神経学的治療薬としてのモノクローナル抗体 パート 4
Sep 03, 2024
6.6.免疫介在性末梢神経障害
リツキシマブは、抗体媒介性であると考えられ、静脈内免疫グロブリンの投与に反応しないか、または非常に頻繁な点滴を必要とするいくつかの末梢神経障害で試みられている。
リツキシマブは、さまざまながんを治療できるモノクローナル抗体薬です。近年の医療技術の絶え間ない発展に伴い、リツキシマブは臨床現場で広く使用され、様々ながんを治療するための従来の薬の1つとなっています。
リツキシマブの主な機能は、人体の成長因子をブロックすることによって腫瘍の成長と広がりを阻害することです。同様に、リツキシマブは、患者の免疫力を強化し、体の抵抗力を改善して、がんの浸潤と広がりにさらに抵抗するのにも役立ちます。
リツキシマブは、がんに対する治療効果に加えて、人体の知力と記憶力の保護と改善にも役立つことがわかっています。研究では、リツキシマブが脳細胞の成長と再生を促進し、それによって人体の記憶力と知能をある程度向上させることがわかっています。
さらに、リツキシマブは脳と神経系の炎症反応を軽減し、神経系の圧力と負荷をある程度軽減し、それによって人体の知能と記憶を保護および改善します。
日常生活では、正しい食習慣と健康的なライフスタイルを維持する必要があります。同時に、私たちの記憶力や知能レベルをよりよく保護し向上させ、私たちの生活をより良く、より前向きにするために、リツキシマブなどの薬物の使用などの補助的な治療法を検討することもできます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進することで、脳に十分な栄養とエネルギーを確保し、それによって脳の活力と持久力を向上させることができます。
まれな、対称性の脱髄性の純粋な運動神経障害である多巣性運動神経障害（MMN）では、リツキシマブは相反する結果をもたらしました。ある症例報告では、毎年リツキシマブを点滴することで、5 年間にわたって IVIG 投与量が 7 日ごとから 12 日ごとに減少したことが示されました。 ]しかし、別の研究では、2人のMMN患者において、1人は総IVIG投与量が減少し、もう1人は増加が必要である一方で、重大な臨床的改善やランキン障害スコアの変化は見られなかったことが示された[101]。
さらに、抗ミエリン関連糖タンパク質（抗MAG）神経障害、慢性感覚運動性脱髄性多発神経障害もリツキシマブが試験されている別の疾患である。
非盲検研究では、患者の 30 ～ 50% がリツキシマブに反応することが示されており [205]、2 つの二重盲検プラセボ対照試験でこれらの所見が確認されている [102,103]。
抗MAG神経障害に対するリツキシマブの二重盲検プラセボ対照RCTでは、リツキシマブで治療を受けた患者13人中4人が下肢障害スコアの改善を示したのに対し、プラセボ患者13人はいずれも改善を示さなかった。また、リツキシマブ群では10メートル歩行の時間が大幅に短縮された[102]。
ガッツォラら。また、遡及的に、リツキシマブは患者 33 人中 10 人に効果があり、その有益な反応は平均 5- 年間の追跡調査後 42 ± 23 か月持続したことも判明した [104]。
慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)に対する利用可能な治療法はすべて、3人に1人が依然として難治性であり、有効な代替療法の必要性が示されている[206]。
リツキシマブはCIDPで試みられており、良好な反応を示唆するいくつかの症例報告がある[85,101]。ミューリーら。難治性CIDP患者11人を対象とした小規模な後ろ向き研究では、迅速かつ多くの場合に印象的な反応が報告されており、リツキシマブが確立された治療法に代わる有用な可能性があることが示されている[105]。
CIDPの成人を対象とした皮下セフガルチギモド第II相試験（ADHERE試験）の募集が最近開始された[127]。
興味深いことに、エクリズマブは、ギラン・バレー症候群の被験者34名を対象とした無作為化プラセボ対照マスク試験である第II相で検査され、エクリズマブは安全であるが、有効性の臨床尺度は達成されなかったことが示された[207]。
6.7.神経腫瘍学
脳の発がんを引き起こす遺伝子および細胞の変化に関する理解の進歩は、新たな治療標的に反映されています。 mAb で細胞シグナル伝達経路を標的にすることは、腫瘍学における有望な戦略です。
しかし、脳腫瘍の場合、BBBは治療用抗体の実質への侵入を妨げる可能性があるため、特に懸念される[208]。
血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とするヒト化組換えモノクローナル抗体であるベバシズマブは、忍容性が高く、再発性悪性神経膠腫の治療において腫瘍の進行を遅らせるのに有効であり、再発性神経膠芽腫に対してFDAにより承認されている[14-16,209]。
完全ヒト IgG2 抗肝細胞増殖因子 (HGF) mAb であるリロツムマブは、c-Met 受容体の活性化と腫瘍細胞の増殖を防止しますが、第 II 相試験では、再発性神経膠芽腫の入院患者における有意な抗腫瘍活性と関連していませんでした [138]。
より最近のリロツムマブとベバシズマブの併用の第II相試験では、ベバシズマブ単独と比較して客観的反応を大幅に改善できませんでした[17]。
悪性神経膠腫の免疫療法における完全ヒト型 CD3- 結合二重特異性抗体 (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) の前臨床安全性データが報告されています [210]。
hEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb は、悪性神経膠腫で頻繁に見られる変異である変異型上皮成長因子受容体バリアント III (EGFRvIII) と T 細胞上のヒト CD3ε に結合する 2 つの単鎖抗体フラグメント (bi-scFv) で構成され、T 細胞を促進することを目的としています。 -媒介性神経膠腫細胞の破壊[211]。
6.8.アルツハイマー病 (AD)
過去 30 年間にわたり、アルツハイマー病 (AD) の神経保護的疾患修飾治療法を発見するための私たちの努力は、アミロイド仮説によって支配されてきました [212]。
脳実質におけるAの負荷を軽減することを目的とした他の治療法の中でも、Aのクリアランスを標的にして促進するためにAbが使用されている。 A に対するヒト化 mAb であるポネズマブは、第 II 相試験で臨床上の利点を示せず、開発は中止されました [213]。
3 つの抗 A mAb は第 III 相試験で効果を示せず、早期に中止されました。軽度から中等度のアルツハイマー病ではバピヌズマブとソラネズマブ[214,215]、前駆期および軽度のアルツハイマー病ではクレネズマブ[216]。
興味深いことに、バピネオズマブの臨床試験では、アミロイド関連画像異常 (ARIA) と呼ばれる一連の画像変化が MRI で観察されました。これらには、実質血管原性浮腫および溝浸出液を表すと考えられる FLAIR シグナル異常 (ARIA-E)、および微小出血およびヘモジデローシスを表すと考えられる GRE/T2* 配列上のシグナル変化 (ARIA-H) が含まれます。
ARIA は一般に無症候性であり、血管透過性とアミロイド クリアランスの一時的な増加に関連していることが証拠によって示唆されています。ソラネズマブやクレネズマブと比較して、バピネオズマブでの ARIA の発生率が高いのは、おそらくバピネオズマブが可溶型と不溶型の両方の A に結合するためであると考えられます [217]。
ガンテネルマブは現在、前駆性アルツハイマー病と軽度アルツハイマー病を対象とした2つの第III相試験で、無益のため早期に中止された以前の第III相試験で使用された用量よりも高い用量で試験されている[128,129]。
Aの凝集型を標的とするヒトmAbであるアデュカヌマブは、第I相試験でAの有意な減少と認知機能低下の潜在的な遅延を示すいくつかの有望な初期結果を示した[112]が、前駆期から軽度のADを対象とした2つの第III相試験は2019年3月に無益のため早期に中止された。 [113]。
しかし、2つの第III相試験（EMERGE試験）のうちの1つで高用量のアデュカヌマブで治療された患者のデータのサブグループ分析では、臨床認知症評価スケール-ボックス合計（CDR-SB）スコアの認知機能低下が23％減少し、 AD評価スケール-認知サブスケール13項目(ADAS-Cog-13)は27%削減され、AD共同研究-軽度認知障害の日常生活活動インベントリ(ADCS-ADL-MCI)は40%削減されました。 ) [114,115]、FDA の承認を検討中のアデュカヌマブを軌道に乗せたままにする [116]。
ヒト化抗A抗原であるドナマブ（LY3002813）は、軽度のアルツハイマー病におけるドナネマブの安全性、忍容性、有効性を評価するための第2相臨床試験が現在行われています。当初の設計では、この試験にはβ-アミロイドの生成を阻害するために、BACE 1 阻害剤 (LY3202626) とドナネマブを併用して治療する群が含まれていましたが、他の試験での BACE 阻害剤の結果が悪かったため、この治療群は中止されました。この研究は2021年11月に完了する予定です。
BAN2401は、第I相および第II相試験において、A負荷において安全でおそらく有効であり、認知機能低下を遅らせることが示された[122,123]。2019年3月以来、BAN2401は前駆期から軽度のAD患者を登録する第III相試験の募集に参加している[124]。
これまでのところ、A標的療法の有効性を示す明確な証拠が不足しているため、アミロイド仮説の妥当性について懐疑的な見方が生じており、特にADの認知機能低下はタウ蓄積とのより良い相関関係を示すため、研究者らはもっともらしい治療標的としてタウの病理を探求するようになっている。証言録取書 [218–221] による。
異常な形態のタウタンパク質、特に最も神経毒性の高い形態のp-タウであると思われる可溶性オリゴマーを標的とするモノクローナル抗体[222]が、ADにおける有効性について研究されている。
現在までに、ゴスラネマブ、ザゴテネマブ、チラボネマブ、およびセモリネマバレが前駆期から軽度のアルツハイマー病の第II相試験で行われている[130]。 RG7345、UCB0107、JNJ-63733657、およびBIIB076は第I相臨床試験中の他の抗タウmAbであり、RG7345はすでに中止されている[223]。
ゴスラネマブはまた、進行性核上性麻痺（PSP）、垂直注視麻痺、歩行安定性、その他の錐体外路徴候、および認知症を伴う別のタウオパチーを対象とした第II相試験でも試験されているが、主要な有効性のエンドポイントを達成できず、中止に至った（PASSPORT）裁判）[131]。
6.9.パーキンソン病 (PD)
パーキンソン病 (PD) の進行過程を修正できる承認された治療法はありません。 -シヌクレインは、レビー小体と神経突起の中心成分であり、PD の非病理学的特徴と同等のものです。 α-シヌクレイン変異は家族性PDの一部の症例の原因となっており、他の一連の証拠はPDの発症におけるα-シヌクレインの重要な役割を支持している[224]。
β-シヌクレインタンパク質の蓄積と凝集は、PD の神経系全体で観察されます。最近の実験データは、PD の進行が、無細胞放出、取り込み、および播種機構を介して脳全体に細胞外 β シヌクレインの病理学的形態が広がることによって起こる可能性を示唆しています。
凝集シヌクレインを標的とする組換えヒト化抗シヌクレイン IgG1 mAb であるシンパネマブは現在、第 2 相試験中 (BIIB054) [120]、単回漸増用量の第 1 相試験 [121] に続いています。
別の高親和性αシヌクレイン mAb (MEDI1341) は、単量体と凝集体の両方に結合しますが、細胞外αシヌクレインを隔離し、生体内での拡散を弱めることが示されています。
ラットおよびカニクイザルに静脈内注射すると、MEDI1341 は急速に中枢神経系に入り、間質液 (ISF) および CSF コンパートメント内の遊離細胞外シヌクレイン レベルを低下させます。
脳内に広がるαシヌクレインのレンチウイルスベースの生体内マウスモデルでは、MEDI1341による治療によりαシヌクレインの蓄積が大幅に減少した[225]。
MEDI1341 は現在、PD およびおそらく他のシヌクレオパチーの進行を調節する治療法として開発する第 1 相臨床試験中です。
6.10.デュシェーヌ型筋ジストロフィー (DMD)
トランスフォーミング成長因子 (TGF-) ファミリーのリガンドのメンバーであるミオスタチンのモノクローナル抗体媒介遮断は、野生型マウスおよび非ヒト霊長類では筋肉量と体積を増加させ、マウスでは筋肉量を増加させて機能を改善することが示されています。 DMD のモデル [226]。しかし、DMDを患う6歳から16-歳の小児を対象としたヒト化抗ミオスタチンモノクローナル抗体であるドマグロズマブの第2相ランダム化プラセボ対照試験では、一次有効性の尺度（階段を4段上がるまでの時間）において有意な治療効果は示されなかった。 ）[227]。
7. mAb の安全性に関する考慮事項
mAb は多くの神経疾患の治療状況を変えてきたが、その使用は増え続けており、いくつかの免疫介在性およびその他の副作用と関連している[228]。
完全ヒト mAb の開発により、初期のキメラまたはヒト化 mAb と比較して、免疫原性の可能性が大幅に低下し、忍容性が向上しました [229]。
それにもかかわらず、ヒトモノクローナル抗体でさえ、アナフィラキシー反応や注入関連反応（IRR）などの有害反応の可能性を維持しています[230]。免疫介在反応の発現にはかなりの重複があるため、臨床的根拠でそれらを区別するのはしばしば困難です[231]。 。
7.1.輸液関連反応 (IRR)
注入反応は、mAb 投与で最も一般的な有害事象の 1 つです。 IRRは、「薬理学的薬剤または生物学的薬剤の注入中に患者が経験するあらゆる兆候や症状、あるいは薬剤投与の初日に起こるあらゆる出来事」と定義されている[231]。
症状は通常、薬物投与に時間的に関連しており、発熱、そう痒症、発疹から呼吸困難、全身性浮腫、心停止まで多岐にわたる可能性がある[230]。
軽度の IRR は一般的であると考えられており、ほとんどの点滴プロトコルには、解熱薬、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイドの予防的投与によって IRR を予防または重症度を最小限に抑える戦略が含まれています。
IRRは24時間以内に現れるが、最も頻繁に起こるのは投与開始から10分から4時間までである[229]。これらの反応が現れた場合、その強度と重症度に応じて、注入を遅くするか中止する必要があり、症状の特別な管理が必要になる場合があります。
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