パート Ⅱ Qi Sui Zhu Shui 石膏は AQP1 と MAPK シグナル伝達を阻害し、肝硬変性腹水によって引き起こされる肝損傷を軽減します

結果

1. 肝硬変性腹水病変。

図 1(a) に示すように、核はヘマトキシリンで明確な青色に染色されます。 細胞質および細胞外マトリックスの成分は、エオシンで異なる色合いの赤色に染色されました。 モデルグループの肝細胞はすべて脂肪変性を示し、4週目のサンプルでは偽小葉構造が明らかであり、6週目のサンプルでは、​​無秩序な肝細胞配置、肝細胞の変性、および壊死、つまり線維性結合組織の明らかな増殖を伴う硬化性壊死の特徴が示されました。 、および偽小葉構造の広範な形成。 四塩化炭素とオリーブ油の注射を10週間と3日間続けた後、モデル群のラットの体重はゆっくりと増加し、最初の1週間後、対照群とモデル群の間で体重に有意な差が現れ始めました。 P<0.001）であり、腹囲係数（腹囲/体重）を計算したところ、対照群のラットは腹囲と体重が正常に増加していることがわかりました。 それどころか、モデルラットの腹囲は時間の経過とともに増加し続けました。 3週目の腹囲の増加は、モデル群の方が対照群よりも有意に大きかった（図1(b)）。 したがって、肝硬変性腹水は、ラットの腹囲の異常な増加と肝臓への重篤な損傷を引き起こす可能性があります。

2. QSZSP は、肝硬変性腹水によって引き起こされる内臓損傷を軽減します。

図2に示すように、肝硬変モデル群では、肝臓の構造が乱れ、広範な空胞様変性が見られ、腎臓組織の損傷、糸球体肥大、チラコイド領域の間質の増加、炎症性細胞浸潤、糸球体上皮の損傷が見られました。細胞が剥離し、尿細管が拡張しました。 腹膜中皮細胞が増加し、中皮下間質が肥厚し、腹膜組織が肥厚しました。 高用量 QSZSP による 4 週間の治療後、肝組織構造は無傷で、中心に核があり、細胞質が赤く染まっていました。 ほとんどの糸球体は正常な構造と正常な尿細管を持っていました。 モデル群と比較して、腹膜中皮細胞が脱落し、腹膜組織の厚さが減少した

3. QSZSP は、肝硬変性腹水を患うラットの肝機能関連因子を調節します。

図 3 に示すように、モデル グループの TBiL、AST、ALT、Cr、BUN、K、Na、Ca の濃度は有意に高かった (P < 0。0{{5} }1) 対照群よりも大きく、高用量の QSZSP による治療後に有意に減少しました。 モデル群の ALB 濃度は対照群よりも有意に低く (P < 0.001)、高用量の QSZSP による治療後にその濃度は有意に増加しました (P < 0.001)。 上記の 2 つの結果を組み合わせると、QSZSP は肝機能関連因子を調節して、肝硬変性腹水によって引き起こされる肝臓、腎臓、腹膜の損傷を軽減できることがわかります。

4. QSZSP は肝臓、腎臓、腹膜における AQP1 タンパク質の発現を調節します。

図 4 に示すように、肝硬変腹水は、ラットの肝臓、腎臓、腹膜で AQP1 タンパク質の異常に高い発現を引き起こします (P < 0.001)。 モデルグループと比較して、AQP1タンパク質発現は、低用量のQSZSPでの治療後に減少し、高用量のQSZSPでの治療後に有意に減少しました（P < 0.001）が、肝臓、腎臓、腹膜におけるAQP1タンパク質発現は依然として維持されていました。現時点では対照群よりも高かった。 QSZSP は、肝硬変性腹水によって引き起こされる AQP1 タンパク質の高発現を阻害することができました。

5. QSZSP は MAPK シグナル伝達経路を阻害します。

図5に示すように、モデルグループにおけるp-ERK、p-JNK、およびp-p38の活性化は、肝臓、腎臓、および腹膜で同時に検出されました。 QSZSP 処理後、p-ERK、p-JNK、および p-p38 のタンパク質発現は減少し、p-ERK、p-JNK、および p-p38 タンパク質発現レベルは有意に低下しました (P < 0。 001) モデル群よりも高用量の QSZSP 治療後。

6. QSZSP は肝硬変性腹水を患うラットの腹囲を誘発します。

図 6 に示すように、4 週間の治療後、モデル グループのラットの体重は常に他の 3 つのグループよりも低く、高用量の QSZSP による治療後、肝硬変性腹水のあるラットは体重の大幅な増加を示しました。 QSZSP 低用量治療群のラットの体重も、モデル群の体重よりも高かった (図 6(a))。 興味深いことに、QSZSP 高用量群のラットは体重の増加とともに腹囲の減少傾向を示し、4 週間の治療後、QSZSP 高用量群のラットはモデル群よりも有意に低かった。 HE 染色の結果と組み合わせると、QSZSP が肝硬変性腹水によって引き起こされる臓器損傷を軽減し、腹囲の異常な成長を減少させることが示される可能性があります。

議論

肝硬変腹水は、肝硬変の非代償期における複数の要因の組み合わせによって引き起こされる、腹腔内に体液が蓄積する病理学的現象であり、肝硬変の非代償期における最も一般的な最初の現象です。 肝疾患患者に耐え難い苦痛をもたらし、生活の質を著しく低下させるだけでなく、水分電解質障害や体内環境の悪化を引き起こし、肝性脳症、上部消化管出血、肝性脳症などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。肝腎症候群の一種であり、肝疾患患者の死亡につながる主な要因の 1 つです [31、32]。 研究によると、肝硬変腹水患者の3-年罹患率と死亡率は50パーセント、5-年生存率はわずか5～10パーセントであることが示されています[33]。 この研究では、肝硬変性腹水が重篤な肝臓、腹膜、腎臓の損傷を引き起こしていることが判明しただけでなく、肝硬変性腹水のあるラットでは体重増加が遅くなり、腹囲の過剰な成長が見られたことも判明しました（図1）。 4 週間の治療後、ラットの体重は増加し始め、腹囲は減少しました (図 6)。

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タイら。 [29] 前立腺がん細胞では、低酸素によって AQP1 タンパク質の上方制御が ap{3}} 依存的に誘導され、AQP1 が転写レベルで低酸素によって誘導され、PC{6}}M における AQP1 制御が依存していることを発見しました。カルシウム、PKC、p38MAPK、および酸素分圧について。 AQP1 はリンパ管、毛細血管、小静脈の内皮細胞で広く発現しており、肝臓、腹膜、腎臓、胸膜、気道、食道から結腸までの消化管、心筋、平滑筋、脳に分布しています。 24]。 ヒューバートら。 [34] は、肝線維化の初期段階では、肝線維化の程度が進行するにつれて、肝組織細胞膜上の AQP1 発現が増加することを発見しました。 劉ら。 [30, 35] ペプチドグリカンは p38 MAPK 伝達経路の阻害剤であり、リポ多糖は p38/JNK/ERK 経路の阻害剤であり、最終的には AQP1 遺伝子に作用して、ヒト胸膜中皮細胞における AQP1 発現の下方制御を引き起こし、その減少を引き起こすことを発見しました。 AQP1 では、発現は用量依存性および時間依存性です。 この研究では、QSZSP は、肝硬変腹水ラットの「肝臓腹膜 - 腎臓」軸における硬変腹水によって引き起こされる AQP1 タンパク質の高発現を阻害することができました。 QSZSP は、肝硬変性腹水によって引き起こされる AQP1 タンパク質の高発現を阻害することができ、このとき「肝臓腹膜-腎臓」軸における MAPK シグナル伝達経路も阻害されました。 これは、MAPKシグナル伝達経路の活性化が肝硬変腹水ラットの「肝臓-腹膜-腎臓」軸における臓器損傷に関与しており、AQP1と関連していることを実証した。 最後に、治療を受けたラットでは、血清中の Cr と TBiL が低く、ALB が有意に高いことが判明しました。このことは、治療後の体重増加と合わせて、QSZSP が生活の質の改善に何らかの効果があることを示しています。

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しかし、肝硬変性腹水患者の治療では、薬により水分摂取量が増加しますが、これはこの病気の水分制限の原則に矛盾します。 特に腹水量が多い患者さんでは、薬を投与すると腹部膨満症状がさらに強くなり、服薬コンプライアンスが悪くなります。 漢方薬はTCMにおける重要な外用治療法であり、伝統的な漢方薬と水分制限による肝硬変性腹水の治療との矛盾を解決し、患部に直接作用することができます。 QSZSP のゲル形態の製剤プロセス、品質基準、および安全性の開発は、前の段階で完了しました [36-39]。

肝硬変における腹水形成のメカニズムに関するこれまでの研究は、肝硬変による門脈血行動態の変化、腎臓の水とナトリウムの貯留効果、あるいはその両方によって引き起こされるホルモン変化など、肝臓と腎臓の病理学的役割に主に焦点を当ててきた。 、肝硬変における腹水の形成における腹膜の役割と有機全体としての肝臓-腹膜-腎臓の役割が無視されています。

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本研究は、これまでの研究を踏まえ、肝硬変腹水における水分代謝異常の病態を出発点として、「肝臓・腹膜・腎臓」軸が水分代謝の機能軸であるという仮説を初めて提唱した。共通の物質基盤としてアクアポリンタンパク質を用いて腹水の「産生・吸収・排出」に関与し、硬変性腹水の形成に重要な役割を果たします。 QSZSPが肝硬変腹水ラットにおいてMAPKシグナル伝達経路の活性化を阻害し肝機能を保護できることが証明され、また「肝臓-腹膜-腎臓」軸のAQP1が肝硬変における腹水のプロセスにおいて促進する役割を果たしていることが判明した腹水。 この研究では、QSZSP が「肝臓-腹膜-腎臓」軸における AQP1 発現を調節し、腹水を遮断する治療効果が得られることも実証されました。 QSZSP は肝臓、腹膜、腎臓における AQP1 発現を阻害し、腹囲を減少させます。 このプロセスは、QSZSP による MAPK 経路活性化の阻害に関連しています。

多くの研究により、MAPK シグナル伝達経路が肝硬変における腹水の制御に関与していることが判明しています。 この研究では、MAPK シグナル伝達経路の活性化が QSZSP 治療後に阻害されたことを発見しましたが、QSZSP が肝硬変腹水の治療のために MAPK シグナル伝達経路を標的とするかどうかはこの研究では不明です。 この研究の限界として、おそらく、肝硬変腹水の治療における QSZSP における MAPK シグナル伝達経路の標的化関係は、将来の肝臓の研究で in vitro で検証されることになるでしょう。

結論

QSZSP は、「肝臓-腹膜-腎臓」軸における MAPK 活性化と AQP1 タンパク質発現を阻害し、肝硬変における腹水損傷を軽減します。

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肝硬変性腹水による肝障害に対するカンカの影響

肝硬変は、腹腔内の体液の蓄積を指す腹水などのさまざまな合併症を引き起こす可能性がある慢性肝疾患です。 肝硬変性腹水は肝障害を引き起こすことが多く、高い罹患率と死亡率につながります。 カンクサ (CT) は、肝臓や腎臓の病気の治療に長年使用されてきた伝統的な漢方薬です。 最近の研究では、CT 抽出物が抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用などのさまざまな治療特性を備えている可能性があることが示唆されています。 さらに、CT 抽出物は肝臓や心臓などのいくつかの臓器に保護効果があることがわかっています。 したがって、研究者らは、CT抽出物が肝硬変性腹水誘発性肝障害の治療の可能性があるかどうかを調査しました。 動物モデルでの予備研究では、CT抽出物による治療により肝損傷マーカーが大幅に減少し、肝機能指標が改善されたことが示されています。 CT 抽出物は、組織の再生を促進するだけでなく、炎症や酸化ストレスを軽減する能力を通じて、これらの有益な効果を発揮する可能性があります。 ただし、ヒト臨床試験における CT 抽出物の安全性と有効性を判断するには、さらなる研究が必要です。

参考文献

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ロン・ジェン・チャン 1 イン・リウ 1 ミン・リー 2 ヨン・リン・ファン 3 およびジェン・ヘン・ソン 3

1 中国、南寧市、広西中医薬大学第一附属病院肝臓科

2 中国、南寧市、広西中医薬大学第一附属病院医学検査部

3 中国、南寧の広西中医薬大学肝臓内科