プニカ酸と神経疾患の予防におけるその役割: レビュー パート 1
Mar 12, 2024
抽象的な：
世界中で何百万人もの人々が神経変性疾患（ND）に罹患しています。 NDs は、高レベルの炎症性バイオマーカーと酸化ストレス状態を伴う、進行性の神経細胞の損傷と死を特徴とします。
アルツハイマー病や認知症などの神経変性疾患は、今日私たちが直面している一般的な病気です。これらの疾患は、患者の脳内でニューロンの死と脳細胞の萎縮を引き起こし、認知機能の低下を引き起こします。記憶は最も大きく影響を受ける領域の 1 つです。
しかし、こうした病気の脅威に直面しても、私たちはメンタルヘルスへの投資や取り組みを諦めるべきではありません。 研究によると、活動的なライフスタイル、メンタルヘルス、知的運動は、神経変性疾患の進行を大幅に遅らせ、良好な記憶力を維持できることがわかっています。
たとえば、有酸素運動や脳トレーニングは、脳の構造と機能を改善し、認知機能の低下を遅らせることができます。 栄養価の高いバランスの取れた食事、十分な睡眠、社会的交流も健康を維持するための重要な要素であり、神経変性疾患の予防や記憶力の維持に役立ちます。
他の科学者は、自己効力感と感情的なバランスの両方が記憶を保持するのに役立つと信じています。 たとえば、自分が問題を解決したり、目標を達成したりするのを見ると、私たちはより自信と幸せを感じます。これらの感情は精神的健康を維持するのに役立ち、ひいては良好な記憶力を維持するのに役立ちます。
日常生活の中で、記憶力を高めるための簡単なトレーニングを行うこともできます。 たとえば、電話番号、誕生日、名前などを覚える、記事を声に出して読む、内容を思い出すなどは非常に効果的な方法です。
神経変性疾患は深刻な病気ですが、精神的健康と記憶力を確保し、私たちの生活をより健康で、より充実した、より良いものにするために、良い生活習慣と前向きな姿勢を維持することを思い出させてくれます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
ザクロ (Punica granatum) 種子油の主な生理活性成分であるプニカ酸は、共役リノール酸のオメガ-5異性体であり、強力な抗酸化作用と抗炎症作用を示し、さまざまな疾患に対するプラスの効果に貢献しています。病気。 プニカ酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の発現を増加させることにより、酸化損傷と炎症を軽減します。
さらに、GLUT4 タンパク質の発現を増加させ、カルパインの過剰活性化を阻害することにより、β-アミロイド沈着物の形成とタウの過剰リン酸化を減少させることができます。 高レベルのプニカ酸を含むマイクロカプセル化されたザクロは、HDL の抗酸化物質 PON1 活性を高めます。 同様に、高レベルのプニカ酸を含むカプセル化ザクロ製剤は、HDL における抗酸化 PON1 活性の増加を示しました。
プニカ酸の脳透過性には限界があるため、脳内でのプニカ酸の生物活性を高め、神経障害の症状を軽減するための多様な送達製剤が開発されてきました。
プニカ酸は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の予防と治療において重要な栄養補助食品です。
キーワード: 抗酸化物質。 共役リノール酸; 血液脳関門。 アルツハイマー病; パーキンソン病; ハンチントン病; 神経変性。
1. はじめに
高齢者の自立性の喪失を引き起こす可能性のある最も一般的な疾患のいくつかは神経変性疾患 (ND) であり、その頻度はますます高くなっています。神経変性プロセスとは、中枢神経系細胞の機能の進行性の喪失または死であり、運動能力と認知能力の増加を引き起こします。時間の経過に伴う障害[1]。
最も一般的な ND には、アルツハイマー病 (AD) および前頭側頭型認知症、パーキンソン病 (PD)、ハンチントン病 (HD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、および多発性脊髄小脳失調症があります。 85歳以上の人口におけるアルツハイマー病の発生率は約30%であるのに対し、65歳以上の人々におけるパーキンソン病の発生率は約2%であり、ALSは毎年100,000人あたり1～2人の症例が報告されており、発生率は急増すると予想されている人口として[2]。
したがって、新しい予防策の実施と神経変性の初期段階に対する新しい治療法の開発が必要とされている。 世界保健機関は、認知症による世界の社会的コストは 8,180 億米ドルと推定しており、これは世界の国内総生産の 1.1% に相当します。 ラテンアメリカにおけるアルツハイマー病の有病率は8.5%にも上ります。
さらに、2030 年までに約 6,570 万人が、2050 年までに約 1 億 1,540 万人が認知症を抱えて生きると予想されています [3]。 これらの神経障害によって引き起こされる死亡率と人々の障害は増加しており、したがって、それらは世界的な公衆衛生上の課題であると考えられています。 人口増加に伴い発生率は急増すると予想されているため、神経変性疾患の治療のための新たな解決策や戦略を見つけることが緊急性を増している目標となっている。 酸化損傷と炎症は神経変性の進行における重要な経路であるため、神経変性の予防と病気の進行の停止を助けるために、抗酸化作用と抗炎症作用の高い植物化学物質が研究されています。
ザクロ (Punica granatum) は、西アジア原産の古くから適応力のある果物で、ザクロ科に属します。 中東、アジア、ヨーロッパ、アメリカ諸国を含む世界中で、主に亜熱帯および熱帯地域で変わりやすい気候条件下で栽培されています[4,5]。 果実の総重量の約 50% が皮に相当し、皮はフェノール化合物、ミネラル、複雑な多糖類の重要な供給源です。 一方、ザクロの果実の可食部分は、水分、糖分、ペクチンが豊富な仮種皮(40%)、種子(10%)で構成されています[6]。
ザクロの種子には、ポリフェノールや脂肪酸などの有益な効果に寄与する成分が多く含まれています。 ザクロ種子油 (PSO) は種子総重量の約 12% と 20% を占めます [7]。 PSO には 14 種類の脂肪酸が含まれており、最も多く含まれるのはプニカ酸 50-8{{20}}% [7-9]、次にリノール酸 (13-20%)、パルミチン酸酸 (6 ～ 9%)、ステアリン酸 (2 ～ 3%)、オレイン酸 (8 ～ 9%)、リノレン酸 (0.06 ～ 0.08%)、アラキジン酸 (0.68 ～ 0.90%) [9]。
PSOの主な生理活性成分であるプニカ酸は、骨粗鬆症などの幅広い疾患に対するプラスの効果に寄与する強力な抗酸化効果を達成し、抗肥満特性があり、抗酸化物質および脂質代謝関連遺伝子の発現を増加させることが示されています。高密度リポタンパク質 (HDL) の組成と機能を変更します [10-13]。
プニカ酸は、共役リノレン酸 (CLnA) のオメガ-5 異性体であり、共役リノール酸 (CLA) と構造的類似性を示します [12]。 プニカ酸は、それ自体で、抗炎症作用、抗糖尿病作用、抗肥満作用、抗増殖作用、抗発がん作用などの幅広い生物学的効果を持っています[14、15]。 プニカ酸について記載されている主な生物学的機構には、細胞の分化と増殖に関与する遺伝子の発現を制御し、脂質代謝およびグルコース恒常性に関与する酵素を制御する、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の差次的発現の調節が含まれます。
さらに、PPAR は炎症誘発性バイオマーカーの活性化と生成に密接に関連しています [16-19]。 プニカ酸の抗酸化および抗炎症特性は、ND の治療に有益な効果をもたらす可能性がありますが、ND の進行に関連するさまざまな経路で相互作用する仕組みにより、他の抗酸化栄養補助食品に比べて利点が得られる可能性があります。
このレビューは、プニカシジン神経障害の潜在的な利点とその効果に関与する分子機構に関する現在の知識の概要を提示することを目的としています。
2. 神経疾患に関与する主な経路
すべての ND は異なる病態と症状を持っていますが、その経路にはいくつかの共通の特徴があります。 神経変性に関与するさまざまな経路を分類する概念モデルは、4 つの主要な作用モデルを考慮して開発されました [20](図 1)。
一般に、ニューロンの生存と変性に寄与する経路には次のものが含まれます: (1) アポトーシス [21]、オートファジー [22]、ミトコンドリア機能、酸化的損傷、修復 [23]、ユビキチン/プロテアソーム [24]、(2) などの細胞内機構) 細胞接着[25]、エンドサイトーシス、神経伝達[26]、プリオン/伝達因子[27]などの局所組織環境、(3) 炎症/免疫反応[28]、脂質/内分泌代謝[29]、脳などの全身環境血管構造 [30]、(4) および老化に関連するメカニズム [31]、たとえばエピジェネティクス [32]、神経栄養因子 [33]、テロメア [34]。 これらすべての構成要素は高度に関連しており、相互作用して神経変性プロセスを調節します (図 2)。
2.1. 細胞内メカニズム
ニューロンの生存と変性に関連する細胞内機構の中で、DNA損傷と修復欠陥は、進行性運動障害の特徴を持つ多くのNDに共通する最も一般的な特徴です。
高濃度の活性酸素種 (ROS) は、その配列における酸化的 DNA 損傷の蓄積やエピジェネティックな修飾を引き起こす可能性があります [24]。 遺伝子発現の変化は、正常な神経機能の喪失を引き起こし、プログラムされた細胞死と神経細胞の喪失を進行的に引き起こす可能性がある[22]。 ミトコンドリアは細胞の ROS 生成の主要な供給源であり、酸化損傷はシヌクレインの凝集を促進し、アミロイド (A) や老化や ND に関連する他のタンパク質に影響を与える可能性があることが判明しました [22,35]。ニューロンとして、ROS の豊富さは酸化ストレスと抗酸化防御の障害を引き起こし、その結果、ミトコンドリアの機能不全と細胞死カスケードの開始を引き起こします [36]。
ルイス小体型認知症およびアルツハイマー病（AD）におけるルイス小体のニトロ化、多系統萎縮症患者におけるα-シヌクレインのニトロ化、ADにおける広範なタウタンパク質の硝酸塩化、パーキンソニズムに伴う前頭側頭型認知症など、一酸化窒素および活性酸素のNDへの影響に関する複数の研究が報告されている。 一酸化窒素レベルの低下は脳血管系における A の上方制御に寄与し、一酸化窒素の阻害はパーキンソン病の病状の進行を遅らせます [37]。
同様に、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) は、全身性炎症による ND の病因に関連する前炎症性サイトカインです [38]。 抗 TNF 療法は、アルツハイマー病の症状を軽減し、アミロイド沈着を減少させ、神経障害を軽減するためにいくつかの研究によって提案されている [39]。さらに、脳のインスリン抵抗性は、認知障害と神経変性を誘発する要因として説明されている。
加齢やアルツハイマー病になると脳のインスリンレベルが低下し、その結果、タウ脱リン酸化に関与するいくつかのホスファターゼが阻害され、細胞外アミロイド-(A)プラークの沈着と蓄積が引き起こされる[40,41]。
図 2. 神経変性疾患 (ND) に共通する生理病理学的特徴の概略図: (1) 酸化ストレス、老化、または遺伝的環境因子の損傷によるミトコンドリアの機能不全。その結果、p53 および Bax を活性化する可能性がある ROS の過剰産生が引き起こされます。アポトーシス調節因子）シトクロムC（Cyt C）の放出を可能にする転座図2。
神経変性疾患 (ND) に共通する生理病理学的特徴の概略図: (1) 酸化ストレス、老化、または遺伝的環境因子の損傷によるミトコンドリアの機能不全。その結果、p53 および Bax (アポトーシス制御因子) を活性化する可能性がある ROS の過剰産生が引き起こされます。転座によりシトクロム C (Cyt C) が放出され、(Cas 9) およびカスパーゼ 3 (Cas3) の活性化が引き起こされ、DNA 損傷と細胞死、または (2) アポトーシスが引き起こされます。
同様に、過剰な ROS 産生も酸化ストレスと (3) 脂質過酸化を引き起こし、β-シヌクレインなどのタンパク質凝集体やミスフォールドしたアミロイド ペプチドを引き起こす可能性があり、後者はアミロイド (A ) プラークとなり、次のようなニューロンシグナル伝達に影響を及ぼします (4)コリン作動性不全。 次に、A プラークの蓄積は、(6) 炎症性サイトカインの放出と同時に (5) ミクログリアの活性化を誘導し、神経炎症を引き起こします。
一方、(7) 神経膜脱分極による Ca2+ の調節不全は、シナプス欠損を誘発し、A プラークの蓄積を促進する可能性があり、(8) カルパイン活性化による神経原線維変化を引き起こします。 さらに、持続的なカルシウム流入は神経の一酸化窒素合成酵素 (nNOS) の過剰活性化を引き起こし、一酸化窒素合成の増加により酸化ストレス/ニトロソ化ストレスや全身性脳炎症が引き起こされます。 さらに、ROS の蓄積はキナーゼの活性化 (グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3、GSK-3) を誘導し、タウの過剰リン酸化を誘導し、A プラークの蓄積を促進します。
A オリゴマーの蓄積により、細胞表面からインスリン受容体 (IRS) が除去され、(10) 神経インスリン抵抗性が誘発され、グルコース トランスポーター 4 型 (GLUT 4) の活性化が阻害されます。 インスリンシグナル伝達の機能不全により、哺乳類のラパマイシン（mTOR）経路の標的が低下し、その結果、(11) オートファジーによる A プラークの蓄積が失敗します。
最後に、合成されたコレステロールはアポリポタンパク質 E (APOE) に結合して、APOE-コレステロール (APOE-CH) 粒子を形成します。 APOE-CH 粒子はニューロンに取り込まれ、遊離コレステロールは24-ヒドロキシコレステロール（24-OHC）に代謝され、その後血液脳関門（BBB）を通過して血漿に入ります。 ) 27 ヒドロキシル コレステロール (27-OHC) が脳に流れ込み、α-シヌクレインのレベルが増加し、最終的にレビー小体 (LB) が形成されます。 後ろの線は刺激を示し、赤い線は阻害を示します。
2.2. 局所組織環境
局所の組織環境に深刻な影響を及ぼし、損傷を引き起こすミスフォールドタンパク質の進行性凝集は、神経変性疾患を特徴付ける病理学的特徴である[42]。 これらのミスフォールドタンパク質は、プロテアソーム媒介などのタンパク質分解を受けます。 タンパク質分解経路の阻害はプロテアーゼ耐性の形成につながり、細胞タンパク質のミスフォールディングを促進する凝集タンパク質の増殖を減少させます[43]。
同様に、オートファジーは、タンパク質凝集体、機能不全の細胞小器官、病原体を除去して細胞の恒常性を維持する主なメカニズムです。 オートファジープロセスの破壊の結果としての未熟なオートファジー空胞（AV）の蓄積は、アルツハイマー病患者の脳で観察される一般的な特徴です。
哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）シグナル伝達が、成体ADモデルマウスの皮質および海馬で阻害されることが示された。 ブレインインスリン抵抗性は、インスリン/インスリン様成長因子 (IGF-1)-PI3K(ホスホイノシチド 3-キナーゼ クラス I)-Akt 経路の変化を誘発し、その結果、オートファジーを負に制御する mTOR シグナル伝達の異常な活性化を引き起こします。誘導 [44–46]。
2.3. システム環境
炎症などの全身環境の変化は、AD やパーキンソン病 (PD) などの神経変性疾患で一般的であり、酸化ストレスとともに、高密度リポタンパク質 (HDL) のプロテオーム組成の混乱を引き起こす可能性があります [47]。 循環する HDL は、アルツハイマー病における脳血管機能不全に対する回復力を提供し、これは脳の代謝と恒常性に重要な役割を果たし、A とタウのクリアランスを弱め、神経炎性プラークと神経原線維変化の形成につながります [48]。
2.4. 老化のメカニズム
脂肪酸の組成と脳膜の流動性は年齢とともに変化します。ドコサヘキサエン酸 (DHA、22:6 n-3) アンアラキドン酸 (AA、20:4 n{{5}) などの多価不飽和脂肪酸 (PUFA) }) は脳内で最も豊富で重要な PUFA であり、老化と神経変性において重要な役割を果たします。 高齢者では、眼窩前頭皮質の膜の DHA と AA が減少します。 特異的な DHA 欠乏は、DHA の合成、取り込み、脳リン脂質への集合の調節に関与する酵素活性の加齢に伴う低下が原因である可能性があります (Zhang et al., 2018)。
一方、オメガ-3およびオメガ-6 PUFA を食事から多く摂取することは、健康な高齢者の記憶に有利です。 このプロセスは、脳の円蓋の白質微細構造の完全性と保存によって媒介されます (Zamroziewicz et al., 2017)。DHA や AA などのいくつかの PUFA は、ND および神経変性に対する新しい治療法の開発のために研究されています [49, 50]。
プニカ酸 (18:3、Δ9cis、11trans、13cis、n-5) は、作用機序がまだ完全に理解されていない有望な候補です。 次のセクションでは、プニカ酸の興味深い特徴とメカニズム、およびそれらとNDの予防との潜在的な関係について言及します。
For more information:1950477648nn@gmail.com
