CAKUTという用語はその有用性を失った: 検察側の主張
Jul 13, 2023
概要
CAKUT は Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract の略で、この頭字語は 1998 年に出版された総説論文で初めて登場しました。それ以来、CAKUT は医学文献、特に腎臓学専門誌でよく使われる用語になりました。 私は、CAKUT という用語がさまざまな病気の単純な説明ではなく、さまざまな種類の解剖学的奇形の発生と遺伝生物学および発生生物学の研究からの洞察を結びつけた大胆な概念パッケージの略語として考えられたと考えています。 さらに、アンジオテンシン II 受容体 2 型は、CAKUT の病理学における模範的な分子と見なされていました。 この頭字語は、考え出された当時は知的に優れたアイデアのように見えましたが、その有用性を超えて存続していると私は主張します。 これらの結論に達するために、私は CAKUT の背後にある理論を導き出した複雑な研究観察に焦点を当て、これらの科学的基盤が今もしっかりと存在しているかどうかを疑問に思います。 さらに、すべての臨床医がこの頭字語を採用しているわけではないことに注意してください。なぜそうなるのか私は推測しています。 私は続けて、CAKUT の意味論的な意味と、この用語が元々考えられていた病気の間には互換性がないことを示します。 代わりに、Urinary Tract Malformation の頭字語 UTM を使用する方がシンプルで曖昧さが少ないと思います。 最後に、私は、この頭字語の継続的な使用は、腎臓内科と泌尿器科の分野にとって退行であり、すべての腎臓疾患が単にブライト病と呼ばれていた 2 世紀に遡ると主張します。
キーワード
頭字語 · ブライト病 · 膀胱 · 異形成 · 遺伝子 · 腎臓 · 奇形 · 意味論 · 尿管
序章
アンドレアス・ヴェサリウスは、5世紀前に行われた解剖研究を通じて、腎臓が尿管によって膀胱に接続されていることを観察し、これらの器官が尿を生成して排泄する単一の機能単位として機能するという考えの解剖学的基礎を提供しました。 ]。 調和のとれた上部尿路と下部尿路というこの概念は、腎臓と尿管、膀胱、または尿道の両方の構造的奇形を持って生まれた子供たちを通常診療している小児腎臓科医および小児泌尿器科医の日々の臨床経験と共鳴するでしょう。 まとめると、このような先天奇形の有病率は出生 1,000 人あたり約 4 人であり [2]、腎臓奇形は幼児における慢性腎臓病 (CKD) ステージ 5 の最も一般的な原因です [3]。 重要なことに、これらの疾患は成人になっても腎不全を呈する可能性があり[4]、その場合、その先天的起源が必ずしも即座に評価されるわけではありません[4、5]。 現在、腎臓および下部尿路奇形の少数のサブセットは単一遺伝子性の原因であることが認識されています [6、7]。
CAKUT は、腎臓および尿路の先天性異常の略称であり、この頭字語は 1998 年に医学文献で初めて使用されました [8]。 それ以来、CAKUT は医学文献、特に腎臓学雑誌でよく見かける用語になりました。 私は、CAKUT の頭字語は、考案された当時は良いアイデアのように見えましたが、その有用性を超えて存続していると考えています。 この結論に達するために、この記事ではまず、CAKUT という用語の理論的根拠につながる研究観察のコレクションに焦点を当てます。 そこで私は、これらの科学的根拠が時の試練に耐えてきたかどうか疑問に思います。 さらに、すべての臨床医がこの頭字語を採用しているわけではないことに注意し、なぜそうすべきなのかを考えます。 私は続けて、CAKUT の意味論的な意味と、この用語が元々考えられていた病気の間には互換性がないことを示します。 代わりに、よりシンプルで曖昧さの少ない、Urinary Tract Malformation の頭字語 UTM を提案します。 最後に、私は、CAKUT の頭字語の継続的な使用は、腎臓病と泌尿器科の分野にとって退行的な一歩であり、すべての腎臓疾患が単にブライト病と呼ばれていた 2 世紀に遡ると主張します [9]。
CAKUTという頭字語が生まれた経緯
CAKUT という頭字語が医学文献に初めて登場したのは、1998 年の Yerkes らによる総説論文です。 [8]。 しかし、この頭字語の科学的根拠を裏付ける臨床データと実験室実験は、米国ナッシュビルのヴァンダービルト大学医療センターに拠点を置く同じ研究グループによる元の研究論文で翌年まで詳細に記載されませんでした[10]。 研究論文のタイトルは「マウスと男性の腎臓と尿路の先天性異常、CAKUTにおけるアンジオテンシン2型受容体遺伝子の役割」で、Google Scholarによると、2021年末までに300回以上引用されたという。この研究グループのこれら 2 つの出版物 [8、10] および関連する CAKUT 出版物 [11、12] を分析し、時には直接引用することは有益です。
西村ら [10]は、「出生前に診断されたCAKUTは、尿管骨盤移行部狭窄または閉鎖症（UPJ）、多発性嚢胞性異形成腎（MD）、膀胱尿管逆流症（VUR）、巨大尿管（MU）、尿管重複、およびその他の頻度の低い尿管異常、および膀胱に分類される」と書いています。 「出口閉塞」、「これらの異常にはよく知られているが不可解な特徴がいくつかあります。多くは男性でより頻繁に見られます。」 同じ論文の中で、彼らは続けて、「複数のCAKUTが同時に存在することが多いため、これらの異常は共通の発病メカニズムを共有していると考えられています。これらの異常は多くの場合、家族性パターンで発生します。」と書いています。 著者らは、現在の調査研究がこれらの観察結果を説明しており、その後作成した新しい頭字語 CAKUT がこれらの発見の精神を要約していると推論した。
西村ら [10] は、アンジオテンシン II 受容体 2 型をコードする AGTR2 に共通の多型が存在することを報告しました。この変異体は、AGTR2 mRNA スプライシングの効率を乱すことが示されました。 彼らはさらに、「腎臓および尿路の先天異常の発生率と変異との間には、著しく強い関連性が存在する」と結論付けた。 これらの分析は、健康な対照者とUPJ患者からなる米国とドイツの白人を対象に実施されました。 同じ研究論文では、AGTR2 のヌル変異を持つマウスの尿路を調査し、著者らはこれらのマウスが「…ヒトの CAKUT に著しく似た表現型を持っている」と書いています。 男性の約5分の1と女性の5パーセントが「肉眼で特定できるCAKUT」を患っており、そのほとんどが水腎症、巨大尿管、または腎形成異常であった。 さらに、膀胱内圧測定では、野生型マウスと比較して、ヌル変異マウスではより低い静水圧で VUR が誘導されました。 AGTR2 ヌル変異体胎児マウスの研究では、尿管柄の周囲でのアポトーシス細胞死の有病率の変化が示されました [10]。 実際、他の研究者らは、プログラムされた細胞死の自由な制御が、発達中のネフロンの形成に関与していることを以前に実証していた[13]。
CAKUT 研究グループの続報論文 [11] では、AGTR2 ヌル変異マウス胚の 60 パーセントに、前腎管またはウォルファン管からの尿管芽 (UB) 開始の異常部位が存在することが報告されました。 UB は、成熟して尿管の茎および腎臓集合管の尿路上皮を形成する上皮管です [14]。 出芽の位置が間違っていると、腎臓異形成または VUR が生じると考えられていました。前者は、UB の先端が後腎間充織と完全に係合してネフロンを誘導できないためであり、後者は、UB の根元が非逆流接合部を形成できないためです。膀胱と一緒に。 UB 起源の誤った位置の仮説は、二重腎臓を持つ個人では、腎形成異常が尿管の遠位端の異常な挿入と相関しており、それ自体がおそらく尿管の異常な起源に起因すると指摘した Mackie と Stephens [15] による歴史的臨床観察と一致しています。 UB。
画期的なCAKUT研究を要約した総説論文の中で、市川ら[12]は、「ウォルファン管からの尿管の異所性出芽は、すべてではないにしても多くの腎臓と泌尿器の先天異常を引き起こす個体発生上の最初の失敗である」と書いている。トラクト（CAKUT）」。 Google Scholar の評価によると、この論文は 2021 年末までに 200 回以上引用されました。
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CAKUTのコンセプトを解体する
したがって、CAKUT という用語は、さまざまな病気の単純な説明としてではなく、さまざまな種類の解剖学的奇形の発生と遺伝生物学および発生生物学の研究からの洞察を結び付ける大胆な概念パッケージの略語として考えられました。 さらに、アンジオテンシン II 受容体 2 は、CAKUT の病理学における模範的な分子と見なされていました。 後知恵として、CAKUT の基礎となる科学的概念が今でも有効であるかどうかを考えてみましょう。
まず、AGTR2 遺伝子が本当に人間の奇形の主要な役割を果たしているのかどうか、深刻な疑問が生じる可能性があります。 イントロン 1 バリアントにおける AGTR2 AG 転移との間の統計的に有意な関連性が、VUR、腎形成不全、MD、または UPJ を有するイタリアのコホートで見出されました [16]。 対照的に、腎臓形成不全、VUR、または UPJ を患う日本人では、そのような有意な関係は見つかりませんでした [17]。 さらに、Cordellらは、VURおよび/または逆流性腎症を患う兄弟が2人以上いる300以上の家族の全ゲノム解析を行った。 AGTR2の一塩基多型との有意な関連性は見出されなかった[18]。 さらに、腎疾患におけるレニン - アンジオテンシン系の多型研究のメタアナリシス [19] では、西村らが研究した AGTR2 変異体との関連性は支持されなかった。 [10]。 最後に、AGTR2 mull 変異体マウスのヌル変異と類似する AGTR2 の明らかな病原性変異（ナンセンス、フレームシフト、または欠失変異体など）[10、11]は、ヒト尿路奇形に関する医学文献には報告されていないようです。
第二に、AGTR2/CAKUT リンクが西村らにとって魅力的に見えた主な理由。 [10] AGTR2 遺伝子が X 染色体上にあるという事実と合わせて、「多くの (種類の CAKUT) が男性でより頻繁に見られる」と彼らが書いたことです。 したがって、唯一の X 染色体に AGTR2 変異体をもつ男性は、1 つの変異体と 1 つの正常なコピーをもつ女性よりも重篤な疾患を患っていると予測されます。 しかし、CAKUT [10] における性分布に関する彼らの単純な声明は、より微妙な現実を裏切っています。 少なくとも特定の集団においては、腎形成不全において男性が強いということは正しい[17]。 先天性膀胱出口閉塞（BOO）も西村らによって考案されました。 [10] CAKUT スペクトルに含まれるものとして。 実際、後部尿道弁 (PUV) は若い男性の腎不全の主な原因であり [20]、男性特有の病気です。 ただし、AGTR2 のヌル変異を持つマウスには先天性 BOO はありません [10]。 したがって、この先天性 BOO の包含は、CAKUT の当初の概念の中にすでに不安定に存在していましたが、この矛盾は研究グループによってほとんど強調されませんでした。 最後に、VUR は、当初考えられていた CAKUT スペクトル内で重要な存在でしたが [10]、家族性 VUR は女性でわずかに蔓延しています [21]。
第三に、UB 起源の誤った理論は、CAKUT 用語のさまざまな奇形の原因としてどのように成り立つのでしょうか? 確かに、AGTR2 以外の遺伝子の変異が腎臓奇形と芽の起源の異常を関連づけた発生生物学研究の例は他にもあります。 一例として、二重尿管と奇形腎臓を持って生まれるフォークヘッドボックス C1 (FOXC1) 変異マウスが挙げられます [22]。 一方、他の証拠は、最も重篤なCAKUT表現型、すなわち腎無形成（すなわち、通常、尿管の欠損を伴う腎臓の欠損）は、UBの異所性起源によってではなく、UBの出現の欠如によって引き起こされる可能性があることを示している。ウォルファン管の損傷とその後の後腎間葉におけるネフロン前駆体の死滅[23、24]。 たとえば、フレーザー症候群は一般に腎臓の無形成を特徴とし[25]、フレーザー細胞外マトリックス複合体サブユニット 1 (FRAS1) または FREM2 などの関連遺伝子の変異によって引き起こされます [25、26]。 これらは、健康状態では、出現中のUBの表面を覆い、後腎間葉と芽の間の成長因子シグナル伝達を強化するタンパク質をコードしています[23、24]。 別の例は、肝細胞核因子 1B (HNF1B) の変異によって引き起こされる腎臓異形成です。 これは現在、遺伝的に定義される CAKUT の最も一般的な原因の 1 つです [27]。 突然変異マウスにおける腎臓奇形のモデル化[28]、またはヒト多能性幹細胞由来オルガノイド技術[29]による腎臓奇形のモデル化はそれぞれ、基本的な病理生物学が、誤って配置されたUB起源によって開始されるのではなく、腎臓自体内の異常な尿細管分化によって引き起こされることを示唆している。
最後に、新たな研究は、異所性 UB が先天性 BOO を説明しないことを示唆しています。 PUV の考えられる遺伝的基盤はまだ定義されていない [30] が、ウルファン管の遠位端の近位尿道への異常な挿入が PUV を生成する根底にある病理学であると仮定されている [31]。 一方、UB 異所性と一致する重複尿管は、通常、PUV とは関連しません。 さらに、例えば、膀胱協働不全または排尿筋過収縮に関連する先天性BOOは、膀胱神経支配[32]または排尿筋平滑筋成熟[33]に関与する遺伝子の突然変異によって引き起こされる可能性があり、すなわち、UBの生物学とは何の関係もありません。
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単一家族内の CAKUT 表現型の多様性
CAKUT が家族内で発生する場合、特定のタイプの奇形は罹患した個人間で異なる可能性があることが指摘されています [34]。 たとえば、Kerecuk et al. [5] は、常染色体優性疾患を持つ 3 世代の家族における顕著な変動性発現について説明しました。 CKD ステージ 5 に至る重度の腎異形成を患っている人もいれば、腎臓の排泄機能への影響が最小限である軽度の腎形成不全を患っている人もいます [5]。 さらに極端な例では、遺伝子変異の保有が一部の個人の腎臓奇形とのみ関連していることが報告されている[35]。
この変動の原因は現在調査中です。 1 つの説明としては、ペア ボックス 2 とサイン オキュリス 1 で説明されているように、より重篤な表現型では罹患者が複数の遺伝子に変異を持っていることが必要であるという可能性があります [36]。 別の説明には、発育中の腎臓が妊娠ごとに異なる有害な環境の影響にさらされることが含まれます。 実際、人間の臨床研究や動物実験では、母親によるタンパク質などの主要な食事成分の摂取量の減少 [37, 38]、母親の糖尿病 [39-41]、または妊娠中のビタミン摂取量の変化 [40, 42] はそれぞれ腎臓の発達を損なう可能性があります。
したがって、さまざまな発現性には、複雑な遺伝的および/または環境的起源がある可能性があります。 この概念は、さまざまな表現型を含む用語である「CAKUT」と呼ばれる障害の傾向があることを家族にカウンセリングすることによって、より簡単に家族に説明できる可能性があることがここで認められています。 一方で、例えば、腎形成不全と腎異形成が 1 つの家系で発生する可能性があることは正しいですが [5]、「CAKUT の概念」は、他の状況では遺伝カウンセリングツールとしてあまり有用ではないように見える可能性があります。 たとえば、PUV が原因の先天性 BOO を患っている家系では、腎機能不全のリスクが増加する可能性は非常に低く、またその逆も同様です。これは、これらは非常に異なるメカニズムを持つ疾患であるためです。
CAKUTを構成する言葉の意味を問う問題
医学界は頭字語の使用に魅力を感じている [43] とコメントされており、「健康科学の分野では、研究者による頭字語の使用には長い伝統があり、おそらく研究者仲間や臨床医の心に自分の研究をブランド化する意図がある」とコメントされている。 、編集者、または一般の人々」。 [44]。 特定の頭字語の背後にある考え方は単純です。 たとえば、HNF1B は肝細胞核因子 1B と呼ばれる分子の頭字語です [27]。 このような例の意味は明らかであり、標準的な速記法としての有用性には異論はありませんが、CAKUT ではこれらの属性はそれほど明確ではありません。 実際、上で議論したように、CAKUT という用語は、疾患または疾患群を指すのと同じくらい、マウスとヒトを結び付けるトランスレーショナルリサーチの概念をカバーするために造られました。
臨床医や科学者は通常、日常業務で正確な言葉を要求する専門家ですが、CAKUT という用語はこのような意味で彼らに適切に機能しますか? CAKUT という頭字語は正確には何を表しているのでしょうか?また、個々の単語には意味的な意味があるのでしょうか? 確立された辞書を使用して、個々の単語やフレーズを分析することから始めましょう [45、46]。 形容詞「先天性」の定義は「生まれたときから存在する」、「異常」は「正常なものから逸脱したもの」を意味する名詞です。 また、「先天異常は、子宮内での生存中に発生する構造的または機能的異常として定義できる」という世界保健機関の定義 [47] も役立ちます。 ここで、CAKUT という用語の曖昧さがすぐにわかります。 ヤークスら。 [8]と西村ら。 [10] はこの用語を肉眼的な構造異常または奇形を説明するために使用していましたが、無傷の肉眼的解剖学的構造に直面して発生した機能異常には使用していませんでした。 後者には、論理的には、先天性ネフローゼ症候群[48]、出生前に発症した機能性腎尿細管疾患[49]、出生前腎静脈血栓症[50]などの重要な疾患が含まれるでしょう。 さらに、全体的な構造奇形に関してさえ、Yerkes et al. [8]と西村ら。 [10]には、出生前に発症し腎臓肥大を伴う多発性嚢胞腎は含まれていません[51、52]。
CAKUT を構成する個々の単語の意味を分析してみると、「腎臓」という単語はこのジャーナルの読者にとってほとんど問題にはなりません。 辞書の定義は、「代謝の老廃物を排泄する、脊柱近くの体腔内に位置する一対の脊椎動物の器官の 1 つ」です。 対照的に、「尿路」という語句の定義はあまり馴染みがないかもしれませんが、辞書の定義は「尿が通過する管であり、腎臓の尿細管と腎盂、尿管、膀胱、および腎臓からなる管」です。尿道"。 さらに明確に、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 [53] によれば、「尿路」は次のように構成されています。「尿を生成、貯蔵、排出する体の器官。これらの器官には、腎臓、尿管、膀胱と尿道」。 つまり、CAKUT内の「腎臓」という単語は冗長です。
これらすべてをまとめると、Yerkes らによって最初に考えられた一連の CAKUT 障害を説明するためのより正確な頭字語が得られます。 [8]と西村ら。 [10] は単純に「尿路奇形」または「UTM」になります。 ここで私は「奇形」という言葉を「不規則または異常な構造発達」という辞書の定義で使用しています。 この用語には、腎形成異常、腎形成不全、UPJ、VUR、先天性 BOO に加えて、多発性嚢胞腎の先天性症状も意味的に含めます。
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CAKUT という用語を使用するのは誰ですか?
2021 年 12 月 23 日の PubMed 検索で評価されたところ、1998 年以降に発表された論文のタイトルおよび/または要約に「CAKUT」を含む論文が 545 件ありました。 1998 年の開始以来、この頭字語の使用は頭打ちになっているようで、過去 3 年間の検索では年間 81 ～ 89 件の出版物が記録されています。 ジャーナルをテーマごとに分類すると、CAKUT は腎臓ジャーナルで最も人気があり、小児腎臓学で合計 26 件、Kidney International で 22 件、米国腎臓学会ジャーナルで 15 件の論文がありました。 2 番目に人気のある専門分野は遺伝学であるようで、たとえば、American Journal of Medical Genetics に 8 件、American Journal of Human Genetics に 7 件、Human Molecular Genetics に 6 件の論文がありました。 すべての論文を考慮すると、合計 545 件のうち 235 件 (43%) で、「遺伝子」と「CAKUT」という単語がタイトルまたは要約に出現しました。注目すべきことに、この CAKUT/遺伝子サブセットでは、出版物の約 20% が単に3 つの多作な研究グループ。 これは、著者が医療の略語を「ブランド化」するために採用することが多く、その結果、自分の作品を所有し宣伝するのに役立つという Pottegård らの観察 [44] と一致しています。
泌尿器科の雑誌を見ると、まったく異なる視点が明らかになり、「CAKUT」を引用する記事はほとんどありません。 驚くべきことに、尿路奇形に関する多くの記事を掲載している出版物であるJournal of Pediatric Urologyには、タイトルまたは要約に「CAKUT」が含まれる記事はわずか5件しかありませんでした。 さらに、小児泌尿器科専門のサブセクションを持つ出版物である Journal of Urology には、「CAKUT」を特集した記事は 5 件しかありませんでした。 したがって、泌尿器科専門誌がこの頭字語を使用することはほとんどありません。これはおそらく、それだけでは有用な解剖学的情報が伝達されず、外科医は PUV、UPJ、または VUR などの正確な解剖学的診断を知る必要があるためです。 CAKUT という用語が始まって以来、英国のいくつかの腎臓科で働いてきたこの著者の経験でもありますが、この頭字語は、たとえば診療録や紹介状に書かれているように、日常の臨床診療では一般に使用されていません。 代わりに、特定の解剖学的診断が診療記録、入院患者の概要、手術記録に使用されます。 これらの観察を要約すると、「CAKUT」は通常、尿路奇形の正確な解剖学的構造ではなく、考えられる遺伝的基盤に焦点を当てた研究論文の文脈で使用されます。
腎臓科医にとっての逆行ステップ
キャメロン [9] によって詳細にレビューされているように、200 年前、リチャード ブライトは最先端の医学において影響力のある人物になりました。 解剖台上で、病気の腎臓を伴う生前の末梢浮腫とアルブミン尿の鮮やかな関連観察。 こうして「ブライト病」が誕生し、その後この用語は 1 世紀以上にわたって腎臓学の新興分野を支配しました。 あらゆる種類の CAKUT の起源を説明する異所性 UB 理論と同様に、ブライト氏は、腎臓病患者には血流の増加を伴う初期段階が関与する共通の病理学を共有していると仮説を立てました。 振り返ってみると、ブライト氏の最初の症例や、その後この用語が診断として使用されるようになった他の症例は、さまざまな種類の糸球体腎炎、糖尿病性腎症、アミロイドーシスなど、さまざまな特定の腎臓病のいずれかを患っていた可能性があると現在では考えられています。アルポート症候群として。 実際、現代の腎臓科医は決して「ブライト病」という用語を使用しません。なぜなら、彼らは、例えば腎生検や遺伝子分析からの情報に助けられて、数十の特定の腎臓の診断からどれかを下すことに誇りを持っているからです。
上記のことを念頭に置くと、これにはこれほど広範な構造的奇形が含まれているのに、また、前述したように発生生物学に単一のメカニズムや単一のメカニズムが存在しないことを考慮すると、なぜ現代の腎臓学者が「CAKUT」という用語を使いたがるのかを尋ねる必要があります。これらすべての奇形に関連する遺伝的原因。 これを考慮する別の方法は、現代の腎臓科医が、出生後に獲得した疾患を補完するために、または鏡像として、CAKUT という用語をカバーする新しい頭字語を採用するかどうかを問うことです。 このような用語を「AAKUT」、つまり腎臓および尿路の後天性異常と呼ぶことにします。 AAKUT には、尿管結石や前立腺肥大に続発する水腎症、常染色体優性腎疾患や瘢痕性腎盂腎炎の再発性エピソードによって生じる腎臓の形の大きな歪みなど、管のすべての構造異常が含まれます。 著者は、AAKUT が現在の臨床および研究コミュニティに採用されることは決してなく、「ブライト病」の時代への後退とみなされるだろうと信じています。 もしその考えに同意するなら、なぜ CAKUT を使いたいと思うのでしょうか?
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まとめ
表 1 は、CAKUT という頭字語の使用に対して私たちが行った主な反対意見の一部をまとめたものです。 私たちは、その意味が曖昧であり、解剖学的正確さに欠けているため、この用語を臨床現場や研究で永続させるべきかどうか真剣に疑問を呈する時期に来ていると主張します。 さらに、当初信じられていたように、CAKUT に含まれる疾患群が単一の疾患メカニズムを持っていると信じる説得力のある科学的理由はありません。 解剖学的異常をより簡単に説明する用語が必要な場合は、「尿路奇形」を使用してください。 ただし、UTM の頭字語を、正確な奇形を特定するための代替として使用したり、一般的な発生病理学を暗示するための疑似科学専門用語として使用したりしないでください。
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エイドリアン・S・ウルフ 1,2
1 マンチェスター大学生物学医学健康学部生物科学部細胞マトリックス生物学および再生医学部門、Michael Smith Building、Oxford Road、Manchester MPT、英国
2 ロイヤル マンチェスター小児病院、マンチェスター アカデミック ヘルス サイエンス センター、マンチェスター大学 NHS 財団トラスト、マンチェスター、英国
