脳および代謝疾患における細胞膜における Wnt シグナル伝達経路の誤制御パート 2
Jul 29, 2024
3. 老化および脳障害における細胞膜における Wnt シグナル伝達
老化した脳では、シナプス可塑性と伝達が低下します[46,47]。シナプス接触の喪失は、認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病(AD)の主要な特徴である[48]。
シナプス可塑性とは、シナプス結合の強さの調整可能性および変更可能性を指します。シナプス可塑性は、脳内の重要なニューロン間の情報伝達の基礎であり、記憶形成と記憶強化における重要なリンクでもあります。
研究によると、脳のシナプス可塑性は、学習、記憶、運動、芸術的パフォーマンスなどの何らかの手段によって大幅に強化できることが示されています。シナプス間の情報伝達の強さは、新しい神経伝達物質の産生や分泌、シナプスの形態や数の変化によって変化します。
このシナプス可塑性の強化が、私たちの記憶能力の継続的な向上の鍵となります。何らかの情報を学び、記憶する必要があるとき、脳のシナプス可塑性が活性化され、新しい情報の保存と迅速な検索が容易になります。
多くのトレーニングと練習を通じて、脳のシナプスの可塑性をさらに強化し、記憶する能力をさらに高めることができます。したがって、ポジティブでアクティブな学習とトレーニングは、シナプス可塑性を積極的に利用することであり、記憶力を強化し、潜在能力をさらに発揮することができます。
したがって、シナプス可塑性と記憶能力を向上させるために、積極的に学び、探索し、運動する必要があります。私たちは、忍耐強く進歩し続ける限り、将来の勉強や生活でより良いパフォーマンスを発揮できると信じています。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシュには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、それによって健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
遅発性アルツハイマー病はこの病気の最も一般的な形態であり、シナプス強度の低下は、Aβ などの有毒分子に対するシナプスの感受性の低下と密接に関連しています [46]。
Wnt シグナル伝達は、成人の脳におけるシナプスの形成、機能、維持に重要な役割を果たすことが知られています [49]。 Wnt シグナル伝達経路は、複製細胞老化と老化にも関連しているようです [46]。
Wntシグナル伝達経路が老化中に障害されるという事実は、Wntシグナル伝達が老化中のシナプス機能を強化し、AD関連のシナプス病理を改善できることを示唆しています。
細胞膜成分 Wnt2b、Wnt6、Wnt7a、Fz2、および Fz3 の発現は加齢とともに減少する一方、Lrp6 および Wnt アンタゴニスト分泌フリズルド関連タンパク質 1 (Sfrp1) の発現は加齢とともに増加することがわかっています。 [50]。
さらに、特に肺と脳では、年齢とともに Wnt シグナル伝達が一般的に減少します [51]。興味深いことに、閉経後の17 -エストラジオール（E2またはエストロゲン）の長期喪失は、Lrp6-に結合する分泌型Wntアンタゴニストである神経ディッコフ-1（Dkk1）の上昇と低下を引き起こします。 Wnt/-カテニンシグナル伝達活性が低下し、最終的には神経変性を引き起こす[52]。
さらに、E2 は Dkk1 を抑制し、神経保護効果を発揮することが示されています。したがって、エストロゲンは、Wnt/-カテニンシグナル伝達の活性化を通じて神経変性を防止すると考えられます。
細胞膜ドメインの動的な変化は神経新生におけるシグナル伝達にとって重要であると考えられており、したがって老化や脳疾患の発症に寄与している。
著名な研究は、カベオラ/脂質ラフト マイクロドメインにおける (プロ) レニン受容体 ATP6AP2 の濃縮が、Wnt/-カテニンから Wnt/PCP シグナル伝達への同時移行を伴う幹細胞のニューロン分化に不可欠であることを示し、この仮説を裏付けています。ドメインは、神経変性疾患の治療の潜在的な標的として使用される可能性がある[53]。
神経変性疾患患者のグループでは、膜マイクロドメインに関連する ATP6AP2- が細胞内 Ca{3}} および G q タンパク質によって調節され、神経分化を誘導することが報告されている [53]。
糖タンパク質 M6a (GPM6a) は、脂質ドラフトに局在化し、パルミトイル化依存的に脂質ドラフトのクラスター化を誘導し、同様にニューロンの極性を調節し、ニューロンの分化を促進します [54]。
パルミトイル化膜タンパク質は一般に脂質ラフトに集中することを好みます [55-57]。 GPM6a は成人の脳における主要なパルミトイル化タンパク質の 1 つであるため、脂質ラフトは脳機能において重要な役割を果たしており、AD、PD、SZ、ハンチントン病などの脳疾患に関連している可能性があります [54,58]。
このセクションでは、一般的な脳障害である AD、PD、および SZ における原形質膜およびそのドメインにおける Wnt シグナル伝達経路の調節不全について概説します。
3.1.アルツハイマー病
アルツハイマー病 (AD) は、認知症症例の 3 分の 2 を占める神経変性疾患です [59-61]。これは不可逆的かつ進行性の脳機能障害として定義され、記憶や思考などの認知機能、そして最も進行した段階では日常業務を遂行する能力の低下または喪失を特徴とします。
この疾患の病理は、特定のタンパク質の蓄積、炎症性変化、および神経細胞死によって特徴付けられる[48]。アミロイドベータ（A）斑および過剰リン酸化タウタンパク質の細胞外および細胞内蓄積は、認知障害と強く相関している[60、62]。
さらに、シナプスの喪失はAD進行の初期段階で観察され、神経細胞死は後期段階で観察されます[63,64]。分泌されたWntアンタゴニストDkk1は、アルツハイマー病患者とマウスADの脳で高度に発現していることが判明しました。モデル [65,66]。
並行して、AD 患者の脳では、Gsk3β 活性の増加、細胞質 β-カテニン レベルの低下、および Wnt シグナル伝達活性の低下が検出されました [67-71]。患者の脳から得られたサンプルの質量分析でも、標準的な Wnt シグナリングの減少と悪化が検証されています [72-74]。
海馬ニューロンにおける Aβ の蓄積は、Dkk1 発現の増加により標準的な Wnt 活性を低下させ、シナプス損失を促進することが知られています [75]。中和抗体による Dkk1 の阻害は、シナプス上の Aβ 効果を完全に無効にし、シナプスの損失を防ぐことがわかっています [76]。
脳内で誘導的に Dkk1 を発現するトランスジェニックマウスモデルでは、Dkk1 が線条体と海馬のシナプスと記憶障害、長期増強作用 (LTP) の減少、および長期うつ病 (LTD) の増加を引き起こすことが判明しました。細胞生存率に影響を与える[77,78]。
さらに、アルツハイマー病のマウスモデルの前脳ニューロンからのLrp6の出生後の欠失は、APPのアミロイド形成を引き起こし、シナプス喪失を引き起こし、アルツハイマー病の病状を悪化させた[79]。
Dkk1 は、非標準的な Wnt-PCP シグナル伝達の活性化因子としても作用するため、シナプス離脱とさらなる A 産生を促進します [73]。Lrp6 の遺伝子変異は、遅発性 AD の危険因子であることが研究されています。 Wnt/カテニンシグナル伝達の活性を低下させる Lrp6 の Ile-1062-Val バリアント (エクソン 14) は、AD の遺伝的危険因子であると考えられています [68]。
さらに、FZD3/5 遺伝子を標的とするロングノンコーディング RNA (lncRNA) SOX21- AS1 のサイレンシングは、Wnt/-カテニン経路の活性化を引き起こし、神経酸化ストレスを軽減し、アルツハイマー病マウスのニューロンラポトーシスを抑制します [80] 。
標準的な Wnt シグナル伝達の活性化は、A ペプチドの神経毒性から海馬ニューロンを保護することが知られています [46]。標準経路リガンド Wnt3a と受容体 Fzd-1 は、Wnt/カテニン経路を活性化することによって A 毒性を阻害します [81,82]。
結論として、Wnt/-カテニン経路の活性化はA形成と神経毒性を減少させ、シナプスの活性化につながります。 Wnt経路のタンパク質成分に加えて、脂質膜微小環境もADにおいて重要な役割を果たします。
たとえば、コレステロール含有量と分布は、AD における A の産生と細胞機能不全に関連しています [20]。 A は、原形質膜における関連する酸化ストレスの主要なメディエーターとして機能する脂質ラフトに蓄積すると考えられます [83]。
アミロイドペプチドは、コレステロールが豊富な規則正しいドメイン内で特異的に膜に結合する傾向がある[84-87]。さらに、A は、AD の初期病理学的特徴を示す患者の脳内でスフィンゴ脂質 GM1 ガングリオシド (GM1/A ) に結合することが判明し、GM1/A がアミロイド毒性を促進する可能性があることが示唆されている [88]。
この細胞膜への A の結合は、膜のコレステロール含有量によって結合能力が変化することによって促進されることもわかっています [89]。
GM1 のクラスター化は、別のスフィンゴ脂質であるスフィンゴミエリンによって、特に神経突起末端で強く強化されるようです [90]。これらの発見は、老化したマウスの脳から単離された膜マイクロドメインおよびシナプトソームにおけるSMレベルの顕著な増加と相関している[91]。
対照的に、より最近の研究では、スフィンゴミエリンが A モノマーのオリゴマー化を引き起こす一方で、生理学的レベルの GM1 はオリゴマー化を引き起こさないことが実証されています [92]。
したがって、脳内のGM1レベルの低下は、Aオリゴマー化に対する保護を低下させ、ADの発症に寄与する可能性があります。この場合、GM1のオリゴマー化促進作用は、極端で非生理的な実験条件によって説明できる[92]。
したがって、A 蓄積における GM1 と他のスフィンゴ脂質の影響は、さらに調査される価値があります。 Wnt 経路の調節は原形質膜の秩序あるドメインと広く関連しているため、Wnt シグナル伝達活性への影響を介して膜脂質環境の変化がアミロイド生成に及ぼす影響を調査することが不可欠です。
これは、AD進行におけるWntシグナル伝達のまだ知られていない機構を解明し、潜在的な新しい治療法を提案するだろう。A蓄積と異常なタウタンパク質蓄積はADの最も広く受け入れられている機構であるが、それらは疾患機構を説明し、ADを治療の標的とするには不十分である[60]。 ,61]。
たとえば、現在までに実施された臨床研究では、A を減らすだけでは有望な結果は得られていません。大脳皮質および前脳基底部におけるコリン作動性神経伝達は、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことが示されており、コリン作動性系が疾患の治療における主な焦点であると提案されている[93]。
神経伝達物質アセチルコリンに応答するリガンド依存性イオンチャネルであるニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) は、脂質ラフト内に存在してクラスター化し、膜貫通ドメイン周囲の脂質と相互作用します [20,94]。
細胞膜におけるコレステロールおよびスフィンゴミエリンのレベルの変化は、nAChR の局在化および機能を変化させる可能性があります。コレステロールおよびスフィンゴミエリンのレベルを標的とすることによるラットの初代海馬ニューロンにおける脂質ラフトの破壊は、nAChRに重大な変化をもたらす[95]。
さらに、やはり、神経筋接合部で作用するプロテオグリカンは、脂質ラフトにおけるAChRのクラスター化を媒介し、筋肉特異的受容体チロシンキナーゼ(MuSK)の脂質ラフトへのさらなる分配を引き起こす[94]。
脂質ラフトは、MuSK の活性化と下流のシグナル伝達に必要です。興味深いことに、AChRのクラスタリングは、構成的に脂質ラフトに局在化する細胞内タンパク質であるラプシンによって媒介され、AChRとの相互作用はラフトに依存している[94]。
これらの研究は、脂質ラフトがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことが示されているnAChRの機能にかなりの影響を与えることを明らかにし、さらにアルツハイマー病の治療法の開発における脂質ラフトの重要性を指摘している。
3.2.パーキンソン病
パーキンソン病（PD）はADに次いで2番目に多い神経変性疾患であり、年齢に依存した有病率は1-4%である[96-98]。 PDは、安静時振戦、運動緩慢、筋緊張の増加、姿勢の不安定性などの複雑な症状を伴う散発性または家族性遺伝性疾患である[96,97]。
PDは、中脳の黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失と、レビー小体（LB）と呼ばれるユビキチンおよびユビキチンおよびシヌクレイン（aSYN）陽性の細胞質封入体の蓄積によって分子レベルで特徴付けられる[99,100]。
ミトコンドリアの機能不全、タンパク質の誤った折り畳みと凝集、酸化ストレス、免疫炎症、オートファジー、およびアポトーシスが、PD における神経変性の一因となることが示されている[101]。
グルタミン酸の興奮毒性もPDの発症に関与しており、興奮性アミノ酸輸送体(EAAT)はグルタミン酸の除去に重要である[102]。
Wnt シグナル伝達経路は、EAAT の発現を誘導することによって PD に対する保護効果を発揮すると報告されています [103]。6-ヒドロキシドーパミン処理は星状細胞およびドーパミン作動性細胞の細胞死を促進し、Wnt1、-カテニン、および EAAT2 の発現を阻害しました。 ;一方、Wnt1の過剰発現はグルタミン酸レベルを低下させ、βカテニン、EAAT2、および核因子カッパ-B（NF-κB）レベルを上方制御した[103]。
したがって、EAAT2 発現を促進することにより、Wnt1 はドーパミン作動性ニューロンの損失を阻害し、PD において細胞保護の役割を果たす可能性があります。
ミトコンドリアの機能を妨害し、酸化ストレスによって毒性を引き起こす農薬パラコートとマネブは、ドーパミン作動系に神経毒性を引き起こし、したがってPDのリスクを高めることが示されている[104,105]。
両方の毒素は、ラットのタンパク質およびmRNAレベルでWnt1の発現を減少させる一方で、神経細胞のドーパミン作動性前駆体への分化を誘導し、前駆細胞の増殖を増加させるWnt5aの発現を増加させる[106]。
さらに、miR-34-b/c は、運動機能障害が出現する前に PD 患者の脳領域で下方制御されていることが判明しており、3'UTR を標的とすることで Wnt1 の発現を抑制し、マウス胚性幹細胞やマウス胚性幹細胞の分化を促進します。線維芽細胞のドーパミン作動性ニューロンへの分化転換 [107,108]。
対照的に、PDのショウジョウバエモデルにおけるWnt4の過剰発現は、オートファジーとアポトーシスを阻害し、ミトコンドリア機能を回復することにより、飛行能力の障害などの疾患関連の異常を大幅に軽減することが判明している[109]。これらのデータを総合すると、異なる Wnt リガンドが PD の過程で反対の役割、つまり攻撃的または防御的な役割を果たす可能性があることが示唆されています [109]。
膜脂質環境の特性は、PD の予後に影響を与える可能性があります。家族性PD関連タンパク質であるシヌクレイン、LRRK2、パーキン、およびDJ-1は脂質ラフトと関連していることが証明されており、脂質ラフトがPDの病因に関与していることが強く示唆されている[110,111]。
E3 ユビキチンリガーゼ腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 (TRAF6) - 変異体 DJ-1 および aSYN タンパク質に結合してユビキチン化し、これらの不溶性およびポリユビキチン化された形態の LBsin PD としての凝集を刺激します [112]。
PD患者の死後脳のLBにおけるTRAF6とaSYNの共局在は、PDの病因における非定型ユビキチン化の重要性を強調している。驚くべきことに、内因性TRAFタンパク質の大部分は脂質ラフト画分で検出され、これはNF-κBリガンドの受容体活性化因子であるRANKリガンドによって制御されていた[113]。
さらに、PD では一部の神経細胞集団で GM1 レベルが増加することが判明しており、GM1 レベルの上昇はミスフォールドされたプロテインオリゴマーの毒性の増加と関連している [114]。
aSYN は、脂質ラフトに豊富に含まれるガングリオシド GM1 と直接結合し、その内部移行をサポートすることで aSYN 線維化の除去をもたらします [115]。
したがって、Wntシグナル伝達ドメインと細胞膜ドメインの両方がPDの病因に関連しているという証拠が増えている。しかし、膜ドメインを介したWntシグナル伝達とPDの間の潜在的な関連性はまだ研究されていない。
PDにおける治療標的としての膜マイクロドメインの可能性を試験することは非常に興味深いであろう。
For more information:1950477648nn@gmail.com
