パート Ⅱ:腎臓における触媒的抗酸化物質
Apr 19, 2023
触媒酸化防止剤
過剰な ROS は、酸化-抗酸化状態の不均衡を通じて細胞構造に酸化的損傷を引き起こします。 したがって、抗酸化物質を治療的に使用して、ROS の生成と除去のバランスを回復することができます。 一部の外因性天然抗酸化物質は、半減期が短く、サイズが大きく、抗原性があり、細胞透過性が低いため製造コストが高くつくため、治療戦略としては成功しないことが証明されています。 触媒性抗酸化物質は、ROS 関連疾患の治療の専門家の注目を集めています。 いくつかの触媒的抗酸化物質が、天然の抗酸化酵素の活性部位の構造に基づいて設計および開発されています。 したがって、それらは SOD 活性、ONOO 還元活性、CAT 活性、および GPx 活性を有することが示されています。
触媒酸化防止剤は、その触媒作用様式に応じて、独立触媒酸化防止剤 (ICA) と補因子依存性触媒酸化防止剤 (DCA) に分類できます。ICA は、ROS/RNS の分解に追加の化合物を必要としません。 代表的な ICA は SOD および CAT 模倣物です。 これらの酵素に含まれる低価金属イオンは、O を減少させます。2- そして、このようにして形成された高価な金属イオンが毒素の 2 番目の分子を酸化します。 DCA は完全な触媒サイクルを完了するために他の補因子の助けを必要とします。 GPx および Prx ミミックは、H を削減するためにそれぞれ GSH および Trx を必要とする代表的な DCA です。2O2Hまで2O. 触媒性抗酸化物質は、広範囲の ROS を解毒する SOD、CAT、または GPx 模倣物である特別な種類の有機金属錯体です。
SODやCATミミックなどの触媒性抗酸化物質
SOD は遍在する金属タンパク質であり、O を分解することにより ROS に対する防御の第一線として機能します。2- Hに2O2そして分子状酸素。 ヘムは天然に存在する金属ポルフィリンであるため、鉄ポルフィリン fem -4- pyp5 プラスは、1970 年代後半に SOD 模倣物として提案された最初の化合物でした。 しかし、マンガン (Mn) 錯体は依然として最も安定で潜在的な SOD 模倣物です。 現在の Mn-sod 模倣物は、主に Mn 環状ポリアミン、Mn および Fe ポルフィリン、Mn サレン、窒化物や窒素酸化物などの非金属化合物です。 既知の合成化合物の中で、ニトロンと窒素酸化物は O の除去を触媒できません。2-、しかし彼らはONOO-と反応することができます。
1. 大環状
大環状環には、5 つの窒素配位子と対になったマンガン原子が含まれています。 ライリーら。 Mn(II) 環状ポリアミン、最適化された SOD 模倣物 (M40403、Metaphore Pharmaceuticals 社の M シリーズ) を設計しました。M40403 は、天然の SOD 酵素と同様の機能と有効性を持つ、安定した低分子のマンガン含有非ペプチド分子です。 5価の配位により、Mnは単一電子移動のみに参加できるため、この化合物はOに特異的になります。2-- スカベンジング、スカベンジング H と同様2O2または ONOO- は二重電子移動を必要とします。 腎臓では、M40403 がニトロチロシン生成とポリ (ADP リボース) シンテターゼの活性化を阻害することにより、ゲンタマイシン誘発性 AKI から保護することを示した研究は 1 つだけです。
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2. Mnポルフィリン
金属ポルフィリンは、細胞透過性の酸化還元活性触媒酸化防止剤であり、SOD 模倣物として多くの酸化還元反応の有効な触媒であることが示されています。 ほとんどの金属ポルフィリンは、4 つの窒素軸配位子に鉄またはマンガンが配位しています。 mn ポルフィリン (MnP) は最も強力な Mn-SOD 模倣物であり、ミトコンドリアでの蓄積に最適化されており、Mn-SOD の触媒部位と同様に作用します。 メソ置換金属ポルフィリン類似体は、さまざまな程度の SOD 活性、正味電荷、および薬力学特性を備えています。 一般に、SOD 活性が高い金属ポルフィリンは CAT 活性も高くなりますが、SOD アナログの CAT 活性は天然の 1% 未満です。
SOD模倣体のMn部分は、O2-との突然変異誘発反応で還元と酸化を交互に繰り返し、原子価状態をMn(III)からMn(II)に変化させます。これは天然のSODと非常によく似ています。 MnP の O2- 不均化プロセスは、Mn(III) と Mn(II) の間で Mn 中心が変化し、Mn(II) の間で循環する 2 つのステップで構成されます。 最初のステップでは、Mn(III) が O2- 還元によって還元されて、Mn(II) と O2 が生成されます。これが律速ステップと考えられます。 第 2 ステップは、O2- による Mn(II) の酸化で、H2O2 を生成し、Mn(III) ポルフィリンを再生します。 この触媒サイクルは、金属部位の酸化還元電位によって明らかに制御されています。 インビボでの MnP の抗酸化効率は、その生体利用効率、つまり組織、細胞、細胞内分布、および電荷、サイズ、形状、親油性を変更できる n-ピリジル置換基の性質に依存します。
Mnp ベースの SOD 模倣物は、O2- 異化触媒作用中の SOD 酵素の反応速度論と熱力学をシミュレートするように設計されました。 1994 年に Irwin Fridovich が初めて SOD 模倣物として MnP を開発して以来、さまざまな MnP が細胞酸化還元調節因子として合成されてきました。 最初の MnP ベースのリード化合物は、正方晶系 (N-メチルピリジニウム-2-イル) ポルフィリン (MnTM-2-PyP5 プラス、AEOL10112) のカチオン性ポルフィリン Mn(III) および Mn(III) でした。正方晶系 (N-メチルピリジニウム-4-イル) ポルフィリン (MnTM-4-PyP5 プラス) および正方晶系 (4- 安息香酸) ポルフィリン (MnTBAP{{14}) 中のアニオン性ポルフィリン Mn(III) ｝、ＡＥＯＬ１０２０１）（Ａｅｏｌｕｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＡＥＯＬシリーズ）。 医薬品開発の次のステップでは、エチル類似体である Mn(III) メソ-テトラキス(n -エチルピリジン-2-イル)ポルフィリン (MnTE-2-PyP5 プラス、AEOL10113、BMX-010) が開発されました。合成された。 MnTM-2-PyP5 プラスと比較して、MnTE-2-PyP5 プラスは体積が大きいため、核酸との相互作用が軽減され、毒性が軽減されます。 したがって、MnTE-2-PyP5 プラスは、効果的な合成 SOD 模倣剤および効果的な ONOO -スカベンジャーになります。Mn(III) メソテトラキス(1,3-ジエチルイミダゾール-2-イル)ポルフィリン (MnTDE{ {34}}ImP5 プラス、AEOL 10150）は、MnTE-2-イミダゾール側鎖置換を備えた PyP5 プラスとは構造的に異なります。MnTDE -2-ImP5 プラスは、MnTE と同様の反応速度論および熱力学を持ちます-2-PyP5 プラス、ただし、より大きいため、生物学的利用能が異なります。
その後の研究者らは、MnP の親油性とその生物活性との関係を確認しました。 より親油性の高いＳＯＤ模倣物はより低い濃度で有効であったが、より親油性の低いＳＯＤ模倣物は１０μＭを超える濃度でのみ有効であった。 したがって、MnP 医薬品開発の次の段階は、親油性を高めて Mn(III) メソ四量体 (n-n-ヘキシルピリジン-2-イル) ポルフィリン (mntnhexx -2-PyP5 プラス) を生成し、毒性を軽減することです。親油性を維持しながら、Mn(III) メソ四量体 (n-n-ブトキシ エチル ピリジン-2-イル) ポルフィリン (mntnbye -2- PyP5 プラス、BMX-001) を生成します。MnTnHex{{14 }}PyP5 プラスは、O2- および ONOO- に対して同じ触媒活性を持ちながら、MnTE-2-PyP5 プラスよりも親油性が大幅に高いため、多くの注目を集めています。 MnTnHex-2-PyP5 プラスは、その強い親油性により、すべての臓器に最高レベルで分布し、他のほとんどの類似体よりもミトコンドリアに蓄積します。 その毒性も、そのミセル特性により軽減されます。MnTnHex-PyP5 プラスは、高い生物学的利用能により、MnTE-2-PyP5 プラスよりも優れた治療オプションを備えています。 現在までに、MnTE-2- PyP5 plus や MnTnbuoy -2- pyp5 plus を含むいくつかの MnP ががんおよびがん以外の疾患の臨床試験でテストされています。
いくつかのカチオン性 MnP が腎損傷のさまざまなモデルで研究されています。 以前の研究では、MnTM-4-PyP5 プラスがアポトーシスと炎症誘発性サイトカインを阻害することにより、I/R 損傷における尿細管間質損傷を軽減することが報告されています。 パークら。 MnTM-4-PyP5 と腎線維症の長期投与が改善することを実証しました。 次に、同じ研究者らは、UUO マウスを使用して、MnTM-4-PyP5 プラスの腎保護メカニズムを実証しました。 彼らは、リン酸化ERK、p21、サイトゾル複合体のメンバーであるSec8およびSec10を阻害することにより、ROSを減少させ、一次繊毛の伸長を防止することを発見した。 別の MnP、MnTnHex-2-PyP5 プラスも、ATP シンターゼ サブユニットの生成を誘導することで腎 I/R 損傷を防ぎます。 同様に、MnTE-2-PyP5 プラス、MnTM-4- PyP5 プラス、または MnTM-2- PyP5 プラスも、敗血症や糖尿病性腎症によって引き起こされる AKI に関連する有害な影響を予防する可能性があります。
標準化されたシスタンシュ
MnTBAP3- 化合物は当初、安定で効率的なアニオン性 SOD 模倣物として開発されましたが、その後、MnTBAP3- の SOD 様活性も猫様活性も解明されませんでした。 mnTBAP3- は、反応速度論と熱力学が不十分なため効果がありません。 負電荷により、この化合物は負電荷を帯びた脱プロトン化タンパク質であるシステインと適合し、それを反発します。 したがって、Rebouas ら。 純粋な MnTBAP3- はタンパク質のシステインと相互作用したり、水性媒体中での H2O2 の異常を触媒したりすることはできないと結論付けています。 彼らは、MnTBAP3-はしばしばSODおよび猫の模倣物として不適切に説明され、その治療効果は誤ってSOD様活性に起因すると結論付けました。 さらに、純粋な MnTBAP3- は ONOO- を部分的に減らすことができますが、それは高濃度で投与した場合に限られます。
腎疾患のさまざまなモデルにおける MnTBAP3- の役割。 ザフマトケシュら。 MnTBAP3- の虚血投与が、血漿 NOx レベルを変化させることなく腎 I/R 損傷を予防することを示しました。 したがって、彼らは、MnTBAP3 - は NO スカベンジャーであり、その作用は ONOO - 生成の阻害によって媒介される可能性があると結論付けました。 同様に、MnTBAP3 - は、H2O-1 を強化し、硝酸ストレスを軽減することにより、シスプラチン誘発性の腎毒性を軽減します。 他の研究者らは、アルブミンおよびアルドステロン誘発性腎尿細管損傷の動物モデルにおいて、MnTBAP3- が NLR ファミリーのピリン構造ドメイン 3 (NLRP3) インフラマソームとそれに続くプロテインの放出を阻害することにより、ROS 産生とミトコンドリアの機能不全を軽減すると報告しています。炎症性サイトカイン。MnTBAP3- は、5/6 腎摘出マウスにおける細胞外マトリックス成分 (フィブロネクチン、コラーゲン I、コラーゲン III など) の沈着を減少させることにより、尿細管間質線維症とミトコンドリア機能不全も予防します。
3. マンガノサレンス
Mn(III) 含有サレン化合物 EUK シリーズ (ユーカリオン社製 EUK シリーズ) は、半環状配位子サレンを有する Mn 錯体です。 これらは SOD、CAT、およびペルオキシダーゼの触媒活性を有し、その作用機序は金属ポルフィリンに似ています。 EUK 化合物は、O2- を除去し、H2O2 が ONOO- と反応し、おそらく過酸化脂質と反応することが示されています。 mn(III) サレンは中程度の sod 様活性を持っていますが、Mn(II) 環状ポリアミンと Mn(III) ポルフィリンはより高い sod 様活性を持っています。 プロトタイプのサレン Mn 錯体 (EUK-8) と改変された CAT 模倣体 (EUK-134 および EUK-189) は、腎臓病を含む幅広い疾患モデルに有効です。
腎臓では、EUK-8 と EUK-134 を使用していくつかの実験が行われました。 EUK-134は、腎I/R損傷における酸化ストレスとニトロソ化ストレスを軽減することにより、腎機能不全と尿細管間質損傷を予防しました。 腎近位尿細管細胞では、EUK-134 は O2-- と OH の生成を減少させることにより、細胞生存率を大幅に改善し、パラコート誘発細胞死を減少させました。 eUK-8はエンドトキシン誘発性リポ多糖類（LPS）誘発性の腎障害と遅発性低血圧を軽減し、EUK-134はタンパク質のニトロチロシル化の減少と関連する脂質多糖類誘発性の腎血流量の減少も防止した腎臓の中。 in vitro CKD モデルでは、内皮細胞を尿毒症患者の血清に曝露すると、細胞間接着分子 (ICAM)-1 の発現が減少し、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (p38MAPK)-NF-κB シグナル伝達のリン酸化が増加しました。 EUK-118 および EUK-134 処理は、細胞内 ROS およびリン酸化 p38MAPK-NF-κB 発現を有意に減少させました。
カンカンキエキス
4. ニトロキシド
テンポールやミト TEMPO を含む窒素酸化物は、非金属ベースの SOD 模倣物の別のクラスです。 テンポール (4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-n-オキシ) は、芝生様活性と O{{13} を持つ酸化還元サイクル水溶性窒素酸化物です。 } 清掃活動。 テンポールは、ROS から最も防御的な細胞および組織の 1 つですが、窒素酸化物、ヒドロキシルアミン、オキシアンモニウム カチオンの間で急速に交換が行われるため、重要な代謝を数時間以上維持することができません。 現在までに、アスパラギン酸の腎保護効果は、さまざまな腎疾患、特に高血圧や糖尿病性腎症における数多くの実験研究で実証されています。 腎 I/R 損傷および LPS 誘発 AKI のモデルでは、テンポールの前治療により腎機能障害が軽減され、ROS が減少します。 糖尿病性腎症における SOD 活性の低下はこれまでの実験で広く認識されており、糖尿病性腎症ではテンポール治療により腎機能と SOD や GPx などの抗酸化酵素の活性が回復します。 これらの効果は、内皮機能の改善、HO-1 発現に関連する腎血管抵抗の減少、および一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリー C メンバー 6 (TRPC6) 発現の上方制御に起因すると考えられました。 糖尿病性腎症実験の結果と一致して、緊張を与えて治療した肥満、糖尿病、高血圧の ZSF1 ラットでは腎臓の SOD 活性が上昇し、脂質過酸化とペルオキシダーゼ活性が有意に減少しました。
高血圧と腎血管収縮は酸素依存性であるため、内皮機能に対するテンポールの生物学的影響は、高血圧のさまざまな動物モデルで広範囲に研究されてきました。 高血圧の動物モデル（例えば、自然発症高血圧ラットおよびフルクトース高血圧ラット）において、テンポール治療は、腎交感神経反応の減少、血漿レニン活性の増加、および髄血流およびナトリウム排泄の増加により、平均動脈圧を低下させた。 西山ら。 また、塩依存性高血圧モデルにおいて、テンポールがMAPKおよびNOXシグナル伝達を損傷から阻害することにより糸球体を保護することも実証した。 二腎臓シングルクランプ高血圧法を用いた慢性腎低酸素症の別のモデルでは、特に尿細管間質領域でのSOD1発現が減少し、これはTNF-βの上昇と関連していた。 腎血管性高血圧モデルでは、テンポール治療により尿細管間質損傷が改善され、マクロファージ浸潤が減少しました。 NOX アップレギュレーションと SOD 阻害によって証明されるように、慢性的な ANG II 注入は広範な腎線維症にも関連していました。 高血圧性腎症の慢性Ang II注入モデルでは、NADPH阻害剤とテンポールの併用治療により、TGF- 1の発現とそれに関連する線維化反応が阻害されました。 慢性的なAng II注入と一致して、5/6腎摘出マウスではSOD1とSOD2が下方制御され、NOXが上方制御され、心房圧とニトロチロシンが上昇したが、テンポール治療は高血圧を改善し、尿中NO代謝物レベルを増加させた。
ミトコンドリアを標的とした SOD 模倣薬である Mito-TEMPO は、ミトコンドリア マトリックスでの 1000- 倍の蓄積を促進するトリフェニルホスホニウム カチオンに結合した窒素酸化物です。Mito-TEMPO は、ミトコンドリアの酸化を減少させることにより腎臓のミトコンドリア機能を回復し、敗血症誘発性 AKI を軽減します。 Mito-TEMPO は、ミトコンドリア機能を回復し、NLRP3 インフラマソームの活性化とアポトーシスを阻害してアルドステロン誘発性尿細管損傷を防止することにより、敗血症誘発性の AKI も予防します。 さらに、ミトコンドリア機能不全、炎症性サイトカインレベル、酸化ストレス、および小胞体ストレスは、5/6 腎摘出術誘発性腎線維症に関与しており、Mito-TEMPO は腎炎症、ミトコンドリア機能不全、および小胞体ストレスを改善することにより尿細管間質線維症を軽減しました。 さらに、5/6 腎摘出術モデルでは、硫酸ピンドロールは NOX および RhoA/RhoA 関連キナーゼ (ROCK) 経路を活性化することにより腎線維症を増強し、腎機能を低下させました。 Mito-TEMPO または Tempol は、5/6 腎摘出術モデルにおいて胸部大動脈 NOX を減少させ、SOD1 および SOD2 を上昇させました。
ヘルバ・シスタンケ
この総説では、抗酸化酵素の役割と、腎疾患における触媒性抗酸化物質の腎保護的役割に関する新しい証拠について議論します。 触媒性抗酸化物質、特に SOD、CAT、GPx などの特定の酸化還元酵素の模倣物は、さまざまな腎疾患の実験モデルにおいて治療上の利点があることが示されています。 これらの化合物は、酸化ストレスの in vitro および in vivo モデルで ROS に対する保護効果を示していますが、腎疾患における実際の応用は依然として非常に困難です。 したがって、ヒトにおける触媒性抗酸化物質の有効性と毒性を評価し、腎疾患における臨床応用を確認するには、さらなる臨床試験が必要です。 これは、さまざまな腎疾患に対する触媒的抗酸化物質の開発に役立つことが期待されます。
シスタンケは、腎臓の機能を強化し、腎臓関連疾患を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な中国医学のハーブです。 エキナコシド、アクテオシド、フェニルエタノイド配糖体などのその活性化合物には、抗酸化特性があることがわかっています。 シスタンケの抗酸化活性は主に、細胞損傷を引き起こし、腎臓病の発症に寄与する可能性があるフリーラジカルを除去し、酸化ストレスを軽減する能力によるものです。
さらに、最近の研究では、Cistanche が腎臓で触媒的抗酸化物質として作用できることが示されています。 これは、フリーラジカルをより効率的に中和できるグルタチオンやスーパーオキシドジスムターゼなどの内因性抗酸化物質の生成を刺激できることを意味します。 このプロセスは酸化促進効果と呼ばれ、腎臓の抗酸化防御システムを強化し、酸化ストレスによって引き起こされる損傷のリスクを軽減することがわかっています。
さらに、シスタンケは腎臓の血流と酸素供給を改善することが示されており、これにより酸化ストレスをさらに防ぎ、腎臓全体の健康状態を高めることができます。 したがって、腎臓病の従来の治療法に対する補完療法としてシスタンケを取り入れることは、腎機能を促進し、さらなる損傷を防ぎ、腎臓病の進行を遅らせる可能性があります。 腎臓におけるキスタンケの抗酸化メカニズムを完全に理解し、その潜在的な治療応用を探るためには、さらなる研究が必要です。
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1 韓国カトリック大学医学部内科内科、ソウル06591、韓国; amorfati@catholic.ac.kr
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