ラットにおける5-フルオロウラシル誘発性胃腸粘膜炎に対するα-リポ酸の保護効果パート2
Jul 05, 2023
3.5. 胃、小腸、大腸の組織学的評価
表面上皮細胞、胃窩胃切片、腺上皮細胞、粘膜下層、筋肉層、および漿膜層は、対照群およびALAグループの胃切片ではすべて正常でした（図3a、b）。 粘膜炎グループでは、表面上皮細胞の変性、浮腫、広範囲にわたる腺の肥大が見られました (図 3c)。 上皮細胞の変性は局所的な病巣として観察されました。 このグループの被験者の 1 人に、腺間の軽度のうっ血が認められました。 上皮細胞の変性、浮腫、および腺の拡大は、粘膜炎と ALA のグループではあまり明らかではないことが観察されました (図 3d)。
シスタンケのグリコシドは、心臓および肝臓組織の SOD 活性を高め、各組織のリポフスチンおよび MDA の含有量を大幅に減少させ、さまざまな活性酸素ラジカル (OH-、H2O2 など) を効果的に消去し、引き起こされる DNA 損傷から保護します。 OHラジカルによる。 Cistanche フェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルの強力な消去能力、ビタミン C よりも高い還元能力を持ち、精子懸濁液中の SOD の活性を向上させ、MDA の含有量を減らし、精子膜機能に一定の保護効果をもたらします。 Cistanche 多糖類は、D-ガラクトースによって引き起こされる実験的老化マウスの赤血球および肺組織における SOD および GSH-Px の活性を高めることができるほか、肺および血漿中の MDA およびコラーゲンの含有量を減少させ、エラスチンの含有量を増加させることができます。 DPPHに対する優れた除去効果、老化マウスの低酸素状態の延長、血清中のSODの活性の改善、実験用老化マウスの肺の生理的変性の遅延 細胞の形態学的変性を伴う実験により、Cistancheには優れた抗酸化能力があることが示されています皮膚の老化疾患を予防および治療する薬になる可能性があります。 同時に、Cistanche に含まれるエキナコシドは、DPPH フリーラジカルを捕捉する顕著な能力を持っており、活性酸素種を捕捉し、フリーラジカルによるコラーゲン分解を防止し、チミン フリーラジカル アニオン損傷に対する良好な修復効果もあります。
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接眼マイクロメーターを使用して、小腸の絨毛の高さを定量化しました。 粘膜炎グループの絨毛の長さは他のグループと比較して減少していましたが、グループ間に統計的な差は見つかりませんでした（p > 0.05）（表 3）。 対照群および ALA 群の小腸では、粘膜層、粘膜下層、筋肉層、漿膜層は正常な組織構造を示しました (図 4a、b)。 絨毛の不規則性と腸細胞の脱落が粘膜炎グループで観察されました (図 4c)。 絨毛の不規則性は、粘膜炎と ALA のグループで減少していることがわかりました (図 4d)。
対照群と実験群の両方で、大腸の構造変化は見られませんでした。 視覚的には正常な単純な層状円柱上皮細胞、杯細胞、および腺が観察されました（図5a〜d）。
4。討議
がんの罹患率と死亡率は世界中で劇的に上昇しており、これは人口増加と高齢化の両方を反映しており、主要ながん危険因子の有病率と分布の変化も反映しており、その多くは社会経済的発展に関連している[34,35]。 化学療法の歴史は数世紀前に遡りますが、癌に対する化学療法の全身的な使用が初めて大きく成功し、科学的に記録されたのは 1940 年代になってからでした。 がんに適用されて初めて成功した治療法は、ナイトロジェンマスタードの身体システムへの毒性影響と闘う経験に基づいており、その後、がん患者の治療に使用されるようになりました。 顕著な抗腫瘍効果の後に腫瘍が急速に再発しましたが、当初は治療の良い結果とみなされていました。 この経験は、悪性腫瘍に対する化学療法を開始するための手がかりであると思われる[36]。
5-FU は 1957 年の誕生以来、抗がん剤治療に広く使用されており、結腸がんの治療において重要な役割を果たしてきました。 また、乳癌、頭頸部癌などの他の悪性腫瘍の患者にも利用されています[37]。 ヌクレオシドの代謝とその RNA および DNA への組み込みは、さまざまな毒性とその後の組織損傷を引き起こします [38]。 抗代謝薬 5-FU の毒性効果については、酸化剤と抗酸化剤の不均衡を引き起こし、サイトカインレベルやタンパク質分解酵素活性を増加させ、最終的には組織損傷のさまざまなメカニズムを活性化するなど、さまざまなメカニズムが示唆されています [39,40] ]。
5-FU などの抗がん剤は、SOD や GPx などの抗酸化酵素活性の大幅な低下を引き起こす可能性があり、またスルフヒドリル基などの非酵素的抗酸化物質に有害な影響を与える可能性があります。 これらの発見は、5-FU 療法が酸化的不均衡と関連していることを示す先行研究を完全に裏付けています [41-43]。 以前の研究からの証拠は、酸化ストレスが過剰なフリーラジカル放出と ROS を介した 5-FU 誘発胃腸損傷の病因であることを報告しています [44]。 初期の研究の結果によると、酸化ストレスの病態生理学は、過剰なフリーラジカル放出と、5-FU によって引き起こされる ROS 胃腸損傷によって引き起こされます [45-47]。 私たちの発見は、5-FU が細胞の SOD および GPx 抗酸化物質の枯渇を引き起こすことに加えて、脂質過酸化とその結果としての細胞膜への損傷を引き起こすことを明らかにしました。 これらの発見は以前の報告[47-50]と一致します。 ALA の最もよく知られた活性は、酸化ストレスに関連する疾患の治療選択肢の可能性としての ALA の使用を促進します。 さらに、ALA は胃腸系の保護に役立つ抗炎症特性があることが知られています。 私たちの研究では、5-FU投与後、胃、小腸、大腸でMDAレベルが増加しましたが、SODおよびGPx活性は低下し、これらの変化はALA療法によって緩和されました。 ALA は、酸化ストレスの増加を引き起こす重金属の除去と抗酸化防御システムの再構築により、胃潰瘍だけでなく小腸や大腸でも優れた抗酸化特性を持つことがいくつかのモデルで示されています [51-54] 。
胃と腸の一般的な構造の破壊率が高いことは、胃腸粘膜炎の重要な特徴として知られており、主に腸絨毛の破裂と萎縮、陰窩構造の喪失、胃上皮細胞の変性、杯細胞排出の増加、および胃腸粘膜炎として表されます。炎症細胞の浸潤 [55]。 これらの最も顕著な特徴は、通常、粘膜の完全性の低下、および絨毛および陰窩パラメータの変化である[56,57]。 この研究では、5-FU 誘発性胃腸粘膜炎に対する ALA の効果が報告されており、ALA が抗腫瘍剤である 5-FU の腸に対する酸化損傷、好中球などの有害な影響を逆転できることが実証されました。リクルート、肥満細胞症、杯細胞の枯渇、組織学的および形態計測上の変化。 私たちの結果は、以前の研究で見つかった結果とも一致します[17、58-60]。 私たちが治療プロトコルで使用しているALAは、潰瘍モデルと大腸炎モデルの両方で胃腸組織に保護効果があることが以前に示されています[59、61、62]。 この研究では、ALAで治療したグループでは胃腸粘膜損傷が構造的に改善されました。
この研究では、炎症誘発性サイトカイン IL-1 と TNF- が粘膜炎グループの血清および組織 (胃、小腸、または大腸) で上昇していることが示されました。 以前の研究では、5-FU 投与により血漿 IL-1 および TNF- レベルが増加することが実証されており、これは我々の血漿所見と一致しています [63,64]。 しかし、胃や腸の組織におけるこれらのサイトカインの影響を調査したこれまでに発表された報告は見つかりませんでした。 したがって、我々の発見は、これらのサイトカインの影響が、全身的な影響だけでなく、局所的な影響を通じても構造的損傷に寄与していることを示唆しています。 粘膜炎ラットにおけるIL-1およびTNF-レベルの増加は、ALA治療によって逆転できることが観察されました。 興味深いことに、これまでに実施された研究では、ALA は血漿サイトカイン産生のみを抑制することが示されています [65,66]。 したがって、血漿サイトカインレベルだけでなく組織サイトカインレベルも抑制することが、粘膜炎に対するALAの保護活性の根底にある極めて重要な機構である可能性が高いと考えられています。
カルシウム依存性亜鉛含有酵素の MMP ファミリーの 5 つのサブグループには、コラゲナーゼ、ストロメリシン、ゼラチナーゼ、膜型 MMP、およびその他のエンドペプチダーゼが含まれます [67]。 それらは、上皮細胞、間葉細胞、および造血細胞によって発現されます[68]。 特にMMP-1、MMP-2、MMP-8、TIMP-1は、炎症に影響を与えることが実験および臨床研究で証明されています[69-71]。 私たちの研究は、5-FU によって引き起こされる胃腸粘膜炎が、タンパク質分解酵素 MMP-1、MMP-2、MMP-8、TIMP-1 の活性を増加させることを実証しました。血清および組織中に含まれます。 したがって、分解する細胞外マトリックスタンパク質、MMP、および TIMP-1 は組織に損傷を及ぼし、胃腸粘膜炎の病態生理にとって極めて重要です。
対照群および ALA 群と比較して、5-FU 治療は血清および組織における MMP-1、MMP-2、MMP-8、TIMP-1 の活性化を増強しました。粘膜炎とALAのグループ。 炎症のいくつかのモデルは、MMP-1、MMP-2、MMP-8、および TIMP の発現レベルに対する ALA の影響を調べるために利用されています [72,73]。 炎症モデルにおける ALA の抗炎症作用と抗酸化作用は、MMP-1、MMP-2、および MMP-8 の発現を低下させ、一方で TIMP-1 を増強することによって保護効果がもたらされることが明らかになりました。活動 [74,75]。 認識されている 26 種類の MMP のうちのいくつかは、炎症性疾患やがんに関して広範囲に研究されています。 MMP-8 および -9 は、腫瘍細胞に加えて線維芽細胞および浸潤炎症細胞によって発現されるコラゲナーゼ MMP です [76]。
いくつかの研究では、TIMP-1の活性化がMMPの活性化を阻害することで保護的な役割を果たすことが示されていますが、他のいくつかの研究では、TIMP-1の活性化の増加が炎症誘発性サイトカインの発現の増加により炎症反応を引き起こすことを強調しています[77,78]。 私たちの研究におけるTIMP-1の活性化の強化と炎症誘発性サイトカインの産生の増加は、この現象が確認されたことを意味しています[79]。
5。結論
がんの第一選択治療として推奨されることが多い化学療法は、その有害な副作用により大きな課題を引き起こします。 5-FU は、乳房、結腸、直腸、胃、膵臓の悪性腫瘍の治療に使用されますが、胃腸粘膜炎を引き起こすという注目すべき副作用があります。 したがって、これらの副作用を回避または軽減するために化学療法と並行して提供される可能性のある医薬品の使用は非常に重要であり、この研究分野はまだ研究中です。 研究に ALA を使用することで、この分野の知識の集積に貢献できたと感じています。 私たちの研究の結果、ALA と 5-FU の組み合わせが、抗酸化物質のバランスとともに、炎症の制御に関与するパラメーターに好ましい変化を引き起こすことを発見しました。 私たちの調査結果は、5-FU 療法への ALA の組み込みが、胃腸炎を伴うがん患者にとっての潜在的な選択肢であることを示しています。
著者の寄稿:DC: 概念化、データのキュレーション、調査、方法論、リソース、執筆 - 元の草案の準備、執筆 - レビューと編集。 A.Ö. ¸S.: 概念化、データキュレーション、形式分析、資金調達、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、視覚化、執筆 - 元の草案の準備、執筆 - レビューと編集。 SG: 方法論、リソース、執筆 - レビューと編集。 KT: 概念化、調査、プロジェクト管理、監督、執筆 - レビューと編集。 H. ¸S.: 方法論、リソース、執筆 - レビューと編集。 NG: 概念化、方法論、執筆 - レビューと編集。 SS: 概念化、データキュレーション、形式分析、資金調達、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、視覚化、執筆—原案の準備、執筆—レビューと編集。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金調達: この研究は外部からの資金提供を受けていません
治験審査委員会の声明:この研究はヘルシンキ宣言に基づいて実施され、その後の修正が踏襲されました。 動物研究プロトコールは、ニアイースト大学地域動物実験倫理委員会によって承認されました（2019年1月17日付け第2019/01号および2020年11月27日付け第2020/11号）。
インフォームド・コンセントの声明:適用できない。
データの可用性に関する声明:この研究の結果を裏付けるデータは、合理的な要求に応じて対応著者から入手できます。
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