パートⅠ：アルドステロン生合成の病態とその作用
Apr 14, 2023
概要
アルドステロンは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系において重要な役割を果たし、体液量と電解質代謝の恒常性を維持します。 アルドステロンの作用は、ミネラルコルチコイド受容体と11 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型（11 -HSD2）によって媒介されます。 その過剰な作用は、慢性腎臓病に加えて、心筋や血管線維症などの標的臓器の組織損傷を直接引き起こす可能性があります。 過剰なアルドステロン作用は、炎症性腸疾患における電解質代謝の不均衡や肺疾患の発症と関連していることも報告されています。 アルドステロン症は当初、一次性アルドステロン症と二次性アルドステロン症に分類されます。 原発性アルドステロン症の方が一般的で、二次性高血圧やそれに続く心血管障害を引き起こすことが知られています。 原発性アルドステロン症はさまざまなサブタイプに分類され、アルドステロン産生腺腫が最も一般的で、片側性の原発性アルドステロン症の大部分を占めます。 両側性アルドステロン症は、主なサブタイプとして、びまん性アルドステロン産生過形成および小さなアルドステロン産生結節または結節が大半を占めます。 これらのアルドステロン産生病変には、KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3 などの体細胞変異が報告されており、これらはすべて過剰なアルドステロン産生に関連しています。 上記の変異のうち、KCNJ5 の体細胞変異はアルドステロン産生腺腫で最も一般的であり、そのほとんどはアルドステロン合成酵素が豊富に発現する明細胞で構成されています。 対照的に、アルドステロン産生結節またはアルドステロン産生結節における cacna1d 変異は、原発性アルドステロン症患者だけでなく、正常な副腎の糸球体領域にも頻繁に見られ、最終的には自律的なアルドステロン産生につながり、正常または見かけ上の原発性アルドステロン症を引き起こす可能性があります。高アルドステロン症ですが、詳細は不明です。
キーワード
アルドステロン; 11 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ; ミネラルコルチコイド受容体; 病理学; 原発性アルドステロン症。カンカンキエキス.
序章
アルドステロンは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の重要な構成要素であり、体液量と電解質代謝の恒常性を維持し（Laragh et al. 1972、Laragh and Sealey 2011、Patel et al. 2017）、副腎で産生されます。皮質の糸球体帯 (ZG)。 アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体（MR）に結合し、水、ナトリウム、およびカリウムの再吸収を調節することができます（Booth et al. 2002; Memorial et al. 2016; Seccia et al. 2018）。 しかし、MRは、アルドステロンなどの鉱質コルチコイドだけでなく、コルチゾールやコルチコステロンなどの糖質コルチコイドによっても活性化されます。これは、それらがMRと同様の結合親和性を有するためです(Krozowski and Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 1987)。 したがって、11 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 2 型 (11 -HSD2) は、コルチゾールの in situ 分解またはコルチゾールからコルチゾンへの変換を通じてミネラルコルチコイド特異性を付与する上で重要な役割を果たしており、この酵素は MR および私たちのグループによって報告されているように、ほとんどすべてのヒト組織で MR と共局在します (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988;hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987;Suzuki et al. 1988)。 1998; 高橋ら、1998）。 さらに、アルドステロンは、心臓組織、血管平滑筋、結腸、涙腺、汗腺、気管支上皮など、腎臓以外の多くの臓器の機能に影響を及ぼし、前述の臓器に悪影響または代償作用を及ぼすことが報告されています。 。
アルドステロンの自律的過剰産生または原発性アルドステロン症（PA）は、一般に、カリウム内部整流チャネルサブファミリー J メンバー 5（KCNJ5）、カルシウム電位依存性チャネルサブユニット 1D（CACNA1D）、ATPase Na プラス /K プラス輸送サブユニットなどの遺伝子の体細胞変異と関連しています。 1（ATP1A1）、およびATPアーゼ細胞膜Ca2プラス輸送3（ATP2B3）は関連しています（Zennaro et al.、2017）。 さらに、これらの体細胞変異は、片側または両側のアルドステロン産生腺腫 (APA)、アルドステロン産生ミクロスフェア (APM)、およびアルドステロン産生結節 (APN) で頻繁に検出され、これらはすべて正常な血圧または臨床的に重大な PA を引き起こす可能性があります。 、詳細は不明ですが。 したがって、この時点で次の点を強調することが重要です。 1. アルドステロンはさまざまな組織で作用し、その病理において重要な役割を果たします。 2. PA は一般的な症状であり、即時かつ難治性の臓器損傷を避けるために、臨床の初期段階で検出して治療する必要があります。 したがって、この記事では、アルドステロン生合成の病態生理学とその役割、および PA の病理について概説します。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）におけるアルドステロンの生理学的役割
RAAS は、人間の生理学的状態における細胞外容積、ナトリウムとカリウムのバランス、および血管系の緊張の調節において重要な役割を果たします。 RAAS の最初のステップは、肝臓でのアンジオテンシノーゲンの合成です。 その後、アンジオテンシノーゲンはレニンの活性化によってアンジオテンシン (Ang) I に変換され、レニンは腎圧受容体と糸球体傍細胞装置内の緻密黄斑への塩化ナトリウム (NaCl) 輸送によって調節されます。 したがって、血圧と電解質バランスの変化はレニン産生の上昇をもたらし、システムの律速段階としてアンジオテンシノーゲンからAng Iへの変換をさらに触媒する可能性があります。 続いて、Ang I はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) を介して Ang II に変換され、ACE は内皮細胞または他の細胞から広く放出されます。 ACE-2 は、Ang II を RAAS ペプチドの別のアイソフォーム Ang-(1- 7) に変換することが報告されており、これは Ang II を弱毒化し、Ang II の分解生成物であると考えられています。 Ang II は副腎皮質 ZG のアンジオテンシン II 1 型受容体 (AT1R) に結合し、その後アルドステロン生合成の促進につながります。AT2R は、AT1R に拮抗して血圧を下げる別のアイソフォームであると考えられています。 したがって、AT1R 刺激によるアルドステロンの上昇は、RAAS における究極の主要な因子であり、ナトリウムと体液量、および腎臓からのカリウム排泄の全身調節に寄与しています。 アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体 (MR) にも結合し、尿細管間質 Na プラス チャネル (ENaC)、尿細管間質 K プラス チャネル、細胞膜 Na プラス /K プラス -ATPase の活性を増加させます。 さらに、水はNaプラスの細胞間の移動に従い、体液量のバランスを維持します。
ヘルバ・シスタンケ
副腎皮質ZGにおけるアルドステロン生合成
副腎皮質 ZG では、Ang II の AT1R への結合に続いて、イノシトール 1,4、5- 三リン酸 (IP3) およびジアシルグリセロール (DAG) が生成され、続いてイノシトール特異的ホスホリパーゼ C (PLC) が活性化されます。 活性化されたIP3は細胞内カルシウムレベルの一時的な増加を引き起こし、これによりカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMK）が活性化され、最終的にはcAMP応答エレメント結合（CREB）を活性化することによって正常な副腎ZGにおけるアルドステロン生合成の発現が促進されます。 これらの因子は両方とも、プロテインキナーゼ C (PKC) の細胞質 Ca および DAG 活性化を増加させ、これがプロテインキナーゼ D (PKD) に作用して CREB を活性化し、ステロイド生成性急性制御タンパク質 (StAR) の転写を刺激します。これにより、CYP11B2 発現レベルが増加します (図1)。
他のコルチコステロイドと同様、コレステロールはアルドステロンの前駆体であり、その後シトクロム P450 側鎖切断による活性化によりプレグネノロン (CYP11A1) に変換されます。 次に、プレグネノロンは、3 -ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ (3 - HSD) によってプロゲステロンに変換されます。 21-ヒドロキシラーゼ (CYP21A2) はプロゲステロンからデオキシコルチコステロンへの変換を触媒し、アルドステロン シンターゼ (CYP11B2) は最終的にプロゲステロンからアルドステロンへの変換を触媒します。 一方、コルチゾールは、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) によって刺激されるさまざまなホルモン生成酵素のカスケードを通じて、束状帯 (ZF) で生成されます。 コレステロールの11-デオキシコルチゾールへの変換に関与する酵素には、CYP11A1、17- -ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ（CYP17A1）、およびHSD3Bが含まれます。 コルチゾールは、11 - ヒドロキシラーゼ (CYP11B1) の活性化によって最終的に生合成されます (図 1)。
アルドステロンを産生する正常な副腎病変
我々は最近、正常なヒトの副腎の大部分においてアルドステロンが必ずしもびまん性に産生されているわけではなく、むしろ以前はアルドステロン産生細胞クラスター（APCC）として知られていたアルドステロン産生微小結節（APM）の形でZG内で産生されていることを実証しました。副腎エンベロープ下の CYP11B2- 陽性 ZG 細胞として定義され、通常は最大直径が 10 mm 未満で、これらの APM に存在する CYP11B1 または CYP17A1 免疫反応性によってのみ識別できます。 上述の CYP11B2 とは対照的に、CYP17A1 および CYP11B1 を含む主要なステロイド生成酵素は、正常束状帯 (ZF) で広く発現されています。 さらに、私たちは最近、正常な ZG の APM の数が年齢とともに増加することを報告しました。 しかし、APM の数が増加するにつれて、APM 内の CYP11B2- 陽性領域の総数も年齢と有意な負の相関を示しました。 総合すると、これらの結果は、より自律的で生理的ではないアルドステロン産生を伴うRAAS非依存性APMは老化と関連していると考えられる一方、ZGにおける局所的または局所的なリンパ節アルドステロン産生は副腎皮質の加齢変化を表しているとも考えられることを示唆している。 これらの問題については、この文書の後半で説明します。
標準化されたシスタンシュ
11 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 2 型（11 -HSD2）
11 -HSD はヒト組織におけるアルドステロン作用を媒介する
上で述べたように、アルドステロンは腎臓、結腸、唾液腺、およびその他の臓器の MR に結合することによって作用します。 しかし、初期の in vitro 研究の結果は、MR が糖質コルチコイド (コルチゾールやコルチコステロンなど) に対しても同じ親和性を持つことを示唆しています。 したがって、血清コルチゾールがアルドステロンよりもはるかに高い生理的条件下では、MR はコルチゾールによって継続的に占有され、アルドステロン特異的な影響はヒトでは起こりにくいと推測したくなります。 しかし、その後報告された所見では、MRは生体内で腎遠位部のピコモルレベルのアルドステロンによって選択的に活性化されるが、より高いナノモルレベルのコルチゾールによっては活性化されないことが示されている。 したがって、インビボおよびインビトロ研究におけるMRに対するアルドステロンとコルチゾールの結合親和性の違いは、アルドステロンの作用機序について興味深くも不可解な疑問をもたらしている。 上述の in vitro と in vivo の所見の間の大きな矛盾を説明するために、歴史的に多くの興味深い仮説が提案されてきました。 たとえば、アルドステロンはコルチゾールよりも特異的な方法で細胞膜を通過することが提案されており、あるいは両方のホルモン（アルドステロンとコルチゾール）の細胞内濃度を変化させる何らかの未知のメカニズムが存在する可能性があります。 このかなり不可解な矛盾は、希少疾患の詳細な臨床研究によって最終的に解決されました。 コルチゾールからコルチゾンへの変換が起こらないことが臨床文献で報告されています。 見かけのミネラルコルチコイド過剰症候群としても知られるこの稀な遺伝性疾患は、ミネラルコルチコイドのレベルが検出できないにもかかわらず、顕著な高血圧、ナトリウム貯留、カリウム喪失、血漿レニン活性の抑制を示す小児で報告されました。 その後の分析により、これらの患者ではコルチゾール自体がミネラルコルチコイドとして作用することが明らかになりました。 その後、デキサメタゾンによる内因性コルチゾールの阻害により、ミネラルコルチコイドの過剰摂取によるさまざまな症状が改善し、デキサメタゾン治療の終了後もこれらの症状が回復したことが報告されました。 この稀ではあるが独特の遺伝性疾患の謎のメカニズムは、11 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11 -HSD) の活性と、この酵素の状態、さまざまなアルドステロンにおける MR 非結合親和性を研究することにより、1980 年代後半に最終的に解明されました。標的組織は、生体内でのアルドステロンの特異性を定義します。 腎臓では、11 -HSD はコルチゾールとコルチコステロンを触媒して、それぞれコルチゾンと11 -デヒドロコルチゾンを生成しますが、どちらも MR への結合能力を持ちません。 11 -HSD によって触媒されないアルドステロンだけが MR に結合し、最終的に in vivo で標的組織にホルモン特異性を生み出すことができます。
11 -HSD のアイソザイム: タイプ 1 とタイプ 2
しかし、ミネラルコルチコイド作用における 11 -HSD 酵素の潜在的な役割の発見に伴い、矛盾する、または矛盾する知見も報告されています。 たとえば、11 -HSD は通常肝臓で発現しますが、肝臓自体にはどちらの細胞型にも MR がありません。 さらに、11 -HSD は必ずしも腎遠位部の MR と共局在するとは限りません。 上記の結果は、11 -HSD がアイソザイムとして存在する可能性があることを示唆しています。 追跡調査では、元の形式である 11 hsd タイプ 1 (11 - HSD1) に加えて、11 hsd タイプ 2 (11 - HSD2) と呼ばれる新しいアイソザイムまたはアイソフォームの存在も明らかになりました。 11 -HSD2 はコルチゾールをコルチゾンに代謝でき、アルドステロン以上に結合する氏とは決して競合できません。11 - HSD1 はコルチゾールから活性コルチゾールへの変換を不活性化できます。 11 - HSD1 は、肝臓、血管系、脂肪組織、卵巣、精巣、脳などのヒト組織に広く分布しています。 続いて、我々は一連のミラー組織切片を用いた二重免疫組織化学および/または免疫組織化学分析を使用して、11 -HSD2 が腎臓、心臓組織、血管平滑筋、血管平滑筋などのほぼすべてのアルドステロン標的組織において MR と特異的に共局在することを実証しました。結腸、涙腺、汗腺、気管支上皮、その他の組織。 その後、我々は、11 -HSD2 がこれらの人間の臓器におけるアルドステロンの生理学的および病態生理学的な作用だけではなく、重要な役割を果たしていることを実証しました。 次のセクションでは、この非常に興味深いアルドステロンの局所的調節の病態生理学的役割についてさらに説明します。
シスタンケのメリットの効果
アルドステロン作用の病理
炎症性腸疾患におけるアルドステロンの作用
アルドステロンは、結腸上皮細胞の MR に結合することで Na と再吸収を調節できます。 さらに、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）では、上皮のNaプラス吸収障害を伴うことが報告されています。 潰瘍性大腸炎は、直腸から結腸までの表面粘膜の炎症性疾患を特徴としますが、多くの例外が持続的に報告されています。 一方、クローン病は、必ずしも継続的にではなく、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を与える可能性がある貫壁性炎症として定義されます。 上記の所見は、胃腸管機能の調節におけるアルドステロンの重要性を考慮すると、アルドステロンが特に臨床的に重度の下痢に関連して、IBDに関与している可能性があることを示唆しています。 正常な結腸粘膜、潰瘍性大腸炎、クローン病における 11 -HSD2 の発現を確認しました。 正常な結腸粘膜では、11 -HSD2 発現の明確な勾配が結腸上皮および結腸陰窩で検出されました。つまり、粘膜表面へのより顕著な拡散が検出されました。 しかし、潰瘍性大腸炎の重度の潰瘍性病変の周囲の表面上皮細胞では、11 -HSD2 が減少するか、さらには存在しませんでした。 さらに、潰瘍性大腸炎では、非炎症粘膜に隣接する結腸上皮細胞と比較して、11 -HSD2 のタンパク質と mRNA レベルの両方が発現されないか、減少していました。 特に重要なことは、術前にコルチコステロイドを投与された潰瘍性大腸炎患者とそうでなかった潰瘍性大腸炎患者との間で、11 -HSD2 発現に有意差がなかったことです。 この興味深い発見は、潰瘍性大腸炎患者のグルココルチコイド治療が結腸上皮細胞における 11 -HSD2 の発現にほとんど影響を及ぼさないことを示唆しています。 潰瘍性大腸炎における 11 -HSD2 発現の減少は、腫瘍壊死因子 (TNF) やインターロイキン (IL) などの炎症促進性サイトカインによって媒介されることも報告されています。-1マウスモデル。 要約すると、潰瘍性大腸炎の炎症細胞は、転写経路と翻訳経路の両方を通じて 11 -HSD2 の発現を媒介し、患者に水と Na プラスの異常な吸収を引き起こし、臨床的に重大な下痢を引き起こす可能性があります。 上記の発見は、潰瘍性大腸炎患者の病態生理学に新たな光を当てています。
