率が改善され、新しい治療選択肢としてミトコンドリア保護が標的とされています。
低酸素症
腎臓は酸素を豊富に含んだ血液で十分に灌流されており、動脈の直径が 75% 縮小するまで血流を自動的に調節できます。 したがって、臓器全体の虚血はまれです。 腎臓内のデオキシヘモグロビンレベルの血中酸素濃度依存性 (BOLD) MRI 評価は、腎臓の酸素化を評価するために使用されています。 基礎酸素化に加えて、機能性低酸素症はフロセミドへの反応に基づいており、狭窄後の腎臓酸素化の緩やかな増加は、尿細管輸送に関連する基礎酸素消費量の減衰を示しています。 通常の条件下では、低酸素および RVD レベルに近い腎髄質機能は、皮質血流に対する組織灌流の適応維持によって維持される可能性があります。 比較的重度の条件下であっても、腎組織はアポトーシスと尿細管萎縮を特徴とする冬眠状態を続けることがありますが、腎血流が回復すれば回復する可能性があります。 しかし、BOLD-MRI では、腎不全に関連する進行性腎動脈閉塞と慢性 RVD の間のブタの皮質および髄質の低酸素症の増加が明らかになりました。 同様に、RVD 患者は、皮質の酸素化が保たれているにもかかわらず、組織の酸素化が比較的よく保たれているにもかかわらず、髄質深部で低酸素症を発症します。これは、溶質を濾過して再吸収する腎臓の能力が低下し、それによって酸素消費が減少することが部分的に原因です。 しかし、重度のRVDにおける皮質酸素化の低下は、根底に不可逆的な尿細管損傷があることを示しています。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
