免疫チェックポイント阻害剤の腎毒性: 2013 年から 2020 年までの不均衡分析

腎毒性治療中に時々起こる免疫チェックポイント阻害剤(ICI)。 これらの薬剤の違いを比較した関連研究はほとんどありません。 この研究は、ICI 開始後の腎毒性を体系的に特徴付けることを目的としていました。 データは、米国 FDA 有害事象報告システム (FAERS) データベースから抽出されました。 不均衡分析を含む情報コンポーネントICI の潜在的な腎毒性を決定するために、(IC) および報告オッズ比 (ROR) が実行されました。 FAERS データベースでは、合計 7,204 件の腎臓有害事象 (AE) の報告が特定されました。 腎臓の AE はニボルマブで最も多く報告されました (46.84%)。 ICIを合併した男性患者で強いシグナルが検出された。 ICI の臨床応用では、急性腎障害、腎炎、自己免疫性腎炎、その他の腎毒性 AE を患っている患者、特に男性患者に注意を払う必要があります。 ICI を使用すると症状が悪化する可能性があります。

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導入

免疫チェックポイント阻害剤(ICI) は、がん治療における新しい種類の薬剤です。 これらは、非常に多くの種類のがんにおける臨床転帰の改善に成功したことで急速に人気を博しました (Wrangle et al. 2018)。 免疫チェックポイントでプログラムされた細胞死タンパク質 1 経路 (PD-1/PD-L1) と細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) が免疫機能の「ブレーキ」の役割を果たしていることが示唆されました。免疫チェックポイント阻害は T 細胞を再活性化し、癌細胞を効果的に除去する可能性があると考えられています (Ljunggren et al. 2018)。 蓄積されている証拠は、PD-1 の阻害ががん細胞に対する効果的な免疫応答を促進することを示しています (Messenheimer et al. 2017)。 さらに、PD-L1 チェックポイント阻害剤の開発により、非小細胞肺がん (NSCLC) 治療の状況が変わり、米国食品医薬品局 (FDA) から PD-1 阻害剤が 2 件承認されました。二次治療 (Sacher and Gandhi 2016)。 CTLA-4の臨床症状については、ニボルマブとイピリムマブによる一次治療は、PD-L1発現レベルとは無関係に、NSCLC患者における化学療法よりも全生存期間が長くなりました(Hellmann et al. 2019) ）。

しかし有害事象のリスクICI の (AE) は臨床現場で注目を集めています。腎毒性は非常に一般的な AE の 1 つです。 医師が直ちに認識して治療しないと、重篤で致命的な事態を引き起こす可能性があります。 腎免疫関連の有害事象はまれで、公表されている第2相および第3相試験のレビューでは、抗PD-1/PD-L1療法で2%、併用療法で5%と推定されていますが、より最近の研究ではLi et al. 2021) は、急性腎損傷の発生率が最初に報告されたものよりも高いことを示唆しています(Li et al. 2021)。

この研究では、FDA Adverse の AE データを使用して、ICI レジメンに関連する腎毒性を特徴付け、評価するために不均衡分析が実施されました。イベント報告システム(FAERS) データベース。 FAERS データベースのデータには詳細な臨床情報が欠けている可能性がありますが、このアプローチは潜在的な薬物毒性の関連性を発見するのに役立つ可能性があります。

材料と方法

研究デザインとデータソース

この遡及的なファーマコビジランス研究は、消費者、医療提供者、製薬会社などによる AE の報告を集めた FAERS データベースに基づく不均衡分析です。 これにより、薬物と AE の報告との関連性のシグナル検出と定量化が可能になります (Min et al. 2018)。 この研究の入力データは、2013 年の第 1 四半期から 2020 年の第 2 四半期までの期間をカバーする、FAERS データベースの公開リリースから取得されました。

手順

研究された薬剤には、PD{{0}}（ニボルマブおよびペムブロリズマブ）、PD-L1（アテゾリズマブ、ニボルマブおよびデュルバルマブ）、およびCTLA-4（イピリムマブおよびトレメリムマブ）を標的とする抗体が含まれていた。 医薬品には統一されたコード体系がないため、ICI に関連する記録を識別するために一般名とブランド名が使用されました。 この研究には、MedDRA バージョン 23.0 に準拠したすべての腎障害 (腎症を除く) (規制活動のための医学辞書 (MedDRA) コード 10038430) およびすべての腎疾患 (MedDRA コード 10029149) が含まれていました。 FAERS データベースでは、各レポートは MedDRA の優先用語 (PT) を使用してコード化されています。MedDRA は、人間用医薬品登録のための技術要件調和国際評議会によって開発された国際医学用語です。

統計分析

不均衡は、ファーマコビジランス研究において薬物が特定の AE と関連している場合に現れます。 2×2分割表を使用して、疑わしい薬物およびその他の薬物のAE報告を数えました（表1）。 不均衡の計算には、レポート オッズ比 (ROR) と情報コンポーネント (IC) のベイズ信頼伝播ニューラル ネットワーク (BCPNN) という 2 つのデータ マイニング手法が使用されました。

ij {{0}、i=1、= 2、j=1、および=2; C はデータベース内のレポートの総数、Cij は ICI 薬剤 (i) と腎毒性反応 (j) の組み合わせの数、Ci はデータベース内の ICI 薬剤 (i) に関するレポートの総数、およびCj は、データベース内の腎毒性反応に関する報告 (j) の総数です。 95% 信頼区間 (ROR025) の下限が 1 より大きい場合、または情報成分の 95% 信頼区間 (IC025) の下限が 0 より大きい場合、シグナルは有意であると見なされます。すべての分析が実行されました。 SAS バージョン 9.4 および R バージョン 3.6.3 を使用します。 倫理的承認および参加への同意は適用されません。

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