KidneyNetwork: 腎臓由来の遺伝子発現データを使用した腎臓疾患に関与する新規遺伝子の予測と優先順位付け Ⅰ

遺伝性が疑われる患者の遺伝子検査腎臓病潜在的に病原性の変異が、疾患への関与がまだ知られていない遺伝子に存在する可能性があるため、疾患の遺伝的原因を明らかにできない可能性があります。腎臓病。 私たちは、組織特異的な発現を利用して腎臓疾患に特化した候補遺伝子の優先順位を通知する腎臓ネットワークを開発しました。 KidneyNetwork は、878 サンプルの腎臓 RNA シーケンス共発現ネットワークと 31,499 サンプルの多組織ネットワークを統合することによって構築された新しいメソッドです。 発現パターンと確立された遺伝子と表現型の関連性を使用して、どの遺伝子がどのような（疾患）表現型に関連する可能性があるかを公平な方法で予測します。 私たちは、遺伝子診断を受けていない 13 人の腎疾患患者のエクソーム配列データのまれな変異体に KidneyNetwork を適用し、候補遺伝子に優先順位を付けました。 KidneyNetwork は、腎臓特異的な遺伝子機能と、疾患関連遺伝子の (腎臓病の) 表現型を正確に予測できます。 腎臓および肝嚢胞を有する患者において、優先順位付けされた遺伝子と稀な変異を保有する遺伝子との交差により、ALG6 が妥当な候補遺伝子であることが特定されました。 私たちは、代替の遺伝的説明なしに、嚢胞性腎疾患および肝疾患のいくつかの症例で ALG6 バリアントを特定することで、この可能性を強化します。 腎臓疾患表現型の最適化された遺伝子表現型予測を備えた、公的に利用可能な腎臓特異的共発現ネットワークである KidneyNetwork を紹介します。

私たちは、臨床医や研究者が遺伝子発現と共制御データを使用できるようにする使いやすいオンライン インターフェイスを設計しました。遺伝性腎臓病の診断と研究の進歩を加速する遺伝子と表現型の関連性。

翻訳文:遺伝性が疑われる患者の遺伝子検査腎臓病患者の障害の遺伝的原因が明らかにならない可能性があります。 潜在的な病原性バリアントは、腎疾患への関与がまだ知られていない遺伝子に存在する可能性があるため、これらのバリアントの関連性を解釈することが困難になります。 このことは、遺伝的変異による表現型の結果を公平な方法で予測する方法が明らかに必要であることを明らかにしています。 ここでは、組織特異的な発現を利用して腎臓特異的な遺伝子機能を予測するツール、KidneyNetwork について説明します。 KidneyNetwork を未診断の症例グループに適用すると、嚢胞腎の候補遺伝子として ALG6 が特定され、肝疾患。 要約すると、KidneyNetwork は遺伝子変異の解釈を支援できるため、翻訳腎形成に役立ち、腎臓病患者の診断率の向上に役立ちます。

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導入

遺伝性腎疾患が疑われる患者の遺伝子検査により、原因となる病原性バリアントが明らかになる可能性があります。腎臓関連遺伝子。 しかし、多くの場合、遺伝的原因はまだ検出できません。 既知の腎臓関連遺伝子の病的バリアントは、何らかの原因による慢性腎臓病の遺伝子検査を受けた患者の約 10 ～ 30 パーセントで検出されます [1 ～ 3]。 しかし、腎臓病にまだ関与していない遺伝子の変異は気づかれないため、これらの割合は単一遺伝子性の原因を持つ患者の数を過小評価している可能性があります。 これらの遺伝子には潜在的に有害な変異が存在する可能性があるため、これらの変異の関連性の優先順位付けと解釈が困難になります。 したがって、ゲノム医療の現在の時代では、既知の遺伝子で陰性の診断結果が得られた後の主な課題の 1 つは、患者の疾患を説明できる可能性のある病原性バリアントを持つ新しい候補遺伝子を検出し、優先順位を付けることです [4]。

RNA 配列データを使用して候補を予測できる病気の遺伝子[5]。 私たちは最近、RNA 配列データに基づいて新しい候補疾患遺伝子に優先順位を付ける GeneNetwork と GeneNetwork-Assisted Diagnostic Optimization (GADO) 手法を開発しました [6]。 この方法の背後にある考え方は、特定のまれな障害がいくつかの遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があるということです。 これらの遺伝子は異なりますが、通常は同様の生物学的機能を持っています。 多数のサンプルからの遺伝子発現データを研究する場合、通常、これらの疾患遺伝子は強い共発現を示します [6]。 したがって、既知の希少疾患遺伝子と強く共発現する他の遺伝子が存在する場合、これらの他の遺伝子の変異も同じ疾患を引き起こす可能性があります。

この種のツールが最適に機能するには、共発現情報が可能な限り正確である必要があります。 GADO では、多くの異なる組織からの公的に利用可能な RNA 配列データセットに基づいて遺伝子共発現ネットワークを構築し、このネットワークを使用してどの遺伝子が希少疾患を引き起こす可能性があるかを予測しました。 これらの予測は、ヒト表現型オントロジー (HPO) データベース [7] を使用してトレーニングされました。 HPO データベースでは、遺伝子は、OMIM [8] および Orphanet [9] データベースに存在する遺伝子疾患の注釈と疾患の症状に基づいて、HPO 用語と呼ばれる表現型に割り当てられます。 HPO データベースからの情報を遺伝子共発現ネットワークと統合することにより、HPO 用語ごとに各遺伝子の予測スコアを計算できます。 これらのスコアを合わせて GeneNetwork を構成します。 次に、GADO は、患者の表現型を表す HPO 用語の入力リストと、その患者の有害な変異の可能性がある遺伝子のリストを組み合わせて、遺伝子の優先順位を付けます。 遺伝子リストの優先順位付けは、入力された HPO 用語の遺伝子予測スコアの組み合わせに基づいています [6]。

腎臓関連の HPO 表現型に対する GeneNetwork の予測パフォーマンスには限界があることが観察されたため、腎臓に特化したネットワークを開発することで予測を改善しようとしました。 私たちは、他の組織からの 31,499 サンプルの既存のデータセットで強化した 878 の腎臓 RNA シーケンス サンプルを使用してこれを行いました [6]。 両方のデータセット内に存在する情報を比較検討できる新しい予測アルゴリズムを開発することで、腎臓関連経路のパフォーマンスを向上させました。 この論文では、腎臓関連の HPO 用語について未知の遺伝子の遺伝子表現型関連を正確に予測するために使用できる共発現ネットワークである KidneyNetwork の結果を紹介します。 原理の証明として、私たちはこれまで未解決の腎疾患を患った患者グループからのエクソーム配列データに KidneyNetwork を適用しました。

方法

腎臓関連の表現型の予測を改善するために、腎臓由来の RNA 配列データを収集し、より最新の参照データベースで GeneNetwork を更新し、統計解析を改善し、続いて組織固有の情報を統合しました。

KidneyNetwork のデータセット

原発組織、腫瘍組織、胎児組織など、いくつかの起源の選択された腎臓サンプルからの RNA シーケンス データを、以前に説明した GeneNetwork [6] の基礎として使用される複数組織 RNA シーケンスの既存のデータセットと組み合わせました (表 S1、S2)。 。 複数の組織データセットを含めることを選択した理由は 2 つあります。 まず、ベースライン ネットワークを構築するために十分な数のサンプルが必要でした。 第二に、他の組織ではなく、いくつかまたはすべての腎細胞タイプに特異的な発現を保存したいと考えました。 このようにしたのは、遺伝子表現型スコアがサンプル間の発現の違いに基づいているためです。 分析に含まれるすべてのサンプルですべての遺伝子の発現が高い (または低い) 場合、予測アルゴリズムに十分な情報が追加されません。 GeneNetwork の開発に使用されたヒト RNA シーケンス サンプルの複数組織データセットは、以前に説明されているように再利用および処理されました [6]。 前処理後、このデータセットには 31,499 個のサンプルと 56,435 個の遺伝子が含まれていました。

3,194 個の腎臓由来 RNA 配列サンプルが European Nucleotide Archive (ENA) および Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project からダウンロードされました (注 S1)。 腎臓データセットの前処理は、複数組織データセットと同様に行われました [6] (注 S2、注 S3)。 サンプルと遺伝子の選択後、58,283 個の遺伝子と 878 個の腎臓サンプルが残りました。 私たちは、UMAP クラスタリング アルゴリズムを使用して、残りの 878 個の RNA シーケンス サンプルを調査しました (注 S4)。

HPO フィルタリング。 KidneyNetwork の構築には、HPO データベース [7] バージョン 1268 の遺伝子表現型関連を使用しました。HPO データベースでは、HPO で定義された表現型に対する遺伝子の注釈は、OMIM [8] morbid の遺伝子疾患注釈に基づいています。マップ (2018 年 3 月 26 日にダウンロード) と Orphanet [9] "en_product6.xml" ファイル バージョン 1.3.1。 これらのデータベースの遺伝子疾患のアノテーションは、統計的関連性や大規模なコピー数の変動などのいくつかの要因に基づくことができます。 私たちは、遺伝子と希少疾患との関連性が十分に確立されている遺伝子のみを使用して KidneyNetwork をトレーニングしたいと考えました。 したがって、コピー数変異のどの遺伝子がどの表現型に寄与しているかが不明なことが多いため、多遺伝子症候群は除外しました。 また、単なる感受性遺伝子も除外しました (注 S5)。

式の正規化。 サンプルと遺伝子の品質管理 (QC) 後、残りのサンプルと遺伝子の発現行列は log2- 変換され、比率の中央値法に従って DESeq を使用して遺伝子数が正規化されました。 次に、共変量の遺伝子発現データを修正しました (注 S6)。

分解

データセット全体のフィルタリングと QC の後、次のステップは分解を実行してデータセットの固有ベクトルを計算することでした (注 S7)。 GeneNetwork と腎臓由来データに基づく遺伝子制御ネットワークの両方について、コンポーネントの最適な数を定義しました (注 S8)。 GeneNetwork の最初の 165 固有ベクトルと腎臓由来データの最初の 170 固有ベクトルが特定され、335 の固有ベクトルすべてを含むより大きな行列に統合されました。

遺伝子-HPO 用語スコアの計算 遺伝子表現型スコアの計算は、いくつかのステップで行われました (図 S5)。 まず、結合された固有ベクトルと遺伝子表現型注釈ファイルを入力として使用してロジスティック回帰を実行しました。 結果の値と固有ベクトル スコアを使用して、すべての固有ベクトルのすべての遺伝子の遺伝子対数オッズ スコアを計算しました (注 S9)。

すでに注釈が付けられている遺伝子の対数オッズスコアの過剰適合を避けるために、リーブワンアウト交差検証アプローチを適用しました (注 S10)。 その後、対数オッズは、各表現型の並べ替えられたヌル分布を使用して遺伝子 Z スコアに変換されました (注 S11)。

予測精度を決定するために、ROC 曲線下面積 (AUC) を計算しました。 AUC は、予測遺伝子 Z スコアと既知の注釈を使用して HPO 用語ごとに計算されました。 予測の有意性は、両側マンホイットニー順位検定を使用して計算されました。 ボンフェローニ補正後、予測は p < 0.05 で有意であるとみなされました。

予測性能の比較

われわれは 4 つの異なるネットワークの予測パフォーマンスを比較しました。(1) オリジナルの GeneNetwork、(2) 更新された GeneNetwork、(3) 腎臓由来サンプルのみに基づく腎臓特異的遺伝子制御ネットワーク、そして最後に (4) これらを組み合わせた KidneyNetwork後の2つ。 これらのネットワークによって行われた HPO 予測の品質は、各腎臓関連表現型の AUC に基づいて評価されました (表 S3)。 ネットワークの品質の向上は、2 つのネットワークの各比較で有意に予測された腎臓関連用語の予測精度の向上、および有意に予測された腎臓関連用語の数の増加として定義されました。 あるネットワークと別のネットワークの予測精度の向上の重要性は、pROC R パッケージ [11] に統合された DeLong テスト [10] を使用して評価されました。

遺伝性腎疾患が疑われる 13 人の患者への KidneyNetwork の適用 KidneyNetwork の適用の 1 つは、未解決の腎疾患を持つ患者の候補遺伝子に優先順位を付けることです。 この臨床応用を評価するために、KidneyNetwork を使用して、GADO 法 [6] を使用してさまざまな腎疾患患者の候補遺伝子に優先順位を付けました。 GADO は、HPO 用語の特定のセットに対して KidneyNetwork を通じてレンダリングされた遺伝子予測 Z スコアを組み合わせます。 各患者に関連付けられた HPO 用語の固有のセットの合計 z スコアが 5 以上の遺伝子を、その患者の潜在的な候補遺伝子とみなしました。

図 1 腎臓由来の発現データの UMAP 視覚化。 878 個のサンプルは、健康な原発組織 (中央と下)、発生中のサンプル (左)、および腎細胞癌 (RCC) サンプル (右) の 3 つの主要なクラスターにグループ化されました。 図の左側では、多能性幹細胞 (PSC) 由来の足細胞および PSC 由来オルガノイドと初代胎児サンプルおよびネフロン前駆細胞のクラスター化が見られます。 右側では、RCC サンプルは近位尿細管サンプルに近いクラスターであり、健康な一次組織サンプルに最も近い RCC クラスターは非明細胞 RCC (nccRCC) サンプルで構成されます。 中央と下部では、健康な一次腎臓サンプルが元の組織に基づいてクラスター化されています。

この研究に含まれた13人の患者は全員、単一遺伝子性腎疾患の疑いがあったが、遺伝子診断は受けていなかった(注S12)。 HPO 用語は、表現型に基づいてこれらの症例に割り当てられました。 各患者について、完全なエクソーム配列データが CAPICE [12] を使用して分析され、潜在的な病原性バリアントが特定されました。 gnomAD Popmax フィルタリング AF を備えたバリアントを含む遺伝子 [13]<0.005 and a recall ≥99%, corresponding with a mild CAPICE cut-off of ≥0.0027, were considered interesting candidates.

GADO の KidneyNetwork 統合によって特定された遺伝子と CAPICE によって特定された遺伝子を重ね合わせると、各患者の遺伝子のリストが得られました。 これらの遺伝子およびこれらの遺伝子の変異体は、人口指標、予測ツール、入手可能な文献、および分離に基づいて、その病原性の可能性について腎形成専門委員会（AMvE、LRC、NVAMK）によって手動でレビューされました（注S13）。 得られた候補遺伝子について、協力者と 100,000 ゲノム プロジェクト [14] を通じて、同じ遺伝子に変異をもつ追加の患者が特定されました。 また、GeneMatcher ツール [15] が使用されましたが、2023 年 2 月 15 日まで追加の患者は発生しませんでした。

追加の患者の特定 以前に記載された未解決の多発性嚢胞腎および肝疾患コホート [16] を使用して、まれな変異体を評価しました (注 S14)。 私たちはフィッシャーの直接確率検定を使用して、特定された変異体の頻度を gnomAD データベース内の非フィンランド系ヨーロッパ人のヨーロッパ人サブセットと比較しました [17]。 さらに、特定された変異に基づいて追加の患者を特定するために、100,000 ゲノム プロジェクト [14] を使用しました (注 S15)。

結果

データ検索とサンプルのクラスタリング 878 個の腎臓サンプルを選択し (図 S2)、UMAP アルゴリズムを使用してクラスタリングしてプロットしました (図 1)。 一般に、データは 3 つの主要なクラスターに分類されます。原発非腫瘍腎臓データ、腎臓発生サンプル、近位尿細管、糸球体、腎細胞癌 (RCC) サンプルです。

KidneyNetwork は遺伝子表現型予測を改善します。 まず、更新された HPO データベースで GeneNetwork を更新し (図 S6)、遺伝子ネットワーク構築パイプラインを最適化しました (図 S7)。 これらの変更により、以前のバージョンと比較して GeneNetwork 全般が改善されました (図 S8)。 次に、改良されたパイプラインを使用して、腎臓特異的な遺伝子制御ネットワークを構築しました。 予想通り、サンプルサイズが小さいため、このバージョンの腎臓特異的ネットワークのパフォーマンスは GeneNetwork よりも劣りました (図 S9)。 その後、GeneNetwork と腎臓特異的遺伝子共発現ネットワークを KidneyNetwork に組み合わせると、腎臓関連の HPO 用語に関して最良の結果が得られました (図 2A; 表 S5)。 各予測経路の予測AUC、精度、感度、およびf1-スコアが提供されます（表S6）

改善された腎臓関連の HPO 用語の 2 つの例は、低マグネシウム血症と尿細管間質異常です (図 2B)。 これらの表現型を密度プロットで視覚化すると、アノテーションのない遺伝子と比較して、既知の疾患関連遺伝子の優先順位 Z スコアが高いことがわかります。 未知の遺伝子の場合、予測 Z スコアが高いほど、それらが候補疾患遺伝子である可能性が高くなります。 予測スコアに基づいて既知の疾患遺伝子の遺伝子相互作用ネットワークを視覚化すると、GeneNetwork と比較して KidneyNetwork を使用して得られる相互作用の数と強度が増加していることが再びわかります。

図 2 KidneyNetwork は、更新された GeneNetwork よりも腎臓関連の HPO 用語のパフォーマンスが優れています。 腎臓関連の表現型の 27% は、GeneNetwork と比較して KidneyNetwork を使用すると大幅に良好に予測されます。 B 最も改善された 2 つの表現型、低マグネシウム血症および尿細管間質異常内の遺伝子予測スコアの密度プロットは、表現型の注釈が付けられた遺伝子の予測値がより高いことを示し、潜在的な未知の候補遺伝子も予測します。 KidneyNetwork を使用して予測されたネットワークは、GeneNetwork を使用して予測されたネットワークよりも、アノテーション付き遺伝子間のより多くの強い相関を示します。

また、GeneNetwork (n=63) と比較して、KidneyNetwork (n=71) の予測腎臓関連 HPO タームの数が大幅に増加していることもわかりました。 このことから、KidneyNetwork は腎臓関連の用語を全体的により高い精度で予測するため、より多くの腎臓関連の表現型をより高い有意性で予測できるという仮説が立てられました。 対応のある t 検定では、全体的に、HPO AUC スコアが KidneyNetwork と GeneNetwork で大幅に優れていることが示されています (平均 AUC: 0.76 対 0.74; t 検定の p 値: 4.5 × 10 −8）。 この結果は、KidneyNetwork が GeneNetwork よりも高い予測精度でより多くの腎臓固有の HPO 用語を予測することを示唆しています。

KidneyNetwork は、腎嚢胞および肝嚢胞患者の候補疾患遺伝子として ALG6 を優先する KidneyNetwork の臨床的有用性を調べるために、遺伝性腎疾患が疑われるが遺伝子診断はされていない 13 人の患者の遺伝子に優先順位を付け、これらを潜在的な病原性変異を含む遺伝子と交差させました。 結果として得られた遺伝子リストには、13 人の患者のうち 9 人について 1 ～ 4 個の候補遺伝子が含まれていました (表 S7)。 ある患者（SAMPLE6）では、このリストを手作業で精選した結果、ALG6（ALG6 α-1、3-グルコシルトランスフェラーゼ）が、患者の腎臓および肝嚢胞を説明する潜在的な候補遺伝子として特定されました（図 3）。 代入された HPO 項の ALG6 の合計 Z スコアは、複数のテスト補正後の KidneyNetwork で有意でした (z=5.43)。 GeneNetwork を使用していたら、この遺伝子は見逃されていたでしょう。そこでは ALG6 が 5 以上の Z スコアの有意閾値に達していませんでした。

腎臓および肝嚢胞患者の候補遺伝子としての ALG6 SAMPLE6 が保有する ALG6 バリアント c.680 プラス 2 T > G はヘテロ接合性です。 これは既知の病原性スプライス部位バリアントであり、病原性バリアントが両方の対立遺伝子に存在する場合、先天性グリコシル化障害 (CDG) Ic 型を引き起こします [18、19]。 ALG6 は、腎臓および肝嚢胞の表現型に関与するとされている ALG8 に非常に似ており [20]、KidneyNetwork によると、ALG6 と ALG8 は高度に共制御されています (z スコア=8.59)。

この生物学的妥当性を考慮して、我々は、多発性嚢胞腎および肝疾患の無関係な症例 12 例のコホートに対して、ALG6 のまれなバリアント（MAF < 0.001）についてクエリを実行しました。 このコホートは、以前に記載されて以来、わずかに更新されており、PKD1、PKD2、PRKCSH、SEC63、GANAB、ALG8、ALG9、SEC61B、PKHD1、またはDNAJB11 [16]。 3 つの無関係な症例 (YU372、YU378、YU481) はまれな ALG6 変異体を保有していました。 それぞれが同じ ALG6 c.257 プラス 5 G を持っていました > ALG6- CDG に対して病原性があり、in vitro でスプライスを変化させることが知られている非標準的なスプライス変異体です [19、21]。 共通の変異にもかかわらず、これら 3 件の症例はそれぞれ、既知の罹患家族が全米のさまざまな州から登録されておらず、Relationness_PHI < 0.005 の VCFtools 関連性 2 アルゴリズムを使用した検出の最良限界とは無関係であると報告しています。

この表現型で定義されたコホートにおけるヨーロッパ人祖先の 3 例におけるこの変異の発現を考慮して、ヨーロッパの症例サブセット (n=105) におけるその頻度を、gnomAD [17] の非フィンランド系ヨーロッパ人と比較しました。この位置 (n=64,466) [17]。 患者コホートでは、210 個の対立遺伝子のうち 3 個にこの変異が含まれていましたが、腎臓または肝嚢胞負荷に関して選択されていないコホートである gnomAD では、128,932 個の対立遺伝子のうち 121 個でこの変異が見つかりました。 この約 10- 倍の濃縮は、フィッシャーの正確検定 p=0.0011 によって統計的に有意です。 この変異は、ALG6-CDG の場合にも再発しました [19]。

また、100、000 ゲノム プロジェクト データセット [14] を調査し、腎臓病に適用するための 3 つの追加データを特定した協力者に連絡しました。 多くの症状に対する疾患遺伝子のリストが不完全であるため、遺伝性腎疾患が疑われる患者のかなりの割合が遺伝子診断を受けていないままです。 腎臓病に関与する遺伝子を特定することは、腎臓病患者の診断率を向上させ、病気の病因を研究して治療手段にアプローチするために不可欠です。 新しい疾患遺伝子を確立するには、慎重な生物学的検証が必要です。 このような研究に値する遺伝子を示唆することは非常に重要です。 腎臓専門医、臨床遺伝学者、または研究者による、WES または GWAS データと組み合わせた KidneyNetwork の適用は、これらの各グループが遺伝子の関与に参加するのに役立ちます。 KidneyNetwork は、腎臓サンプル データセットに基づく共発現ネットワークと、GeneNet 作業の構築に使用された以前に公開された複数組織データセットを組み合わせます。 データセットを KidneyNetwork に結合すると、2 つのデータセットを別々に基づいたネットワークと比較して、腎臓病に関連する表現型予測が向上しました。 原則の証拠として、KidneyNetwork によって生成された腎臓および肝嚢胞の複合表現型の候補遺伝子リストが、この表現型を持つ患者のまれな変異を含む遺伝子の長いリストから管理可能な候補遺伝子リストに優先順位を付けたことを示します。

また、我々は 100、000 ゲノム プロジェクト データセット [14] を調査し、別の遺伝的説明がないまま、ALG6 のヘテロ接合性の潜在的に有害なバリアントを保有する腎臓および/または肝嚢胞を有する 3 人の追加患者を特定した協力者に連絡しました。

図 3 腎嚢胞および肝嚢胞のある患者である SAMPLE6 の GADO メソッドに組み込まれた腎臓ネットワーク。 全遺伝子のうち 89 個の候補遺伝子が、HPO 用語「腎嚢胞」(HP:0000107) および「肝嚢胞」(HP:0001407) に基づいて、GADO を使用して KidneyNetwork によって優先順位付けされました。 エクソーム配列データ解釈法 CAPICE により、患者のエクソーム配列データに潜在的に病原性変異を含む 322 個の遺伝子が得られました。 これらの遺伝子リストを重複させると、選択基準を満たす 3 つの遺伝子が同定され、1 つは ALG6 でした。

合計で、重篤なCDG患者においてホモ接合性または複合ヘテロ接合性により疾患を引き起こすと報告されている既知のスプライス部位バリアントを有する患者7名と、おそらく病原性スプライス部位バリアントを有する患者1名を特定した（表1）。 重篤な影響を受けたALG6-CDG患者（発達遅延や複数の神経症状を含む多臓器障害を呈する）とは対照的に、私たちの患者は多発性腎嚢胞および/または肝嚢胞の表現型を示しました（図4）。 。 PCLDは広範囲に及ぶ可能性があるが、腎臓の表現型は軽度のようで、高齢にもかかわらずeGFRの低下は報告されていない（つまり、患者1人は30代、他の患者は45～80歳）。 さらに、ALG6 バリアントが少数の家族メンバーに分離されており、彼らも影響を受けていることがわかりました (表 1、図 4)。

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