神経変性における代謝機能障害の再評価：ミトコンドリア機能とカルシウムシグナル伝達に焦点を当てる パート 4
Aug 29, 2024
MAMはシナプスでよく見られ、そこでシナプスの活動を調節する可能性がある[213]。 ER からミトコンドリアへの効率的な Ca2+ 移動は ATP 生成に必要であり、シナプス伝達の高エネルギー要求を満たすために特に重要である可能性 [214]、および/またはシナプス Ca2+ を緩衝する重要なメカニズムとして機能する可能性があります。
人間の記憶は非常に重要であり、新しい知識を学び、スキルを習得し、過去の良い経験を思い出すのに役立ちます。シナプス活動は、記憶の発達と維持にも非常に重要な役割を果たします。
シナプスはニューロン間の接続であり、ニューロン間の情報伝達の重要な部分です。シナプス活動はニューロン間の接続を促進するだけでなく、ニューロン間の伝達速度と信号強度も強化します。このようなプロセスはシナプス可塑性と呼ばれます。
シナプス可塑性は長期と短期のシナプス前持続性に分類でき、これには学習と記憶の非常に重要な生理学的プロセスが含まれます。短期的なシナプス前持続はニューロン間の短期的な接続に基づいていますが、長期的なシナプス前持続は作用するのに長い時間を必要とします。
したがって、人々はさまざまな方法でシナプス活動を促進して記憶力を向上させることができます。たとえば、定期的な運動や身体運動はシナプス可塑性の発生を促進し、ニューロン間の接続を強化します。同時に、音楽と読書は神経活動を刺激し、学習と記憶の機会を増やすことができます。
つまり、日常生活では、さまざまな方法でシナプス活動の発生を促進し、記憶力を向上させることに重点を置く必要があります。前向きな姿勢と健康的なライフスタイルもシナプスの活動を促進し、私たちの体と脳をより良く保護し、サポートします。一緒に生活習慣や記憶力の向上に努めましょう。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンケには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止作用があり、脳の酸化や炎症を軽減し、神経系の健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
ER 膜とミトコンドリア膜は、テザータンパク質のネットワークを介して MAM に並置されており [215, 216]、その一部は NDD に関与していると考えられている。ER-ミトコンドリアテザーには、ER-ミトコンドリア遭遇構造 (ERMES) が含まれており、これは酵母[217]。
ERMES複合体に相当する哺乳類はまだ検証中ですが、IP3受容体、リン酸クラスターソーティングタンパク質-2（PACS-2）、B細胞受容体関連タンパク質31（Bap31）、ERのPDZD8、ミトコンドリア分裂タンパク質Fis1、およびミトコンドリア外膜タンパク質VDAC[218]。
PDZD8はER-ミトコンドリアのテザリングに必要であり、PDZD8の喪失は哺乳動物ニューロンにおけるER-ミトコンドリアのCa2+ダイナミシンに影響を与えるのに十分である[219]。ミトフシン 2 も MAM テザーとして提案されています [220] が、このアイデアにはまだ議論の余地があります [221、222]。
さらに提案されているテザーには、ミトコンドリアタンパク質チロシンホスファターゼ相互作用タンパク質51 (PTPIP51) と相互作用できるオキシステロール結合関連タンパク質ORP5およびORP8が含まれる[223]。
OMM タンパク質のシナプトジャニン 2 結合タンパク質 (SYNJ2BP) と ER タンパク質のリボソーム結合タンパク質 1 (RRBP1) は、粗面 ER とミトコンドリアの間の特異的な相互作用を媒介すると提案されています [224]。
最後に、NDD において特に重要である可能性のあるテザリング複合体は、ER 小胞関連膜タンパク質関連タンパク質 B (VAPB) とミトコンドリア PTPIP51 で構成されています [225、226]。
NDD における ER とミトコンドリアの接触の変化は、疾患の病理に寄与する可能性がある [227、228]。 MAMテザーの喪失はER-ミトコンドリアのCa2+輸送を混乱させ、ミトコンドリアの代謝を損ない、細胞エネルギーの枯渇とオートファジーの活性化を引き起こす可能性がある[229,230]。
NDD における MAM の破壊は、カルジオリピンなどのミトコンドリア膜にとって重要なリン脂質の合成を損なうことにより、エネルギーの低下を引き起こす可能性もあります [208、231、232]。
この種はミトコンドリア内膜に豊富に含まれており、適切なETCおよびATPシンターゼ機能にとって重要です[233-236]。最後に、ミトコンドリアの会合は、Ca2+の処理、炎症、軸索輸送、ミトコンドリア機能など、NDDで一般的に中断されるいくつかのプロセスを調節する[237]。
これらの観察は、ER-ミトコンドリア伝達の変化がNDDの根底にある共通のメカニズムであるという仮説を裏付けるものである。AD関連タンパク質APPおよび-セクレターゼはすべてMAMに富んでいる[238]。 FADとSADの両方における脂質代謝とCa2+の処理の変化の観察は、これらのタンパク質がMAMの機能不全に関連している可能性を示唆している[228、239]。
AD における iCa2+ 処理の変化は、ER-ミトコンドリア Ca2+ 転送の強化が原因である可能性があります。アルツハイマー病においてER Ca2+濃度が増加するという根拠は、この見解を裏付けています。
最後に、ER/ミトコンドリアのテザリングの機能不全に起因する脂質恒常性の変化も、AD におけるミトコンドリアのエネルギーを損なう可能性があります。 ADの脳組織および細胞のMAMは、スフィンゴミエリナーゼによるスフィンゴミエリン加水分解の増加を示し、これがセラミド含有量の増加につながる[240]。
ADモデルにおけるセラミドレベルの薬理学的低下はミトコンドリア呼吸を救うことができるため[240]、ADにおけるセラミド含有量の増加はミトコンドリア呼吸を損なうのに十分であると思われる[241、242]。
ミトコンドリア膜内のセラミド含有量の上昇が呼吸機能と細胞の生体エネルギーを損なう可能性がある具体的なメカニズムは、他の場所で詳しく説明されています[173]。
さらに、PDではERとミトコンドリアの接触とシグナル伝達の変化が報告されており、破壊されたMAMがPDの発症に大きく寄与していると主張する人もいる[228、237]。
シヌクレイン、PINK1、パーキナルなどの家族性PDに関与すると考えられているタンパク質は、ERミトコンドリアシグナル伝達を変化させる[243-245]。しかし、これらの変化がPD病理に及ぼす具体的な影響は、依然として活発な研究の対象である[207]。
タンパク質-シヌクレインはMAMに局在し[245]、Ca2+シグナル伝達[205、206]および脂質代謝[246]に影響を及ぼし、最終的にERおよびミトコンドリア機能の欠陥につながると考えられている[206]。
野生型-シヌクレインはER-ミトコンドリア接触を促進するが[206]、家族性PD変異型-シヌクレインとMAMとの会合は破壊される。この変化は、PD における MAM の構造と機能が損なわれるメカニズムの 1 つを表している可能性があります [246]。
しかし、矛盾するデータは、野生型または変異型シヌクレインの過剰発現が、ER膜上のVAPBに結合し、VAPBPTPIP51相互作用を妨害することによってER-ミトコンドリアの接触を破壊する可能性があることを示唆している[245]。
このテザー複合体の破壊は、2 つの細胞小器官間の Ca2+ 交換を損なうため、ミトコンドリアのエネルギーを損なう可能性があります[245]。同様のメカニズムで、DJ-1 変異が早期発症型 PD にどのように寄与するかを説明できる可能性がある [247]。
DJ-1は通常MAMに局在しており、そこでER-ミトコンドリア結合を促進し、mCa2+の取り込みを促進します[248]。 PDで見られるように、変異体DJ-1は、MAM構造、ERミトコンドリア接触、mCa2+取り込み、およびミトコンドリア生体エネルギーを破壊する可能性がある[249]。
さらに、Parkin および PINK1 の変異は、MAM への影響を介して PD の発症を引き起こす可能性があります。 PINKとParkinは、ERと欠損ミトコンドリアの間の接触部位に動員されて、オートファジークリアランスを調整する[244、250]。
したがって、欠陥のあるPINKまたはパーキンは、MAM相互作用に依存するミトコンドリアの品質管理メカニズムを破壊する可能性があります。時間が経つと、これにより細胞代謝が損なわれ、機能不全のミトコンドリアの蓄積によるPD病理の一因となる可能性があります。
ミトコンドリアの構造欠陥
ミトコンドリアの構造は、ミトコンドリアの融合と分裂の正確なバランスと、ミトフシン 1 (MFN1)、ミトフシン 2 (MFN2)、視神経萎縮 1 (OPA1)、ダイナミン関連タンパク質 1 (DRP1) などのいくつかのタンパク質によって媒介される膜動力学によって決定されます。 、ミトコンドリア分裂因子（MFF）、および分裂1タンパク質[251]。
絶食または飢餓の間、ミトコンドリアは、PKA および AMPK による Drp1 の阻害により融合する傾向があります [252]。ミトコンドリア構造のこれらの変化は、呼吸複合体の構築を変化させ、呼吸とATP合成の間のカップリングに影響を与え[252]、それによって燃料が不足している場合のATP生産効率が増加します。
欠陥のあるミトコンドリアの分裂と融合は NDD に関係しており [251]、異常なミトコンドリアの構造と形態は AD、PD、および HD で報告されている [255]。このような状態では、ミトコンドリアの断片化の増加がよく観察されます。
最初に考えると、この発見は、NDD のニューロンには代謝燃料が十分に供給されており、ATP に対する細胞の要求を満たすためにそれらを分解する能力が十分にあることを示している可能性があります。
しかし、ミトコンドリアの断片化の増加は、むしろNDDの代謝機能障害を反映しているか、さらにはその原因となっている可能性があります。細胞は、ミトコンドリアの断片化を必要とするマイトファジーの増加により、長期にわたる飢餓や代謝の慢性欠陥に適応する[256]。
したがって、過剰なミトコンドリアの断片化は、NDD におけるマイトファジーの刺激の増加 (つまり、燃料利用の低下および/またはミトコンドリアの機能不全) を反映している可能性があります。
これはおそらく、ミトファジー機構の障害と、その結果として生じる断片化した細胞小器官の蓄積と結びついていると考えられます。ミトコンドリア融合がATP産生を高めるというモデルによれば、融合を促進するミトコンドリア動態の変化はミトコンドリアの生体エネルギーを制限し、NDDの代謝ストレスを悪化させる可能性がある。
NDD における断片化されたミトコンドリアの蓄積を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されています。アルツハイマー病では、正味の mtDNA 含有量と ETC タンパク質の発現が増加するという報告もあり [257, 258]、これは細胞のミトコンドリア含有量の正味の増加を示唆しています。これは、ミトコンドリア生合成の増加および/または欠陥のある断片化したミトコンドリアのクリアランスの減少によって起こる可能性があります。
たとえば、APP 変異トランスジェニックマウスは ETC 遺伝子の上方制御を示し、A は細胞の mtDNA 含有量を増加させることが示されています [258、259]。一方で、他の研究では、AD 脳における mtDNA 含有量 nt および ETC 遺伝子発現の減少が報告されている [260-262]。
これらの不一致は、おそらくこれらの報告で調査された疾患の段階の違いを反映していると考えられます。我々は、対照マウスと比較して、AD マウスのミトコンドリア含有量が年齢に応じてわずかではあるが有意ではない減少を観察した[77]。
最後に、AD の動物モデルでの実験では、Drp1 の過剰活性化と過度のミトコンドリア断片化を引き起こす Drp1 の S-ニトロシル化の増加が明らかになりました [263]。
過剰活性化されたDrp1の同様の効果は、AD患者の死後脳サンプルでも見出されている[263]。PDにおける断片化したミトコンドリアの蓄積は、PINKやパーキンなどのPD関連遺伝子の一次変異[264]、または疾患の進行に関連する病原性環境のいずれかに起因する可能性がある。 。
PINKとパーキンは協力して欠陥のあるミトコンドリアを特定し、ミトファジーによる分解の対象としている[265]。したがって、クリアランス障害と機能不全ミトコンドリアの最終的な蓄積は、PD 変異の主な結果である可能性があります。
PINK1 はまた、ミトコンドリア内膜タンパク質 MIC60/マイトフリンのリン酸化を介して、ミトコンドリアのクリスタ結合の構造可塑性を制御します [266]。
PINK1 の変異は、PINK1-Mic60 の相互作用に影響を及ぼし、PD における損傷したミトコンドリアへのパーキンの動員を妨げる可能性があります。さらに、ＰＤにおける過剰な反応性窒素種（ＲＮＳ）産生は、ミトコンドリアの分裂／融合およびマイトファジーに関与するタンパク質の活性を変化させることによって、断片化されたミトコンドリアの蓄積に寄与する可能性がある。
たとえば、Parkin の S-ニトロシル化は E3 ユビキチンリガーゼ活性を低下させ [267]、ミトコンドリア分裂を促進するその標的である Drp1 の安定化につながります [268]。
同様に、PINK1 の S-ニトロシル化はマイトファジーを損なう可能性があり [269]、それによって断片化したミトコンドリアが蓄積する可能性があります。HD におけるミトコンドリア構造の変化の背後にあるメカニズムはあまり注目されていません。
変異型ヒトHTTを発現するトランスジェニックマウスモデルにおける研究は、ミトコンドリア生合成を損なう可能性があるPGC1の直接的な転写抑制を示唆している[270]。
ADと同様に、HDのマウスモデルではS-ニトロシル化とDrp1の活性化の増加が観察され[271]、HDの脳で見られるものと同様の過剰なミトコンドリア断片化を引き起こす[272]。
最近の研究では、変異型 HTT がニューロンのマイトファジーを損ない [273]、これにより HD における機能不全のミトコンドリアの蓄積も促進される可能性があることが示唆されています。
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